CN105085308B - 菖蒲酰胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了菖蒲酰胺类化合物及其制备方法与应用，所述化合物为(E)‑阿魏酰基‑γ‑丁氨酸酰胺，或(Z)‑阿魏酰基‑γ‑丁氨酸酰胺烯醇异构体；从天南星科菖蒲属植物石菖蒲Acorus tatarinowii的根茎中分离纯化而得，具有促进5‑羟色胺转运体(SERT)活性的作用，可作为抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、神经退行性疾病、药物成瘾性或消化系统功能紊乱等疾病的治疗药物，具有重要的药物开发价值。
Description
技术领域
本发明涉及中药研究领域，尤其是菖蒲酰胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
5-羟色胺转运体(SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，约含630个氨基酸残基，其编码基因(SLC6A4)分别位于7号和11号染色体上，由跨度约为35kb的14个外显子组成。SERT蛋白包含12-13个跨膜区，N端及C端位于胞质中，靠近N端处有cAMP依赖性蛋白激酶结合位点，在第三与第四跨膜区之间有一位于细胞外的环状部分，是N-连接的糖基化位点。
SERT属于Na+/Cl-依赖型转运蛋白,主要位于5-HT能神经元。SERT从神经突触间隙中重新摄取5-HT进入突触前神经元，直接影响突触间隙5-HT浓度，改变突触后受体介导信号的量和作用持续时间。此外，发现SERT在胎盘组织、骨髓、肾、肺、心、肾上腺、肝、甲状旁腺、甲状腺、胰腺和小肠等器官亦有分布，提示SERT参与多种生理功能。
SERT是转运5-HT的重要分子，与情绪、食欲、睡眠、记忆、学习等许多生理心理功能相关，SERT及5-HT表达改变可引起焦虑、抑郁、强迫症、恐惧症，甚至精神分裂症，并与药物成瘾性密切相关；此外，发现SERT在胃肠道功能性疾病中扮演了重要角色，如临床上慢传输性便秘、肠道易激综合征、功能性腹胀等胃肠功能性疾病，采用针对SERT的抗抑郁药、抗焦虑药物取得了疗效。
SERT是临床药物研发的重要靶点，选择性5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等，临床常用于治疗抑郁症、焦虑症和强迫症等，此类药物镇静作用小，也不损伤精神运动功能，对心血管和自主神经系统功能影响很小。
石菖蒲Acorus tatarinowii是天南星科菖蒲属植物，具有化湿和胃，开窍豁痰，醒神益智功效，石菖蒲已经报道的生物活性包括(1)作用于神经系统，如抗抑郁、镇静和抗惊厥、脑保护和益智，(2)作用于心血管系统，如降脂和减慢心律，(3)作用于呼吸系统，如治疗慢性支气管炎、支气管哮喘，(4)抑菌，(5)抗癌等；石菖蒲的化学成分包括挥发油、木脂素、酚酸、生物碱、黄酮等，研究表明，石菖蒲挥发性成分和非挥发性成分都有较好的抗抑郁活性，而在活性物质基础方面，挥发性成分报道较多，非挥发性成分鲜有报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供菖蒲酰胺类化合物。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述菖蒲酰胺类化合物的制备方法。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述菖蒲酰胺类化合物的应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种菖蒲酰胺类化合物，(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺{(E)-methyl4-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylamido]butanoate,I}，具有下述结构式(I)式：
或
(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体{(Z)-methyl4-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylamido]butanoate enol isomer,Ⅱ}，具有下述结构式(Ⅱ)式：
优选的，上述菖蒲酰胺类化合物，其物理化学和波谱性质为：
(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺{(E)-methyl4-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylamido]butanoate,I}，为白色无定形粉末(甲醇)，UV(MeOH)λmax:320nm，1H-NMR和13C-NMR数据为具体实施方式部分表1；(+)-ESIMS m/z 294.28[M+H]+,(-)-ESIMS m/z 292.02[M-H]-；
(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体{(Z)-methyl4-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylamido]butanoate enolisomer,Ⅱ}，为白色无定形粉末(甲醇)，UV(MeOH)λmax:272nm，1H-NMR和13C-NMR数据为具体实施方式部分表1；(+)-ESIMS m/z 295.30[M+H]+,(-)-ESIMS m/z 293.10[M-H]-。
