CN110256468B - 双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 - Google Patents

双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，该化合物具有式(I)所示结构：
Figure DDA0002059060160000011
其中，R1选自氢、羟基、COOR’、C1‑10烷氧基、C2‑10烯基氧基、C2‑10炔基氧基和卤素原子；当R1为羟基时，羟基可被C1‑10烷氧基、C2‑10烯基氧基、C2‑10炔基氧基或卤素原子取代；R3选自氢或COOR'；R2、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、羰基、C1‑10烷氧基、C2‑10烯基氧基、C2‑10炔基氧基和卤素原子；其中，R’选自C1‑10烷基、C2‑10烯基和C2‑10炔基；卤素原子优选为氟、氯、溴或碘。本发明的式(I)所示双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐具有淀粉样蛋白‑β抑制活性；以及具有抑制高糖所致的足细胞损伤的活性。

Description

双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
夹竹桃科(Apocynaceae)为双子叶植物中药用价值较大的科，约250属2000多种，中国有47属约180种，主要分布于长江以南及台湾等。该科中较多的属富含药理活性较好的生物碱类成分，如降血压的萝芙木属，抗癌的长春花属、山橙属和糖胶树属等，具有较高的药用研究价值。其中，奶子藤属(Bousigouia)为该科植物种类较少的一个属，仅奶子藤(Bousigouia mekougeusis Pierre)和闷奶果(Bousigonia angustifolia Pierre)2种植物，主要分布于我国云南，为傣族传统用药。该属植物富含结构复杂多变且生物活性较好的生物碱类成分。目前，从该属植物中共分离得到95个生物碱成分，部分化合物具有较好的抗肿瘤活性和体外抗HIV活性。
阿尔茨海默症(AD)是全世界老年人群最普遍的痴呆形式之一，预计2050年全球的AD患病人数将达到1.53亿，已成为急需解决的世界性难题。目前，基于庞大的人口基数，我国AD患病人数已居世界第一。目前临床上治疗AD的药物虽然有一定疗效，但多为乙酰胆碱酯酶抑制剂，由于靶点较为单一，很难有效控制或治愈AD。
糖尿病肾病(DN)是糖尿病并发症中最常见的微血管并发症，其在糖尿病患者中的发病率为20％～40％，已是导致终末期肾脏病和致死的主要原因之一。与DN相关的主要病理改变包括系膜扩张，足细胞丢失，基底膜厚度增加，肾小球和肾小管细胞损伤，导致肾小球硬化和间质纤维化(Hovind P,Rossing P,Tarnow L,SmidtΜM and Parving HH:Progression of diabetic nephropathy.Kidney Int.59:702–709.2001.；Parving HH:Diabetic nephropathy:Prevention and treatment.Kidney Int.60:2041–2055.2001.)。高血糖是DN中肾细胞损伤和细胞外基质过度生成的关键(Kanwar YS,Wada J,Sun L,XieP,Wallner EI,Chen S,Chugh S and Danesh FR:Diabetic nephropathy:Mechanisms ofrenal disease progression.Exp Biol Med(Maywood).233:4–11.2008.；Ban CR andTwigg SM:Fibrosis in diabetes complications:Pathogenic mechanisms andcirculating and urinary markers.Vasc Health Risk Manag.4:575–596.2008.)。足细胞是存在于肾小球基底膜外表面上的终末分化细胞，其维持肾小球滤过屏障的结构和功能。以前的研究表明足细胞损伤与DN的产生和发展有关(Wiggins RC:The spectruM ofpodocytopathies:A unifying view of glomerular diseases.Kidney Int.71:1205–1214.2007.)。此外，肾小球足细胞数量的减少是DN进展的最强预测因子(Drummond K andMauer M；International Diabetic Nephropathy Study Group:The early naturalhistory of nephropathy in type 1diabetes:II.Early renal structural changes intype 1diabetes.Diabetes.51:1580–1587.2002.；Pagtalunan ME,Miller PL,Jumping-Eagle S,Nelson RG,Myers BD,Rennke HG,Coplon NS,Sun L and Meyer TW:Podocyteloss and progressive glomerular injury in type II diabetes.J Clin Invest.99:342–348.1997.)。研究发现，肾小球滤过屏障的改变，尤其是其中足细胞因高糖所致的损伤在糖尿病肾病的病理变化中起到关键的作用。
