CN105152893B - 甘松马兜铃酮b及其制备方法与应用 - Google Patents
甘松马兜铃酮b及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及甘松马兜铃酮B及其制备方法与应用,所述甘松马兜铃酮B从败酱科甘松属植物甘松的根茎中分离纯化而得,具有5‑羟色胺转运体(SERT)增强活性,属于少见的SERT活性促进剂,可用于神经精神类疾病如抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、神经退行性疾病以及药物成瘾性的治疗药物制备方面进行应用,同时可用于消化系统功能紊乱如肠道易激综合征、慢传输性便秘和功能性腹胀等疾病的治疗药物制备方面进行应用,具有重要的药物开发价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种植物提取物及其制备方法与应用,尤其是甘松马兜铃酮B及其制备方法与应用。
背景技术
5-羟色胺转运体(SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白,约含630个氨基酸残基,其编码基因(SLC6A4)分别位于7号和11号染色体上,由跨度约为35kb的14个外显子组成。SERT蛋白包含12-13个跨膜区,N端及C端位于胞质中,靠近N端处有cAMP依赖性蛋白激酶结合位点,在第三与第四跨膜区之间有一位于细胞外的环状部分,是N-连接的糖基化位点。
SERT属于Na+/Cl-依赖型转运蛋白,在中枢神经系统主要位于5-HT能神经元,SERT从神经突触间隙中重新摄取5-HT进入突触前神经元,直接影响突触间隙5-HT浓度,改变突触后受体介导信号的数量和作用持续时间。在消化系统SERT主要位于肠粘膜上皮细胞,重新摄取肠道黏膜层的嗜铬细胞释放的5-HT来调节胃肠功能。此外,SERT在血小板、胎盘组织、骨髓、肾、肺、心、肾上腺、肝、甲状旁腺、甲状腺、胰腺等亦有分布,提示SERT参与多种生理功能。
SERT是转运5-HT的重要分子,在中枢神经系统与情绪、食欲、睡眠、记忆、学习等许多生理心理功能相关,SERT及5-HT表达改变可引起焦虑、抑郁、强迫症、恐惧症,甚至精神分裂症,并与药物成瘾性密切相关;在胃肠道功能性疾病中SERT扮演了重要角色,5-HT信号系统异常可导致胃肠道动力及分泌功能异常、内脏高敏感性,与慢性便秘、肠易激综合征、腹泻及功能性消化不良等胃肠道功能性疾病密切相关。
SERT是临床药物研发的重要靶点。基于SERT靶点的经典抗抑郁药多属于选择性SERT抑制剂(SSRI),如氟西汀(Fluoxetine)等;5-羟色胺再摄取促进剂(SSRE)则少有报道,至今已报道SSRE有噻奈普汀(tianeptine),别名达体朗(stablon),其化学结构属三环类抗抑郁药,临床主要用于抗抑郁和抗焦虑。实验研究发现噻奈普汀可促进5-HT再摄取,在神经结构可塑性方面,噻奈普汀对应激/皮质酮诱导的海马神经元树突萎缩具有预防作用,能够对抗应激诱发的海马前体细胞增殖、海马体积下降和N-乙酰天冬氨酸浓度下降,并防止杏仁核树突过度增生。在神经兴奋性方面,噻奈普汀能够克服应激阻断海马长时程增强作用,逆转应激对海马-前皮层突触的抑制作用等。在神经保护方面,噻奈普汀能够降低海马和颞叶皮层的细胞凋亡。在记忆功能方面,噻奈普汀对应激诱导空间记忆损害具有阻断作用,增加记忆保留,有助于注意力集中行为,拮抗酒精的有害作用等(McEwen BS,OlieJP.2005.Neurobiology of mood,anxiety,and emotions as revealed by studies of aunique antidepressant:tianeptine.Molecular Psychiatry 10,525–537)。此外,噻奈普汀能使中枢5-HT代谢物5-羟吲哚乙酸升高,推断可能由于突触前膜再摄取-5-HT增加后,神经内5-HT分解代谢相应增高有关;噻奈普汀可作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴,使下丘脑皮质激素释放因子及垂体前叶肾上腺皮质激素浓度下降。