上述菖蒲酰胺类化合物的制备方法，具体步骤如下：
(1)每20kg石菖蒲根茎分别用8、6、6倍重量的水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩至提取液体积的1/5-1/10，得粗提物浓缩液；
(2)所得粗提物浓缩液，经D101大孔树脂柱层析，乙醇-水(v/v)梯度洗脱，得到30％、50％、70％、95％4个乙醇洗脱物，分别减压回收溶剂至无醇味；
(3)将30％乙醇洗脱物水分散后用甲酸调节pH＝3-4，等体积正丁醇萃取3次，回收溶剂得正丁醇层浸膏；
(4)正丁醇层浸膏经ODS柱层析，甲醇-水(v/v)梯度洗脱，收集50％甲醇水洗脱流份，所得流分经Sephadex LH-20凝胶柱50％甲醇水(v/v)分离得9个组分，其中组分SDB4-3经硅胶G柱层析以二氯甲烷-甲醇溶剂(v/v)梯度洗脱，二氯甲烷：甲醇＝15:1洗脱下来的流份再经半制备型高效液相色谱分离得到(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺和(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体。
上述菖蒲酰胺类化合物在制备促进5-羟色胺转运体(SERT)活性药物方面的应用。
优选的，上述菖蒲酰胺类化合物在制备抗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、神经退行性疾病、药物成瘾性或消化系统功能紊乱疾病的治疗药物方面的应用。
具有上述菖蒲酰胺类化合物的药物组合物，包含治疗和/或预防有效量的菖蒲酰胺类化合物以及任选的药学可接受的赋形剂。
上述药学可接受的赋形剂可以是药物制剂领域中任何常规的赋形剂，特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态，用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学可接受的赋形剂包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等，必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
上述药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳剂、注射用无菌粉针等多种形式，各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明的有益效果是：
本发明所述菖蒲酰胺类化合物，从天南星科菖蒲属植物石菖蒲Acorustatarinowii的根茎中分离纯化而得，具有促进5-羟色胺转运体(SERT)活性的作用，可作为抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、神经退行性疾病、药物成瘾性或消化系统功能紊乱等疾病的治疗药物，具有重要的药物开发价值。
附图说明
图1是菖蒲酰胺类化合物的关键NOESY相关图；
图2是菖蒲酰胺类化合物对SERT活性的促进作用，其中，A：(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺，B：(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体，阳性对照药2μM Fluoxetine(氟西汀)和1μM Tianeptine(噻奈普汀)，**p<0.01，***p<0.001；
图3是化合物(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺的1H-NMR和13C-NMR谱图；
图4是化合物(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体的1H-NMR和13C-NMR谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图及具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实验仪器与试剂：傅里叶变换核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司，AVIII型400MHz及600MHz)；显色剂：10％硫酸乙醇。
实施例1
活性成分菖蒲酰胺类化合物的制备(提取分离流程)
石菖蒲药材饮片购自安徽济人药业有限公司(批号：120519，规格：1kg/袋，产地：安徽)，约20kg，分别用8、6、6倍水量煎煮3次，每次1.5h，合并提取液，减压回收至小体积(80L)，过滤后经D101大孔树脂柱层析，乙醇-水(v/v)梯度洗脱，减压回收溶剂，得到30％、50％、70％、95％4个乙醇洗脱物。
30％乙醇洗脱物水分散后用甲酸调节pH＝3-4，等体积正丁醇萃取3次，取正丁醇萃取液减压回收溶剂得干浸膏，水溶解后经ODS柱层析(甲醇-水梯度洗脱)，得到6个组分，其中50％甲醇水洗脱物经Sephadex LH-20凝胶柱50％甲醇水(v/v)分离得9个组分，其中组分SDB4-3经硅胶G柱层析(二氯甲烷-甲醇溶剂梯度洗脱)，所得二氯甲烷：甲醇(15:1)洗脱流份再经半制备型高效液相色谱分离得到(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺(0.6mg)和(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体(1.3mg)。