黄芪甲苷IV(AS-IV)是从黄芪(Astragalus membranaceus)分离的皂苷，其具有各种药理活性。根据Molecular Medicine Reports,2016,13:5149-5156.的结果表明，AS-IV可通过下调TRPC6来预防高糖诱导的足细胞凋亡，其可能通过钙调神经磷酸酶/NFAT信号传导途径介导。
发明人发现，目前临床上对糖尿病肾病的治疗主要应用糖皮质激素和免疫抑制剂，虽疗效显著，但长期使用副作用较大。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一类吲哚生物碱类化合物及其衍生物或药学上可接受的盐；第二目的在于提供制备该类吲哚生物碱类化合物及其衍生物或药学上可接受的盐的制备方法；第三目的在于提供一种包含该类吲哚生物碱类化合物或其衍生物或药学上可接受的盐的组合物或制剂；第四目的在于提供该类吲哚生物碱类化合物及其衍生物或药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗神经系统退行性疾病或病症的制品中的应用；第五目的在于提供该类吲哚生物碱类化合物及其衍生物或药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与高糖所致的足细胞损伤相关的疾病或病症的制品中的应用。
该类吲哚生物碱类化合物具有如下式(I)所示的结构：
Figure GDA0002473029830000031
其中，R1选自氢、羟基、COOR’、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基和卤素原子；
当R1为羟基时，羟基可被C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基或卤素原子取代；
R3选自氢或COOR'；
R2、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、羰基、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基和卤素原子；
其中，R’选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；卤素原子优选为氟、氯、溴或碘。
具体地，本发明是通过如下的技术方案实现的：
在本发明的第一方面，本发明提供了一类吲哚生物碱类化合物及其衍生物或药学上可接受的盐，所述吲哚生物碱类化合物的结构如式(I)所示：
Figure GDA0002473029830000041
其中，R1选自氢、羟基、COOR’、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基和卤素原子；
当R1为羟基时，羟基可被C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基或卤素原子取代；
R3选自氢或COOR'；
R2、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、羰基、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基和卤素原子；
其中，R’选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；卤素原子优选为氟、氯、溴或碘。
本说明书中，术语“烷基”是指直链或支链烃基，优选具有1-10个碳原子，更优选具有1-6个碳，更优选具有1-4个碳。代表性的基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等；
术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键，直链或着支链的脂肪族烃基，优选具有2-10个碳原子，更优选有2-6个碳，更优选具有2-4个碳。代表性例子包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊二烯基等。
术语“炔基”是指具有至少一个碳碳三键，直链或支链的脂肪族烃基，优选具有2-10个碳原子，更优选有2-6个碳，更优选具有2-4个碳。代表性例子有乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“氧代基”或“羰基”是指基团-C＝O。
在本发明的优选实施方式中，所述化合物为奶子藤素甲，其结构如式(II)所示：