噻奈普汀对重度抑郁症有效,对抑郁症长期疗效优于氟西汀,且安全性高,不良反应少,适合于老年抑郁症,抗焦虑效果优于氟西汀(胡萌,李臻.2007.噻奈普汀药理研究和临床应用进展.广东医学28(7):1192-1193.)噻奈普汀对人体的作用特点包括:对心境紊乱有一定作用,介于镇静性抗抑郁药和兴奋性抗抑郁药之间;对躯体不适,尤其是对于焦虑和心境紊乱有关的胃肠不适有明显作用;对酒精中毒病人在戒酒期间出现的人格和行为紊乱有一定作用;而且,噻奈普汀对下列方面无不良作用:睡眠和警觉;心血管系统;胆碱能系统(无抗胆碱能症状);药物成瘾。以上研究提示了5-羟色胺再摄取促进剂(SSRE)在临床应用中的特点和优势。
甘松(Nardostachys chinensis Batal.)是败酱科甘松属植物,具有理气止痛,开郁醒脾;外用祛湿消肿的功效,甘松已经报道的生物活性包括:(1)作用于神经系统,如抗抑郁、镇静和抗惊厥、抗帕金森和记忆恢复;(2)作用于心血管系统,如降血压、抗心律失常、抗心肌缺血、抗心血管损伤;(3)作用于呼吸系统,如增强耐缺氧能力;(4)抑菌;(5)抗肝损伤等。甘松的化学成分包括倍半萜、三萜、环烯醚萜、香豆素、酚酸、黄酮等,倍半萜是其主要成分,其中甘松新酮、马兜铃烯等研究报道较多,其它活性成分特别是少量或微量成分鲜有报道,生物活性及相关机制还有待进一步发现。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种甘松马兜铃酮B。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述甘松马兜铃酮B的制备方法。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述甘松马兜铃酮B的应用。
为解决上述技术问题,本发明的技术方案是:
一种甘松马兜铃酮B(nardoaristolones B),具有如下结构通式(I),
优选的,上述甘松马兜铃酮B,其物理化学和波谱性质:无色结晶(乙酸乙酯),UV(MeOH)λmax:206、228、250、308、334nm;CD(c 0.05,MeOH)λ(Δε):335(-1.74)、310(-1.09)、278(-1.99)、231(+1.35)nm;1H-NMR(CDCl3,400MHz):δH 6.24(1H,s,H-1)、2.30(1H,dd,J=13.6,18.2Hz,H-3α)、2.43(1H,dd,J=4.8,18.2Hz,H-3β)、2.47(1H,m,H-4)、1.84(1H,d,J=5.6Hz,H-6)、2.01(1H,d,J=5.6Hz,H-7)、1.16(3H,s,11-CH3)、1.20(3H,s,12-CH3)、1.24(3H,s,13-CH3)、1.13(3H,d,J=6.4Hz,14-CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz):δC 123.5(C-1)、199.9(C-2)、42.3(C-3)、35.5(C-4)、44.3(C-5)、42.3(C-6)、40.2(C-7)、201.5(C-8)、165.1(C-9)、32.1(C-10)、17.7(C-11)、28.9(C-12)、20.8(C-13)、15.8(C-14)。
优选的,上述甘松马兜铃酮B,其化学结构特点:属于降马兜铃烷型倍半萜,具有3/5/6环系统,不同于马兜铃烷型3/6/6环系统,2、8位-酮羰基取代,1、9-位形成双键。
上述甘松马兜铃酮B的制备方法,具体步骤如下:
(1)甘松根茎用70%(v/v)乙醇浸提3次,每次48小时,合并提取液,减压浓缩,得粗提物浸膏;然后用70%乙醇热提上述药渣3次,每次2小时,合并提取液,减压浓缩,再次得粗提物浸膏;合并两次粗提物浸膏获得粗提物总浸膏;
(2)所得粗提物总浸膏经水分散后,分别用等体积的石油醚、乙酸乙酯和正丁醇依次萃取,分别得到石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水层;
(3)将石油醚部位经硅胶柱色谱,石油醚:乙酸乙酯=100:0(100:0指100%石油醚洗脱情况)-100:50溶剂系统梯度洗脱,得22个流份Fr.1-22;
(4)其中,石油醚:乙酸乙酯=100:5-100:7溶剂洗脱流份——流份Fr.9经反复硅胶柱层析,石油醚:乙酸乙酯=100:0(100:0指100%石油醚洗脱情况)-100:10梯度洗脱,分离得到甘松马兜铃酮B。
上述甘松马兜铃酮B在制备促进5-羟色胺转运体(SERT)活性药物方面的应用。
上述甘松马兜铃酮B在制备治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、神经退行性疾病、药物成瘾性或消化系统功能紊乱疾病的药物方面的应用。