上述(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺(图1，左侧化合物)，白色无定形粉末(甲醇)，254nm紫外灯下有暗斑，365nm紫外灯下无荧光。ESI-MS分别在m/z：294.28、292.02处给出[M+H]+峰和[M-H]-峰，结合1H-NMR、13C-NMR谱(图3)给出的信息，确定分子式为C15H19NO5。
从化合物(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺的1H-NMR谱(图3)可以看出，δH3.80(3H,s)为苯环上的甲氧基质子信号；9.40(1H,brs)为活泼酚羟基质子信号；δH7.31(1H,d,J＝15.6Hz)和6.41(1H,d,J＝15.6Hz)为反式双键上的烯质子信号；3个芳氢质子信号δH7.12(1H,d,J＝1.6Hz)、6.78(1H,d,J＝8.0Hz)、6.98(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz)提示a中存在ABX耦合系统的苯环结构。
13C-NMR谱(图3)共给出15个碳原子信号，其中2个甲氧基碳信号(δC55.5、51.3)，3个亚甲基碳信号(δC37.9、24.6、30.8)，2个烯碳信号(δC139.0、118.9)，2个羰基碳信号(δC165.4、173.1)以及6个芳环碳信号(δC126.8、110.7、146.8、147.3、115.7、121.5)。
HMBC谱中，如图1所示，亚甲基氢质子信号δH2.33与碳信号24.6、30.8、173.1存在相关；亚甲基氢质子信号δH1.70、3.16分别与碳信号δC37.9、165.4存在相关；烯氢质子信号δH7.31、6.41均与碳信号δC165.4存在相关；芳氢质子信号δH6.98与碳信号δC139.0存在相关；芳氢质子信号δH6.78与碳信号δC126.8、147.3存在相关。
最终确定该化合物的结构如(I)式中所示，
为(E)-methyl-4-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylamido]butanoate，经Scifinder数据库检索，为一未见文献报道的新化合物，命名为(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺。
上述(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体(图1，右侧化合物)，白色无定形粉末(甲醇)，254nm紫外灯下有暗斑，365nm紫外灯下无荧光。ESI-MS分别在m/z：295.2969、293.1031处给出[M+H]+峰和[M-H]-峰，结合1H-NMR、13C-NMR谱给出的信息，确定分子式为[C15H20NO5]+。
化合物(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体的NMR谱(图4)特征与化合物化合物(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺十分类似，所不同的是(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体的结构中7，8位双键上的2个烯氢质子的耦合常数为12.6Hz而化合物(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺为15.6Hz，且化合物(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺的NOESY谱中H-2与H-7存在空间相关而(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体的NOESY谱中未发现相关，由此可推测(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体的结构中H-7与H-8为顺式烯氢；同时，化合物(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺的碳谱中C-7、C-8、C-9的化学位移分别为δC139.0、118.9和165.4，而(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体为δC136.7、121.0和166.4，结合质谱给出信息，可推断(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体中的酰胺羰基发生了烯醇式异构化，从而C-9形成1个季碳，最终确定该化合物的结构如(Ⅱ)式中所示，
为(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体，(Z)-methyl-4-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylamido]butanoate，经Scifinder数据库检索，为一未见文献报道的新化合物。
上述菖蒲酰胺类化合物的1H NMR(600MHz)和13C NMR(150MHz)数据见下表1，其中化合物A为(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺，化合物B为(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体。
表1
ameasured in DMSO-d6；bmeasured in CD3OD.