Figure GDA0002473029830000051
分子量590.8，分子式C38H46N4O2；红色粉末；易溶于氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指衍生自无机酸和有机酸的无毒的酸加成盐。尽管本发明中提及“式(I)化合物”或者“式(II)化合物”或者“奶子藤素甲”和“其药学上可接受的盐”两者，但是除非由上下文另外指出，为了简洁起见，术语“式(I)化合物”或者“式(II)化合物”或者“奶子藤素甲”应理解为包括所述化合物本身以及药学上可接受的盐。
通常用于生成酸加成盐的酸为无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸例如酒石酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、乙二酸等。碱加成盐包括以下盐：其衍生自无机碱例如铵或碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此，可用于制备本发明盐的这类碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。尤其优选钾盐形式和钠盐形式。
应认识的是，构成本发明任何盐一部分的具体反荷离子并不是关键的性质，只要作为整体的盐为药理学上可接受的，并且反荷离子并不赋予作为整体的盐不合乎需要的性质即可。
以及，本发明还提供了式(I)化合物的衍生物，可选择地，比如，式(I)化合物中，R1为羟基时，羟基可被C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基或卤素原子取代；或者，比如以奶子藤素甲为例，可对其进行结构修饰和衍生化，如在吲哚环上引入各种取代基团，或对其它环上的取代基进行变换和修饰。所述取代基及取代情况如上文中所定义，本领域技术人员可根据目标结构和可选基团选择合适的合成或修饰方法。
比如，吲哚环上的取代基可通过例如中国专利CN101108859A的方法而引入。
比如，吲哚环上的乙基可通过例如Jacquesy,J.-C.(J.Fluor.Chem.2006,127,1484-1487.)的方法引入。所述文献通过引用以其整体结合于本文中。
比如，吲哚环N上的取代基可通过例如Kuboyama等的方法(Proc.Nat.Acad.Sci.USA,2004,101(33),11966-11970.)而引入。例如将奶子藤素甲溶于乙酸酐：甲酸(11：5)中，搅拌反应1.5小时后，以氨水终止反应，用二氯甲烷萃取，回收溶剂、粗品纯化后得到N上被酰化的衍生物。所述文献通过引用以其整体结合于本文中。
或者，可以采取化学合成法根据本发明的结构：将构成式(I)双吲哚生物碱化合物的两个化合物单体
Figure GDA0002473029830000061
分别通过前述方法在吲哚环或其他环上引入相应的取代基进行必要的修饰，然后在醇溶液中经酸催化，在适当的温度下(如20～80℃)进行偶联，从而得到式I化合物。
在本发明的第二方面，本发明提供了奶子藤素甲的制备方法，所述奶子藤素甲提取分离自植物奶子藤。
在本发明中，发明人需要强调的是，从奶子藤植物中能够获取本发明上述具有式(II)结构的奶子藤素甲，以及分离纯化得到的奶子藤素甲化合物是本发明着重保护的内容，至于从奶子藤素植物中提取奶子藤素甲的操作，本领域技术人员可以在得知本发明的上述要点后，通过本领域的常规技能以多次试验探索的方式从奶子藤植物中获取本发明的奶子藤素甲，以及，或者根据本发明提供的奶子藤素甲的结构以合成的方式选取适宜的原料制备得到本发明的化合物。
当然，应当知晓的是不同提取分离纯化的方法会影响提取得到的奶子藤素甲的纯度和得率。为此，本发明还提供了一种较为优异的提取分离方法。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法包括：取奶子藤植物在有机溶剂1中回流提取或浸提后进行萃取处理，得到包含奶子藤素甲的提取物(本领域也称为包含奶子藤素甲的总生物碱部位)。
在本发明的一些实施方式中，所述萃取处理包括将提取物加水混悬酸化，用有机溶剂2萃取，然后水层碱化，再用有机溶剂3萃取，优选地，萃取后可浓缩有机溶剂。
在本发明中，所述包含奶子藤素甲的奶子藤提取液可经进一步分离纯化，得到奶子藤素甲。
在本发明的一些实施方式中，所述分离纯化的方法为柱层析法；比如硅胶柱层析、C18柱层析、离子交换树脂柱层析、葡聚糖凝胶柱层析、制备液相等。
在本发明的某些实施方式中，所述制备方法包括：取奶子藤植物在有机溶剂1中回流提取或浸提后，加水混悬，酸性条件下用有机溶剂2萃取，然后水层在碱性条件下使用有机溶剂3继续萃取，浓缩有机溶剂萃取层，富集生物碱类物质(或可称为包含奶子藤素甲的提取物)，进一步经柱层析得到奶子藤素甲。
在本发明的实施方式中，所述有机溶剂1、有机溶剂2和有机溶剂3各自独立的选自C1-6醇、C3-6酮、C2-6醚、C2-6酯和C1-6卤代烃。