上述消化系统功能紊乱疾病包括慢传输性便秘、肠道易激综合征和/或功能性腹胀等。
具有上述甘松马兜铃酮B的药物组合物,包含治疗和/或预防有效量的上述化合物(甘松马兜铃酮B)以及任选的药学可接受的赋形剂。
上述药学可接受的赋形剂可以是药物制剂领域中任何常规的赋形剂,特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态,用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如,可以作为药学可接受的赋形剂包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等,必要时,还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
上述药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳剂、注射用无菌粉针等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明的有益效果是:
上述甘松马兜铃酮B是从败酱科甘松属植物甘松(Nardostachys chinensisBatal.)的根茎中分离纯化而得,属于降马兜铃烷型倍半萜,具有3/5/6环系统,不同于马兜铃烷型3/6/6环系统,2、8位-酮羰基取代,1、9-位形成双键,具有促进5-羟色胺转运体(SERT)活性,可作为抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、神经退行性疾病、药物成瘾性和消化系统功能紊乱如肠道易激综合征、慢性传输性便秘和功能性腹胀等疾病的治疗药物,具有重要的药物开发价值。
附图说明
图1是甘松马兜铃酮B对SERT活性的增强作用,其中,阳性对照药分别为2.0M氟西汀和1.0M噻奈普汀,**p<0.01,***P<0.001。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案,下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实验仪器与试剂:傅里叶变换核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司,AVIII型400MHz及600MHz);显色剂:10%硫酸乙醇。
实施例1
活性成分甘松马兜铃酮B的制备(提取分离流程):
甘松药材饮片购自安徽济人药业有限公司(批号:110709,规格:1kg/袋,产地:四川),约20kg,甘松根茎20kg用70%乙醇浸提3次,每次48小时,合并提取液,减压浓缩,得粗提物浸膏3kg;然后用70%(v/v)乙醇热提上述药渣3次,每次2小时,合并提取液,减压浓缩,得粗提物浸膏400g;合并两次粗提物得总浸膏3.4kg;所得粗提物总浸膏,经水分散后,依次用等体积的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取,得到石油醚部位320g、乙酸乙酯部位1kg、正丁醇部位600g、水层1.2kg;将石油醚部位320g经硅胶柱色谱(100-200目拌样硅胶400g,200-300目柱硅胶3.3kg,石油醚:乙酸乙酯=100:0-100:50溶剂系统梯度洗脱,100:0指100%石油醚洗脱情况),得22个流份Fr.1-22;流份Fr.9(石油醚:乙酸乙酯=100:5-100:7溶剂洗脱流份),经反复硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=100:0-100:10梯度洗脱),分离得到甘松马兜铃酮B。