实施例2
本发明所述菖蒲酰胺类化合物对5-羟色胺转运体(SERT)的影响
采用稳定转染的hSERT-HEK293细胞株，以4-(4-(dimethylamino)phenyl)-1-methylpyridinium(APP+)为荧光底物，在高内涵系统上检测菖蒲酰胺类化合物对SERT活性的影响。
1)实验仪器与试剂
实验仪器：
高内涵Operetta系统和Columbus数据管理和分析系统(PerkinElmer),超净台，移液枪(1000μL,200μL,20μL,10μL,2.5μL，美国Eppendorf公司)
试剂和材料：
人胚肾细胞系HEK293(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)，hSERT pcDNA3质粒(Addgene,plasmid 15483),MEM培养基(Gibco),APP+(Sigma)，Hoechst 33342(CellSignaling Technology)，96孔板(Costar 3605)
2)实验操作过程
首先建立并鉴定了稳定表达hSERT-HEK293细胞株{安磊,李静,金增亮等.人源5-羟色胺转运体稳定表达细胞系的建立及其功能探究[J].军事医学2011,35(9):681-684}。以APP+为荧光底物，基于高内涵系统检测SERT的功能{Fowler A,Seifert N,Acker V.etal.A nonradioactive high-throughput/high-content assay for measurement of thehuman serotonin reuptake transporter function in vitro[J].Journal ofBiomolecular Screening,2006,11(8):1027-1034}。
具体步骤：
(1)精密称取菖蒲酰胺类化合物，用DMSO配制成20mM的母液，用无酚红MEM基础培基稀释药物至10μM，1.0μM，0.1μM。
(2)按1.0×104细胞/孔的密度接种稳定转染的hSERT-HEK293细胞至96孔板中，在37℃，5％CO2条件下培养24h。
(3)实验设立空白对照组，阳性对照2μM氟西汀组和1μM噻奈普汀组，菖蒲酰胺类化合物10μM，1.0μM，0.1μM组。细胞弃去培养基，用PBS缓冲液洗2遍，按照80μL/孔体积加入各待测样品，每个浓度3个复孔，在37℃，5％CO2条件下避光孵育2-3h。
(4)孵育完成后，每孔加入20μL APP+，孵育20分钟。
(5)弃去孔内的液体，用PBS缓冲液洗2遍，每孔加入1.0μg/mL Hoechst 50μL，避光孵育20min。
(6)弃去孔板内的液体，PBS洗2-3遍，采用高内涵系统检测细胞内的荧光强度：
Hoechst 33342 Excitation：360-400nm，Emission：410-480nm
APP+ Excitation：460-490nm，Emission：505-550nm。
3)数据分析：
采用Columbus数据管理和分析系统进行图像分析，根据Hoechst 33342荧光识别细胞核方式来确定细胞，根据胞内APP+荧光强度来确定SERT转运活性，计算相对荧光强度＝(胞内APP+荧光强度药物组/胞内APP+荧光强度对照组)进行单因素方差分析(one wayANOVA)。
4)实验结果
实验结果如图2所示，单因素方差分析结果显示化合物(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺显著增强SERT转运活性(F(5,65)＝406.9,p<0.0001)，Dunnett's multiplecomparison post hoc test(Dunnett多重比较事后检验)证实10.0μM(q＝2.481,n.s.),1.0μM(q＝3.917,p<0.01)，0.1μM(q＝1.076，n.s.),阳性对照组2.0μM氟西汀与空白对照组相比显著抑制了SERT活性(q＝35.81,p<0.001)，阳性对照组噻奈普汀在1.0μM时能显著增强SERT活性(q＝6.379,p<0.001)。
单因素方差分析结果显示化合物(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体显著增强SERT转运活性(F(5,65)＝306.0,p<0.0001)，Dunnett多重比较事后检验(Dunnett'smultiple comparison post hoc test)证实10.0μM(q＝2.730,p<0.05),1.0μM(q＝3.877,p<0.01)，0.1μM(q＝1.899，n.s.),阳性对照组2.0μM氟西汀与空白对照组相比显著抑制了SERT活性(q＝30.34,p<0.001)，阳性对照组噻奈普汀在1.0μM时能显著增强SERT活性(q＝5.372,p<0.001)。
综上可知，所述5-羟色胺转运体(SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，在胎盘组织、骨髓、肾、肺、心、肾上腺、肝、甲状旁腺、甲状腺、胰腺和小肠等器官均有分布，属于Na+/Cl-依赖型转运蛋白,主要位于5-HT能神经元，从神经突触间隙中重新摄取5-HT进入突触前神经元，直接影响突触间隙5-HT浓度，改变突触后受体介导信号的量和作用持续时间，从而参与多种生理心理功能(如情绪、食欲、睡眠、记忆、学习等)。