比如，在一些实施方式中，所述C1-6醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇和环己醇；以及，在一些实施方式中，所述C3-6酮选自丙酮、甲乙酮和甲基异丁酮；以及，在一些实施方式中，所述C2-6醚选自甲醚和乙醚；以及，在一些实施方式中，所述C2-6酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯和丙酸乙酯；以及，在又一些实施方式中，所述C1-6卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷。
在一些较为优选的实施方式中，所述有机溶剂1为C1-6醇；所述有机溶剂2或有机溶剂3为C1-6卤代烃。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法包括：取风干后的奶子藤植物(比如根茎)，用有机溶剂1加热回流提取1-4次，每次1-4小时，回收溶剂至无味，加入水混悬后，酸性条件下用有机溶剂2萃取，水层在碱性条件下用有机溶剂3萃取，回收有机溶剂3得富集的生物碱类物质(或可称为包含奶子藤素甲的提取物)，然后柱层析，经制备液相得奶子藤素甲。
在这些实施方式中，所述柱层析可选用硅胶柱层析。
本领域技术人员可通过多次试验选取适宜的柱层析的洗脱剂，在本发明的一些实施方式中，当洗脱剂采用二氯甲烷/甲醇或石油醚/丙酮时分离度较高。在本发明的某些实施方式中，以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，二氯甲烷/甲醇的体积比例为100:1-2:1；比如，洗脱时，以二氯甲烷/甲醇100:1、80:1、50:1、40:1、20:1、15:1、10:1、8:1、4:1、2:1的分配比例洗脱。
在本发明的某些实施方式中，以石油醚/丙酮为洗脱剂，石油醚/丙酮的体积比例为20:1-1:1；比如，洗脱时，以石油醚/丙酮20:1、15:1、10:1、5:1、2:1、1:1的分配比例洗脱。
举例而言，本发明的一些实施方式中，所述柱层析包括：用硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，划分为8段(C1～C8段)，C1段用石油醚/丙酮20:1,15:1、10:1、5:1、2:1、1:1为洗脱剂，150g硅胶柱层析，经薄层色谱(TLC)点板后，确定分为16段(C1-1～C1-16)，C1-13段以二氯甲烷/甲醇100:1、80:1、50:1、40:1、20:1、15:1、10:1、8:1、4:1、2:1梯度洗脱，以TLC点板分析，分为3段(C1-13A、C1-13B和C1-13C)，C1-13C段以95％甲醇/水为洗脱剂，经制备液相得奶子藤素甲。
在分离过程中，可通过薄层色谱(TLC)点板或其他本领域常用的检测手段确定需选取的流段然后进行进一步的分离与纯化。
以及，本发明还提供了双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，可选择地，可对奶子藤素甲进行结构修饰和衍生化，如在吲哚环上引入各种取代基团，或对其它环上的取代基进行变换和修饰。所述取代基及取代情况如上文中所定义，本领域技术人员可根据目标结构和可选基团选择合适的合成或修饰方法。
比如，吲哚环上的取代基可通过例如中国专利CN101108859A的方法而引入。
比如，吲哚环上的乙基可通过例如Jacquesy,J.-C.(J.Fluor.Chem.2006,127,1484-1487.)的方法引入。
比如，吲哚环N上的取代基可通过例如Kuboyama等的方法(Proc.Nat.Acad.Sci.USA,2004,101(33),11966-11970.)而引入。例如将奶子藤素甲溶于乙酸酐：甲酸(11：5)中，搅拌反应1.5小时后，以氨水终止反应，用二氯甲烷萃取，回收溶剂、粗品纯化后得到N上被酰化的衍生物。
或者，可以采取化学合成法根据本发明的结构：将构成式(I)双吲哚生物碱化合物的两个化合物单体
Figure GDA0002473029830000091
分别通过前述方法在吲哚环或其他环上引入相应的取代基进行必要的修饰，然后在醇溶液中经酸催化，在适当的温度下(如20～80℃)进行偶联，从而得到式I化合物。
在本发明的第三方面，本发明提供了上述第二方面所述的制备方法制备过程中得到的包含奶子藤素甲的奶子藤提取液或者包含奶子藤素甲的生物碱类物质。
在本发明的第四方面，本发明提供了组合物，其包含上述第一方面中所述的双吲哚生物碱化合物(式(I)和/或式(II))或其药学上可接受的盐，或者包含上述第三方面中所述的包含奶子藤素甲的奶子藤提取液或者包含奶子藤素甲的生物碱类物质。
在本发明的一些实施方式中，所述包含奶子藤素甲的奶子藤提取液或者包含奶子藤素甲的生物碱类物质中奶子藤素甲的含量不低于10wt％。
在本发明的第五方面，本发明提供了制品，其包含上述第一方面所述的双吲哚生物碱化合物(式(I)和/或式(II))或其药学上可接受的盐，或者包含上述第三方面中所述的包含奶子藤素甲的奶子藤提取液或包含奶子藤素甲的生物碱类物质，或者包含上述第四方面中所述的组合物；以及，至少一种辅料。优选地，所述制品为药品、食品或保健品。