经测定,甘松马兜铃酮B(nardoaristolones B),无色结晶(乙酸乙酯),UV(MeOH)λmax:206、228、250、308、334nm;CD(c0.05,MeOH)λ(Δε):335(-1.74)、310(-1.09)、278(-1.99)、231(+1.35)nm;1H-NMR(CDCl3,400MHz):δH 6.24(1H,s,H-1)、2.30(1H,dd,J=13.6,18.2Hz,H-3α)、2.43(1H,dd,J=4.8,18.2Hz,H-3β)、2.47(1H,m,H-4)、1.84(1H,d,J=5.6Hz,H-6)、2.01(1H,d,J=5.6Hz,H-7)、1.16(3H,s,11-CH3)、1.20(3H,s,12-CH3)、1.24(3H,s,13-CH3)、1.13(3H,d,J=6.4Hz,14-CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz):δC 123.5(C-1)、199.9(C-2)、42.3(C-3)、35.5(C-4)、44.3(C-5)、42.3(C-6)、40.2(C-7)、201.5(C-8)、165.1(C-9)、32.1(C-10)、17.7(C-11)、28.9(C-12)、20.8(C-13)、15.8(C-14)。结构式如下:
实施例2
本发明所述甘松马兜铃酮B对5-羟色胺转运体(SERT)的影响
采用稳定转染的hSERT-HEK293细胞株,以4-(4-(dimethylamino)phenyl)-1-methylpyridinium(APP+)为荧光底物,在高内涵系统上检测化合物甘松马兜铃酮B对SERT活性的影响。
1)实验仪器与试剂
实验仪器:
高内涵Operetta系统和Columbus数据管理和分析系统(PerkinElmer),超净台,移液枪(1000μL,200μL,20μL,10μL,2.5μL,美国Eppendorf公司)
试剂和材料:
人胚肾细胞系HEK293(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库),hSERT pcDNA3质粒(Addgene,plasmid 15483),MEM培养基(Gibco),APP+(Sigma),Hoechst 33342(CellSignaling Technology),96孔板(Costar 3605)
2)实验操作过程
首先建立并鉴定了稳定表达hSERT-HEK293细胞株{安磊,李静,金增亮等.人源5-羟色胺转运体稳定表达细胞系的建立及其功能探究[J].军事医学2011,35(9):681-684}。以APP+为荧光底物,基于高内涵系统检测SERT的功能{Fowler A,Seifert N,Acker V.etal.A nonradioactive high-throughput/high-content assay for measurement of thehuman serotonin reuptake transporter function in vitro[J].Journal ofBiomolecular Screening,2006,11(8):1027-1034}
具体步骤:
(1)精密称取实施例1所得甘松马兜铃酮B,用DMSO配制成20mM的母液,用无酚红MEM基础培基稀释药物至10.0M,1.0M,0.1M。
(2)按1.0×104细胞/孔的密度接种稳定转染的hSERT-HEK293细胞至96孔板中,在37℃,5%CO2条件下培养24h。
(3)实验设立空白对照组,阳性对照2.0M氟西汀组和1.0M噻奈普汀组,测试药物分别设立10.0M,1.0M,0.1M组。细胞弃去培养基,用PBS缓冲液洗2遍,按照80L/孔体积加入各待测样品,每个浓度3个复孔,在37℃,5%CO2条件下避光孵育2-3h。
(4)孵育完成后,每孔加入20L APP+,孵育10分钟。
(5)弃去孔内的液体,用PBS缓冲液洗2遍,每孔加入1.0g/mL Hoechst 50L,避光孵育20min。
(6)弃去孔板内的液体,PBS洗2-3遍,采用高内涵系统检测细胞内的荧光强度
Hoechst 33342Excitation:360-400nm,Emission:410-480nm
APP+Excitation:460-490nm,Emission:505-550nm
3)数据分析:
采用Columbus数据管理和分析系统进行图像分析,根据Hoechst 33342荧光识别细胞核方式来确定细胞,根据胞内APP+荧光强度来确定SERT转运活性,计算相对荧光强度=(药物组的胞内APP+荧光强度/对照组的胞内APP+荧光强度)进行单因素方差分析(oneway ANOVA)。
4)实验结果
