CN105777516A - 盐酸安非他酮的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了盐酸安非他酮的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的盐酸安非他酮的药物组合物中含有盐酸安非他酮和一种从麦冬的干燥块根中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸安非他酮、化合物(Ⅰ)单独作用时，对血瘀型颈椎病具有治疗作用；盐酸安非他酮和化合物(Ⅰ)联合作用时，对血瘀型颈椎病的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗血瘀型颈椎病的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

盐酸安非他酮的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及盐酸安非他酮的新用途，具体涉及盐酸安非他酮的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
盐酸安非他酮的化学名称为(±)-l-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮盐酸盐，临床用于治疗抑郁症，具有抗抑郁的作用。
迄今为止，尚未见盐酸安非他酮及其药物组合物与血瘀型颈椎病的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸安非他酮的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸安非他酮和一种结构新颖的天然产物，盐酸安非他酮和该天然产物可以协同治疗血瘀型颈椎病。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种盐酸安非他酮的药物组合物，包括盐酸安非他酮、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将麦冬的干燥块根粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用65％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗血瘀型颈椎病的药物中的应用。
上述盐酸安非他酮的药物组合物在制备治疗血瘀型颈椎病的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的盐酸安非他酮的药物组合物中含有盐酸安非他酮和一种从麦冬的干燥块根中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸安非他酮和该天然产物单独作用时，具有治疗血瘀型颈椎病作用；二者联合作用时，治疗血瘀型颈椎病效果进一步提高，可以开发成治疗血瘀型颈椎病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将麦冬的干燥块根(2kg)粉碎，用65％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(246mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：白色无定形粉末，HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z271.1315，结合核磁特征可得分子式为C15H20O3，不饱和度为6。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1(6.91，d，J＝15.6Hz)，H-2(6.12，dd，J＝15.6，7.7Hz)，H-3(9.60，d，J＝7.7Hz)，H-5(2.72，dd，J＝12.2，2.3Hz)，H-6a(1.88，m)，H-6b(1.72，m)，H-7(2.57，br，t，J＝11.8Hz)，H-8(1.50，m)，H-8(1.78，m)，H-9(1.54，m)，H-9(1.61，m)，H-12(9.72，s)，H-13(5.78，br，s)，H-13(6.19，br，s)，H-14(1.22，s)，H-15(2.10，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：166.7(CH，1-C)，130.2(CH，2-C)，194.6(CH，3-C)，209.6(C，4-C)，58.2(CH，5-C)，30.1(CH2，6-C)，36.2(CH，7-C)，26.8(CH2，8-C)，32.4(CH2，9-C)，39.9(C，10-C)154.4(C，11-C)，194.2(CH，12-C)，132.8(CH2，13-C)，17.0(CH3，14-C)，31.6(CH3，15-C)。红外波谱表明该化合物含有羰基(1685cm-1)和烯烃键(1624cm-1)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有15个碳信号，包括两个甲基δC17.0，31.6；四个亚甲基(一个烯烃碳)δC30.1，26.8，32.4，132.8；六个次甲基(两个烯烃碳，两个醛基碳)δC166.7，130.2，194.6，58.2，36.2，194.2；以及三个季碳(一个羰基碳，一个烯烃碳)δC209.6，39.9，154.4；以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为一环结构。