在本发明的一些实施方式中，本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述第一方面所述的双吲哚生物碱化合物(式(I)和/或式(II))或其药学上可接受的盐，或者包含上述第三方面中所述的包含奶子藤素甲的奶子藤提取液或包含奶子藤素甲的生物碱类物质，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂等常规辅料。
在本发明的一些实施方式中，本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成份，其理想的比例是，上述第一方面所述的双吲哚生物碱化合物(式(I)和/或式(II))或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比65-99％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液；本发明不排除一种或多种与上述第一方面所述的双吲哚生物碱化合物(式(I)和/或式(II))或其药学上可接受的盐具有相同或近似活性的成分间的联用，而这种联用很大可能上会降低上述第一方面所述的双吲哚生物碱化合物(式(I)和/或式(II))或其药学上可接受的盐在组合物中的用量，比如该用量占总重量的1-65％，也有可能在联用效果极好时，极大地降低上述第一方面所述的双吲哚生物碱化合物(式(I)和/或式(II))或其药学上可接受的盐的使用量，比如该用量会低至占总重量的不足1％，本领域技术人员视具体情形通过常规实验可以获得所需的用量。
本发明上述第一方面所述的双吲哚生物碱化合物(式(I)和/或式(II))或其药学上可接受的盐和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
这些药物组合物通常安全、无毒且为生物学上所需要的，因此，本发明中所述药学上可接受的载体或赋形剂是无毒且安全的，而且其与上述第一方面所述的双吲哚生物碱化合物(式(I)和/或式(II))或其药学上可接受的盐的组合也是无毒且安全的。本发明所述的药学上可接受的载体和赋形剂通常为本领域人员所熟知的，或者可由本领域技术人员根据实际情况能够确定的。
所述药学上可接受的辅料包括但不限于赋形剂、载体等等。本领域技术人员可根据赋形剂所具有的不同的目的，选择适宜的赋形剂。比如根据药物性质或者给药模式，常用的赋形剂比如溶剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、填充剂、乳化剂、粘结剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂、抗氧化剂、着色剂、稀释剂、pH调节剂、压力调节剂等，或者这些种类中的二种或多种的组合等等。
上述第一方面所述的双吲哚生物碱化合物(式(I)和/或式(II))或其药学上可接受的盐或含有他们的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是常规剂型，比如液体剂型例如乳剂剂型、胶体类、真溶液类、微粒剂型、混旋剂型；比如其他常规机型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、口服液、粉剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、包合物、填埋剂等。这些剂型可按照药学领域的常规制备方法制备，比如混合、制粒、压片、填充、溶解或混悬分散等等。其制剂配方的单位计量中包含0.05-200mg上述第一方面所述的双吲哚生物碱化合物(式(I)和/或式(II))或其药学上可接受的盐，优选地，制剂配方的单位计量中包含0.1mg-100mg上述第一方面所述的双吲哚生物碱化合物(式(I)和/或式(II))或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最佳优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
在本发明的第六方面，本发明还提供了上述第一方面中所述的双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐，或者上述第三方面中所述的包含奶子藤素甲的奶子藤提取液或包含奶子藤素甲的生物碱类物质，或者上述第四方面中所述的组合物，在制备用于预防和/或治疗神经系统退行性疾病或病症的制品中的应用。
优选地，所述的神经系统退行性疾病或病症是阿尔茨海默症。
优选地，所述制品为药品、食品或保健品。
在本发明的一个或多个实施方式中，本发明的式(I)所示双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐对淀粉样蛋白-β(Aβ)的半数抑制浓度(IC50)在0.1-100μM之间，尤其是0.1-15μM之间具有预防或治疗阿尔茨海默病的作用，其中，作为一个较优的化合物，比如奶子藤素甲，其对淀粉样蛋白-β(Aβ)的IC50为0.46μM，显著优于阳性对照药槲皮素(IC50为6.09μM)