如图1所示,单因素方差分析结果显示化合物甘松马兜铃酮B对SERT活性有显著性的增强,(F(5,47)=311.2,p<0.0001).Dunnett多重比较事后检验(Dunnett's multiplecomparison post hoc test)显示化合物G-3在浓度为10.0μM(q=11.91,p<0.001.),1.0μM(q=6.734,p<0.001),0.1μM(q=3.410,p<0.01)时都能显著增强SERT活性,并呈现剂量依赖性,阳性药对照组氟西汀在2.0μM时能显著抑制SERT的活性(q=24.63,p<0.001),另一阳性药对照组噻奈普汀在1.0μM时能显著增强SERT活性(q=3.253,p<0.01)。
综上可知,所述5-羟色胺转运体(SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的Na+/Cl-依赖型转跨膜转运蛋白,在中枢神经系统主要位于5-HT能神经元,通过从神经突触间隙中重新摄取5-HT进入突触前神经元,直接影响突触间隙5-HT浓度,改变突触后受体介导信号的量和作用持续时间,从而参与多种生理心理功能(如情绪、食欲、睡眠、记忆、学习等);在消化系统SERT主要位于肠粘膜上皮细胞,重新摄取肠道黏膜层嗜铬细胞释放的5-HT来调节胃肠功能,此外,在胎盘组织、生殖道、骨髓、肾、肺、心、肾上腺、肝、甲状旁腺、甲状腺和胰腺等器官均有分布,提示SERT参与多种生理功能。
SERT是临床药物研发的重要靶点,至今报道的5-羟色胺再摄取促进剂(SSRE)有噻奈普汀(tianeptine),临床主要用于抗抑郁和抗焦虑。噻奈普汀对人体的作用特点包括:对心境紊乱有一定作用,介于镇静性抗抑郁药和兴奋性抗抑郁药之间;对躯体不适,尤其是对于焦虑和心境紊乱有关的胃肠不适有明显作用;对酒精中毒病人在戒酒期间出现的人格和行为紊乱有一定作用;而且,噻奈普汀对下列方面无不良作用:睡眠和警觉;心血管系统;胆碱能系统(无抗胆碱能症状);药物成瘾。噻奈普汀属于一种SSRE,其作用特点提示了5-羟色胺再摄取促进剂(SSRE)在临床应用中的特点和优势。
本发明通过对从甘松根茎中分离得到的甘松马兜铃酮B进行体外影响5-羟色胺转运体(SERT)活性的研究,发现甘松马兜铃酮B能够显著增强SERT转运活性,从而确证甘松马兜铃酮B为调节SERT失衡引起的相关生理心理疾病和消化系统功能紊乱疾病有效成分。因此,甘松马兜铃酮B可以用来制备治疗抑郁症和焦虑症等神经精神疾病和肠道易激综合征等胃肠道功能紊乱疾病的药物。
上述甘松马兜铃酮B的结构特征:属于降马兜铃烷型倍半萜,具有3/5/6环系统,不同于马兜铃烷型3/6/6环系统,2、8位-酮羰基取代,1、9-位形成双键。
实施例3
制备方法:按上述比例将甘松马兜铃酮B、乳糖和淀粉均匀混合,过200目筛,用水均匀润湿,把润湿后的混合物干燥再过筛,加入硬脂酸镁,然后将混合物压片,每片重250mg,活性成分含量为10mg。
实施例4
胶囊剂:甘松马兜铃酮B 20mg
半乳糖 188mg
硬脂酸镁 2mg
制备方法:按上述比例将甘松马兜铃酮B与半乳糖均匀混合,过200目筛,把得到的混合物,加入硬脂酸镁,装入2号胶囊,即得。
上述参照具体实施方式对该甘松马兜铃酮B及其制备方法与应用进行的详细描述,是说明性的而不是限定性的,可按照所限定范围列举出若干个实施例,因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改,应属本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种甘松马兜铃酮B的制备方法,所述甘松马兜铃酮B具有如下结构通式(I),
其特征在于:具体步骤如下:
(1)甘松根茎用70%(v/v)乙醇浸提3次,每次48小时,合并提取液,减压浓缩,得粗提物浸膏;然后用70%乙醇热提上述药渣3次,每次2小时,合并提取液,减压浓缩,再次得粗提物浸膏;合并两次粗提物浸膏获得粗提物总浸膏;
(2)所得粗提物总浸膏经水分散后,分别用等体积的石油醚、乙酸乙酯和正丁醇依次萃取,分别得到石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水层;
(3)将石油醚部位经硅胶柱色谱,石油醚:乙酸乙酯=100:0-100:50溶剂系统梯度洗脱,其中,所述100:0指100%石油醚洗脱情况,得22个流份Fr.1-22;
(4)其中,石油醚:乙酸乙酯=100:5-100:7溶剂洗脱流份——流份Fr.9经反复硅胶柱层析,石油醚:乙酸乙酯=100:0-100:10梯度洗脱,其中,所述100:0指100%石油醚洗脱情况,分离得到甘松马兜铃酮B。
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