1H-NMR谱中，两个甲基质子信号δH-141.22(3H，s)与δH-152.10(3H，s)，两个反式烯烃质子信号δH-16.91(1H，d，J＝15.6Hz)与δH-26.12(1H，d，J＝15.6，7.7Hz)，两个醛基质子信号δH-39.60(1H，d，J＝7.7Hz)与δH-129.72(1H，s)。HSQC谱中，所有质子信号皆归属到了相应的碳。据1H-1HCOSY谱中H-1/H-2/H-3/与H2-6/H-7/H2-8/H2-9相关信号，结合HMBC谱中H-7与C-11，H-12与C-11，H2-13与C-11，H3-14与C-1、C-5和C-9，H3-15与C-4和C-5相关信号，可以构建该化合物的连接方式。此外，H-5与H2-6的偶合常数JH-5＝12.2，2.3Hz以及H2-6与H-7的偶合常数JH-7＝11.8Hz说明H-5与H-7在该化合物椅式构象中皆为直立键。进一步通过分析NOESY谱中H-1与H-5存在相关信号，可以确证H3-14为β构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下式所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
3月龄SPF级SD雌性大鼠，由斯莱克实验动物有限责任公司提供。
1.2试剂与样品
盐酸安非他酮购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。氢化可的松琥珀酸钠，天津市生物化学制药厂；盐酸肾上腺素，上海禾丰制药有限公司；盐酸氯胺酮，上海第一生化药业公司；雌二醇(estradiol，E2)放射免疫分析药盒，北京北方生物技术研究所；125I-环磷酸腺苷(cyclicadenosinemono-phosphate，cAMP)、125I-环磷酸鸟苷(cyclicguanosinemonophosphate，cGMP)放射免疫分析试剂盒，上海中医药大学核医学实验室；Ⅱ型胶原兔抗鼠抗体，美国CellSignalingTechnology公司；Ⅹ型胶原兔抗鼠抗体，武汉博士德生物工程有限公司；Ⅱ型、Ⅹ型胶原免疫组化试剂盒，深圳晶美生物工程有限公司；聚集蛋白聚糖(aggrecan-1，Agc1)、Ⅱ型前胶原基因(typeⅡprocollagengene，Col2a1)、基质金属蛋白酶-13(matrixmetalloproteinase-13，MMP-13)和基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissueinhibitorofmetalloproteinases-1，TIMP-1)引物，大连浩嘉生物技术有限公司；藻红蛋白(phycoerythrin，PE)标记的鼠抗人血小板表面α-颗粒膜糖蛋白(alpha-granularmembraneprotein，CD62p)抗体，英国Serotec公司；TRIzol试剂，美国MRC公司；逆转录酶，北京天根生化科技有限公司。
1.3仪器
全自动石蜡包埋机，LeicaEG1160；轮转式切片机，LeicaRM2135；组织脱水，机，LeicaTP1020；CMIAS-99B；紫外/可见光分光光度计，BeckmanDU800/VIS；全自动自清洗血流变仪，LBY-N6C；流式细胞仪，BectonDickinsonFACS-Calibur；γ-放免计数器，SN-682。
1.4大鼠分组及模型制备
将大鼠按随机区组设计，分为正常对照组、模型对照组(血瘀型颈椎病模型组)、盐酸安非他酮组(40mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(40mg·kg-1)、盐酸安非他酮与化合物(Ⅰ)组合物组【20mg·kg-1盐酸安非他酮+20mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。
血瘀模型采用肾上腺皮质激素加肾上腺素应用法。氢化可的松10mg/kg体质量肌肉注射，用药13d；然后肾上腺素0.36mg/kg体质量皮下注射，用药1d。颈椎病模型采用动静力失衡大鼠颈椎间盘退变模型。将大鼠颈后部剪毛和清洁后，按氯氨酮0.1g/kg体质量行腹腔注射麻醉，取颈背部正中纵向切口，长约2～2.5cm，切开皮肤后，横向切断颈夹肌和头、颈、寰最长肌，切除颈骼肋肌与头半棘肌，然后依次切除棘上和棘间韧带，建立动静力失衡性大鼠颈椎间盘退变模型。观察3个月。血瘀型颈椎病模型通过上述两种模型复合而成，在颈椎病模型的基础上复合血瘀模型，当颈椎病模型造模2.5个月后，开始造血瘀模型，至3个月时，两个模型同时结束造模，当颈椎病模型建立3个月后，正常组和模型组正常饲养，治疗组予药物治疗1个月。
1.5血液流变学指标检测
大鼠用戊巴比妥麻醉后，腹主动脉采血5ml，肝素抗凝，摇匀，全自动自清洗血流变仪检测血液流变学变化。
1.6CD62p检测
上述方法采血1ml，肝素抗凝，用流式细胞仪检测CD62p的表达。取0.1ml抗凝血，加单抗CD62pPE20μl，混合，4℃放置20min；加2ml红细胞溶解液放置10min破红细胞；2000r/min离心5min，弃上清液；用PBS洗涤细胞2～3次，再悬浮于0.3mlPBS中，检测。
1.7三酰甘油和胆固醇检测
上述方法采血2ml，离心，取血清，全自动生化分析仪检测三酰甘油、胆固醇含量。
1.8血浆cAMP、cGMP检测
上述方法采血1ml，EDTA抗凝，离心，取血浆，按照试剂盒说明书操作要求，用放射免疫法测定血浆cAMP和cGMP含量。
1.9颈椎间盘组织病理学检测