此外，本发明还测试了以下已知化合物对Aβ的抑制效果：
Figure GDA0002473029830000121
其中，上述化合物中除leucophyllidine对Aβ具有一定抑制活性(IC50＝26.07μM)外，其他化合物在100μM样品浓度下没有显示抑制活性。
以及，在本发明的第七方面，本发明还提供了上述第一方面中所述的双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐，或者上述第三方面中所述的包含奶子藤素甲的奶子藤提取液或包含奶子藤素甲的生物碱类物质，或者上述第四方面中所述的组合物，在制备用于预防和/或治疗与高糖所致的足细胞损伤相关的疾病或病症的制品中的应用。
优选地，所述的与高糖所致的足细胞损伤相关的疾病或病症是糖尿病肾病。
优选地，所述制品为药品、食品或保健品。
在本发明的一个或多个实施方式中，本发明的式(I)所示双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐能够拮抗高糖所致的足细胞损伤，具有较好的活性作用，半数有效量(EC50)为1.0-25.0μM之间，尤其在1.0-10.0μM之间，具有预防或治疗糖尿病肾病的药物开发潜力。比如，奶子藤素甲拮抗高糖所致的永生小鼠足细胞损伤活性EC50为2.5μM，其治疗效果显著优于阳性药黄芪甲苷(EC50＝15.41μM)。
此外，本发明还测试了以下已知化合物对高糖所致的足细胞损伤的抑制效果：
Figure GDA0002473029830000131
其中，上述化合物在50μM样品浓度下对高糖所致的足细胞损伤均未显示出活性。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为奶子藤素甲的1H NMR图。
图2为奶子藤素甲的13C NMR图。
图3为奶子藤素甲的EC50的曲线图。
图4为黄芪甲苷(astragaloside IV)的EC50的曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
取风干后的奶子藤植物根茎18kg，用95％乙醇加热回流提取4次，回收溶剂至无醇味，加入水混悬后，以2％HCl调节pH至2，用二氯甲烷萃取4次，水层用10％NaOH调节pH至10，用二氯甲烷萃取4次，回收二氯甲烷得总生物碱，用硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，划分为8段(C1～C8段)，C1段用石油醚/丙酮20:1、15:1、10:1、5:1、2:1、1:1为洗脱剂，150g硅胶柱层析，经薄层色谱(TLC)点板后，确定分为16段(C1-1～C1-16)，C1-13段以二氯甲烷/甲醇100:1、80:1、50:1、40:1、20:1、15:1、10:1、8:1、4:1、2:1梯度洗脱，以TLC点板分析，合并为3段(C1-13A、C1-13B和C1-13C)，C1-13C段以95％甲醇/水为洗脱剂，经制备液相得奶子藤素甲。奶子藤素甲的化学结构式为：
Figure GDA0002473029830000141
分子量590.8，分子式C38H46N4O2；红色粉末；易溶于氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇。
奶子藤素甲的结构式通过它的红外光谱、质谱、一维及二维核磁共振谱而确定的。
红外光谱数据：IR(max,KBr)：3441,2931,2850,1639,1602,1488cm-1；
质谱数据：HR-ESI-MS(m/z)：589.3557[M-H]-；
1H NMR和13C NMR数据见表1，相应的谱图如图1、图2所示。
以上数据结合2D NMR分析确证了奶子藤素甲的化学结构如式(II)所示。
表1.奶子藤素甲的1H NMR和13C NMR数据(CDCl3,*所示为重叠信号)
Figure GDA0002473029830000142
Figure GDA0002473029830000151
实施例2
按实施例1的方法先得到奶子藤素甲，加入4％的盐酸溶液，至pH＝4，过滤，干燥，制成盐酸奶子藤素甲。
实施例3
按实施例1的方法先得到奶子藤素甲，加入4％的硫酸乙醇溶液，至pH＝4，过滤，干燥，制成硫酸奶子藤素甲。
实施例4
按实施例1的方法先得到奶子藤素甲，加入4％的磷酸溶液，至pH＝4，过滤，干燥，制成磷酸奶子藤素甲。
实施例5
按实施例1的方法先得到奶子藤素甲，加入4％的柠檬酸溶液，至pH＝4，过滤，干燥，制成柠檬酸奶子藤素甲。
实施例6
按实施例1的方法先得到奶子藤素甲，加入4％的酒石酸溶液，至pH＝4，过滤，干燥，制成酒石酸奶子藤素甲。
实施例7
按实施例1的方法先得到奶子藤素甲，加入4％的甲酸溶液，至pH＝4，过滤，干燥，制成甲酸奶子藤素甲。
实施例8
按实施例1的方法先得到奶子藤素甲，加入4％的乙二酸溶液，至pH＝4，过滤，干燥，制成乙二酸奶子藤素甲。
实施例9
将奶子藤素甲(实施例1制备)在适当的温度(-20～30℃)下溶于无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂中，与NBS反应得到10'-溴代奶子藤素甲，然后将其溶于水，在过渡金属催化下加热至75℃进行反应得到10'-羟基奶子藤素甲。