SERT是临床药物研发的重要靶点，至今报道的5-羟色胺再摄取促进剂(SSRE)有噻奈普汀(tianeptine)，临床主要用于抗抑郁和抗焦虑。噻奈普汀对人体的作用特点包括：对心境紊乱有一定作用，介于镇静性抗抑郁药和兴奋性抗抑郁药之间；对躯体不适，尤其是对于焦虑和心境紊乱有关的胃肠不适有明显作用；对酒精中毒病人在戒酒期间出现的人格和行为紊乱有一定作用；而且，噻奈普汀对下列方面无不良作用：睡眠和警觉；心血管系统；胆碱能系统(无抗胆碱能症状)；药物成瘾。噻奈普汀属于一种SSRE，其作用特点提示了5-羟色胺再摄取促进剂(SSRE)在临床应用中的特点和优势。
本发明通过对从石菖蒲根茎中分离得到的菖蒲酰胺类化合物进行体外促进5-羟色胺转运体(SERT)活性的研究，发现菖蒲酰胺类化合物能够显著促进SERT转运活性，从而确证菖蒲酰胺类化合物为调节SERT失衡引起的相关生理心理疾病和消化系统功能紊乱疾病有效成分。因此，菖蒲酰胺类化合物可以用来制备治疗抑郁症和焦虑症等神经精神疾病和肠道易激综合征等胃肠道功能紊乱疾病的药物。
实施例3
制备方法：按上述比例将菖蒲酰胺类化合物((E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺)、乳糖和淀粉均匀混合，过200目筛，用水均匀润湿，把润湿后的混合物干燥再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，活性成分含量为10mg。
实施例4
胶囊剂：菖蒲酰胺类化合物 20mg
半乳糖 188mg
硬脂酸镁 2mg
制备方法：按上述比例将菖蒲酰胺类化合物((Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体)与半乳糖均匀混合，过200目筛，把得到的混合物，加入硬脂酸镁，装入2号胶囊，即得。
上述参照具体实施方式对该菖蒲酰胺类化合物及其制备方法与应用进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种菖蒲酰胺类化合物，其特征在于：为(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺，具有下述结构式(I)式：
(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体，具有下述结构式(Ⅱ)式：
2.权利要求1所述的菖蒲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)每20kg石菖蒲根茎分别用8、6、6倍重量的水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩至提取液体积的1/5-1/10，得粗提物浓缩液；
(2)所得粗提物浓缩液，经D101大孔树脂柱层析，乙醇-水(v/v)梯度洗脱，得到30％、50％、70％、95％4个乙醇洗脱物，分别减压回收溶剂至无醇味；
(3)将30％乙醇洗脱物水分散后用甲酸调节pH＝3-4，等体积正丁醇萃取3次，回收溶剂得正丁醇层浸膏；
(4)正丁醇层浸膏经ODS柱层析，甲醇-水(v/v)梯度洗脱，收集50％甲醇水洗脱流份，所得流分经Sephadex LH-20凝胶柱50％甲醇水(v/v)分离得9个组分，其中组分SDB4-3经硅胶G柱层析以二氯甲烷-甲醇溶剂(v/v)梯度洗脱，二氯甲烷：甲醇＝15:1洗脱下来的流份再经半制备型高效液相色谱分离得到(E)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺和(Z)-阿魏酰基-γ-丁氨酸酰胺烯醇异构体。
3.权利要求1所述菖蒲酰胺类化合物在制备促进5-羟色胺转运体活性药物方面的应用。
4.权利要求1所述菖蒲酰胺类化合物在制备抗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、神经退行性疾病、药物成瘾性或消化系统功能紊乱疾病的治疗药物方面的应用。
5.具有权利要求1所述菖蒲酰胺类化合物的药物组合物，其特征在于：包含治疗和/或预防有效量的菖蒲酰胺类化合物以及任选的药学可接受的赋形剂。
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-
2015
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A novel sesquiterpene and three new phenolic compounds from the rhizomes of Acorus tatarinowii Schott;Shuang Liang et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20150806;第25卷;第4214-4218页 * |
Also Published As
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