取颈椎间盘，4％多聚甲醛固定24h，清水冲洗后，20％EDTA脱钙4周，脱水，透明，包埋，连续6μm横断面切片，HE染色。在光学显微镜下观察每个椎间盘正中矢状面的髓核、纤维环和软骨终板等结构。
1.10统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对血瘀型颈椎病模型大鼠血液流变学和CD62p的影响
与模型对照组比较，盐酸安非他酮与化合物(Ⅰ)组合物组血浆黏度和CD62p显著降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸安非他酮组、化合物(Ⅰ)组血浆黏度和CD62p降低(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对血瘀型颈椎病模型大鼠三酰甘油和胆固醇的影响
与正常对照组比较，模型对照组三酰甘油和胆固醇增高(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸安非他酮与化合物(Ⅰ)组合物组三酰甘油和胆固醇明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸安非他酮组、化合物(Ⅰ)组三酰甘油和胆固醇降低(P＜0.05)。结果见表1。
2.3对血瘀型颈椎病模型大鼠cAMP、cGMP表达的影响
与正常对照组相比，模型对照组cAMP增高。与模型对照组比较，盐酸安非他酮与化合物(Ⅰ)组合物组cAMP、cGMP明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸安非他酮组、化合物(Ⅰ)组cAMP、cGMP降低(P＜0.05)。结果见表2。
表1对血瘀型颈椎病模型大鼠血液流变学和CD62p及三酰甘油和胆固醇的影响
表2对血瘀型颈椎病模型大鼠cAMP、cGMP表达的影响
组别 cAMP(nmol/L) cGMP(nmol/L)
正常对照组 36.78±4.66 5.21±1.08
模型对照组 47.87±5.31 5.37±1.17
盐酸安非他酮组 35.15±3.04 3.79±0.91
化合物(Ⅰ)组 34.22±3.07 3.37±0.84
盐酸安非他酮与化合物(Ⅰ)组合物组 27.58±2.18 2.79±0.69
2.4颈椎间盘HE染色结果
正常组椎间盘外周的纤维环排列稍紊乱，有的可见裂隙，中央的髓核略有皱缩，软骨终板分为生长软骨层和关节软骨层，潮标清晰可见，钙化的关节软骨极薄；模型组椎间盘纤维环有明显裂隙，胶原纤维排列紊乱、无规则，髓核尚可，软骨终板变薄，潮标前移；盐酸安非他酮与化合物(Ⅰ)组合物组与模型组相比，椎间盘结构有所改善，纤维环有裂隙，大部分胶原纤维排列紧密，髓核无皱缩，细胞较多，软骨终板厚度增加，潮标后移；盐酸安非他酮组和化合物(Ⅰ)组也有所改善，但不如盐酸安非他酮与化合物(Ⅰ)组合物组明显。
颈椎病的主要临床表现为眩晕、疼痛、麻木等。颈性眩晕主要是椎动脉受压或痉挛，血流不畅，供给头部血液减少所致；颈性手足麻木、颈性疼痛、痛处固定不移是瘀血阻络、不通则痛的体现。现代医学认为，血瘀证的本质是血液循环和微循环障碍、血栓形成、血液流变性异常等。研究结果表明，只有表现有血液黏度增高的疼痛，才与血瘀证有关；此外还发现有舌质紫黯组的血液黏度等血液流变学指标，均比无舌质紫黯组为高。然而，在无舌质紫黯的一组中，也发现有少数患者的血液黏度也异常，这与在临床上虽未见有明显的血瘀证表现，但仍可通过活血化瘀治疗而治愈的病例，可能有一定联系。血小板活化、功能亢进在血瘀证形成的各个环节中均起重要作用。CD62p是目前所知最能反映血小板活化的特异性指标。本实验中动物的舌质瘀紫、尾色瘀青，血黏度和CD62p增高，说明模型动物出现了明显的血瘀证。颈椎病发生发展的重要病理改变是颈椎椎间盘的退变。它不仅表现为椎间盘组织结构的异常，更重要的是细胞外基质的合成与降解失衡。通过颈椎间盘组织病理学，细胞外基质的基因和蛋白表达，降解酶及其抑制剂的基因表达，均充分说明模型动物颈椎间盘出现了明显的退变。此外，cAMP、cGMP是细胞功能的重要调节物质，cAMP与cGMP的含量与机体免疫调节有关，cAMP具有抑制免疫的作用，cGMP具有增强免疫的作用。因此，模型动物不仅存在血瘀证，还出现了免疫、代谢等方面的变化。
上述结果表明，盐酸安非他酮、化合物(Ⅰ)单独作用时，对血瘀型颈椎病具有治疗作用；盐酸安非他酮和化合物(Ⅰ)联合作用时，对血瘀型颈椎病的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗血瘀型颈椎病的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸安非他酮的药物组合物，其特征在于：包括盐酸安非他酮、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的盐酸安非他酮的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的盐酸安非他酮的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将麦冬的干燥块根粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用65％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗血瘀型颈椎病的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的盐酸安非他酮的药物组合物在制备治疗血瘀型颈椎病的药物中的应用。
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