试验实施例1对淀粉样蛋白-β(Aβ)抑制活性试验
试验证明，本发明的式I所示双吲哚生物碱化合物对淀粉样蛋白-β(Aβ)的半数抑制浓度(IC50)在0.1-100μM之间，具有预防或治疗阿尔茨海默病的作用。试验方法和结果如下：
一、材料与方法：
1.样品及制备：
Aβ购于上海优诺生物科技有限公司，分子量4514.14，纯度>95％，白色粉末；1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(六氟异丙醇)和硫代硫黄素T(ThT)购自TCI(上海)。
样品：奶子藤素甲(实施例1制备)呈暗红色、quebrachamine(参照Nat ProdCommun.2011Apr；6(4):515-26.中方法制备)、(+)-isoeburnamine(参照Journal of theChemical Society,Chemical Communications,1985,#4,p.184-186方法制备)、(+)-eburnamonine(参照Chem,2017,vol.2,#6,p.803-816方法制备)、leucophyllidine(参照J.Nat.Prod.,2013,76(5),pp 957–964方法制备)分别以PBS(pH 7.4)及适量二甲基亚砜溶解样品配制为100μM浓度的储存液避光保存备用。所述文献通过引用以其整体结合于本文中。
2.试验方法：
称取适量Aβ溶解于六氟异丙醇中，超声充分溶解后，放置通风橱中过夜，挥发掉六氟异丙醇，第二天抽真空进一步除去六氟异丙醇，并溶解于60mM氢氧化钠溶液中，配制成2.5mM Aβ溶液，测定时用PBS(pH 7.4)稀释到25μM，然后吸取50μL加入黑色酶标板中，加入等量不同浓度的样品溶液和5μM ThT溶液100μL，在4℃下孵育15min，然后加入体积比为1％的六氟异丙醇诱导Aβ聚集，在激发波长440nm和吸收波长495nm下测定25min中荧光强度变化，计算抑制率，并进一步根据样品浓度及酶活力计算化合物的IC50。阳性对照为槲皮素。
注：IC50，即半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration)。
二、结果：
quebrachamine、、(+)-isoeburnamine、(+)-eburnamonine在100μM样品浓度下均未显示出抑制活性。奶子藤素甲对淀粉样蛋白-β(Aβ)的IC50为0.46μM；leucophyllidine的IC50为26.07μM，阳性对照槲皮素的IC50值为6.09μM，奶子藤素甲对淀粉样蛋白-β的抑制活性显著优于阳性对照，显示了明显的抗AD的作用。
试验实施例2拮抗高糖所致的永生小鼠足细胞损伤活性试验
试验证明，本发明的式(I)或式(II)所示吲哚生物碱化合物对拮抗高糖所致的足细胞损伤具有较好的活性作用，半数有效量(EC50)为1.0～25.0μM之间，尤其可低至1.0～10.0μM，具有预防或治疗糖尿病肾病的药物开发潜力。
试验方法和结果如下：
一、材料与方法：
(1)实验材料
细胞株：永生小鼠足细胞(MPC5，来源ATCC)。
试药：RPMI 1640培养基(Gibco，批号：991030)；胰蛋白酶(Amresco，批号：27250018)；FBS(Thermo Fisher，批号：NVM0344)；MTT(Ameresco，批号：M21128)；DMSO(Solarbio，批号：302A034)；青霉素(Solarbio，批号：119A031)；链霉素(Solarbio，批号：423A054)Na2HPO4·12H2O(南京化学试剂有限公司，批号：090902)；KH2PO4(南京化学试剂有限公司，批号：090922)；NaCl(南京化学试剂有限公司，批号：09060310494)；KCl(南京化学试剂有限公司，批号：060960239)。
仪器与耗材：
Figure GDA0002473029830000181
Cell 150型细胞培养箱(Thermo Electron Corporation,USA)；RT-6000型酶标仪(深圳雷杜生命科技有限公司)；超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)；COIC XDS-1B型倒置光学显微镜(重庆光电仪器有限公司)；BS124S型万分之一电子天平(Sartorius,USA)；YXQ·SG41·280型高压灭菌锅(上海华线医用核子仪器有限公司)；79-1型磁力搅拌器(深圳国华仪器有限公司)；0412-1型离心机(上海医疗器械有限公司)；微量移液器(Thermo Electron Corporation，USA)；96孔细胞培养板(Caster公司)。
(2)实验方法
将接种MCP5细胞后的96孔板置于5％CO2、33℃恒温培养箱中培养，采用RPMI-1640培养基(含10％FBS、10U/ml IFNγ)培养。待细胞生长至90％融合时，换用含10％FBS RPMI-1640培养基(无IFNγ)培养10天使细胞分化。分化后细胞用于后续实验。
将分化后细胞分为以下三组：
空白对照组：葡萄糖浓度为5.5mmol/L的RPMI-1640培养基培养；
模型对照组：用葡萄糖浓度为33mmol/L的RPMI-1640培养基培养；
给药组：用葡萄糖浓度为33mmol/L的RPMI-1640培养基培养的同时给予不同浓度的药液。
试药包括：实施例1制备得到的奶子藤素甲、quebrachamine、(+)-isoeburnamine、(+)-eburnamonine、leucophyllidine。
培养48h后，将含药培养液取出，每孔加入新鲜的培养基180μL，再加入20μL 5mg/mL的MTT，继续培养4h，然后将孔内液体吸除，每孔中加入200μL DMSO并振摇10min，于492nm下检测每孔的吸光值，计算细胞活力，进而计算化合物的EC50值。
注：EC50，半数有效浓度(concentration for 50％effect)是指能引起50％个体有效的浓度。
二、结果：
quebrachamine、(+)-isoeburnamine、(+)-eburnamonine、leucophyllidine三者在50μM样品浓度下均没有显示活性。阳性对照药为黄芪甲苷的EC50为15.41μM；奶子藤素甲拮抗高糖所致的永生小鼠足细胞损伤活性EC50为2.5μM，其中，奶子藤素的效果显著优于阳性对照药黄芪甲苷。如图3-4中所示。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为奶子藤素甲，其结构如式(II)所示：
Figure FDA0002543050820000011
2.权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，奶子藤素甲提取分离自植物奶子藤；
所述制备方法包括：取风干后的奶子藤植物根茎，用有机溶剂1加热回流提取1-4次，每次1-4小时，回收溶剂至无味，加入水混悬后，酸性条件下用有机溶剂2萃取，水层在碱性条件下用有机溶剂3萃取，回收有机溶剂3得富集的生物碱类物质，然后柱层析，经制备液相得奶子藤素甲；
所述有机溶剂1为乙醇；
所述有机溶剂2或有机溶剂3为二氯甲烷。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇或石油醚/丙酮。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，二氯甲烷/甲醇为洗脱剂时，二氯甲烷/甲醇的体积比例为100:1-2:1。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，石油醚/丙酮为洗脱剂时，石油醚/丙酮的体积比例为20:1-1:1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析包括：用硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，划分为8段，分别为C1～C8段，C1段用石油醚/丙酮20:1,15:1,10:1,5:1,2:1,1:1为洗脱剂，150g硅胶柱层析，经TLC分析，将流份分为16段，分别为C1-1～C1-16，C1-13段以二氯甲烷/甲醇100:1,80:1,50:1,40:1,20:1,15:1,10:1,8:1,4:1,2:1梯度洗脱，经TLC分析，分为3段，即C1-13A～C1-13C，C1-13C段以95％甲醇/水为洗脱剂，经制备液相得奶子藤素甲。
7.组合物，其包含权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐。
8.制品，其包含权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐，或者包含权利要求7中所述的组合物，以及至少一种辅料。
9.如权利要求8所述的制品，其特征在于，所述制品为药品、食品或保健品。
10.权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求7中所述的组合物在制备用于预防和/或治疗神经系统退行性疾病或病症的制品中的应用。
11.权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求7中所述的组合物在制备用于预防和/或治疗与高糖所致的足细胞损伤相关的疾病或病症的制品中的应用。
12.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的神经系统退行性疾病是阿尔茨海默症。
13.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述与高糖所致的足细胞损伤相关的疾病为糖尿病肾病。
14.如权利要求10或11所述的应用，其特征在于，所述制品为药品、食品或保健品。
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