CN113185528B - 选择性抗破骨细胞生物碱14-hydroxygelsenicine的药物应用 - Google Patents

选择性抗破骨细胞生物碱14-hydroxygelsenicine的药物应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了选择性抗破骨细胞生物碱14‑hydroxygelsenicine的药物应用，具体涉及从钩吻植物中提取分离得到的生物碱14‑hydroxygelsenicine的选择性抗破骨细胞活性，及该产品或以该产品为活性成分的药物组合物在预防和治疗骨代谢疾病的药物应用。该方案是以gelsenicine的14位绝对构型为R的羟基衍生物14‑hydroxygelsenicine的单萜吲哚生物碱及以其为活性成分的药物组合物，在通过抑制破骨细胞增殖得以预防和治疗由破骨细胞异常导致的骨代谢疾病药物中的应用。本发明首次发现了生物碱14‑hydroxygelsenicine诱导破骨细胞凋亡和选择性抑制破骨细胞的作用，具有靶向治疗，活性强，副作用小的特点。

Description

选择性抗破骨细胞生物碱14-hydroxygelsenicine的药物 应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及以gelsenicine的14位绝对构型为R的羟基衍生物14-hydroxygelsenicine为活性成分的药物组合物，通过抑制破骨细胞增殖治疗或者预防由破骨细胞异常导致的骨代谢疾病药物中的应用。
背景技术
骨质疏松症(osteoporosis)是由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。骨质疏松的主要严重后果就是导致骨折，也称为骨质疏松性骨折(Osteoporotic Fracture，OF)，在60岁以后，妇女每增龄5岁，骨折发生率将增加一倍，严重影响患者生活质量，增加致残率及病死率。
在正常生理过程中，骨不断进行着新陈代谢，通过骨形成和骨吸收的平衡来维持身体一定的骨量，目前公认在骨形成和骨吸收过程中主要功能细胞为破骨细胞，正常水平的破骨细胞在骨重建生理过程发挥重要作用，若破骨细胞发生紊乱，可能导致骨质疏松、骨折愈合不良等代谢性疾病，有观点认为破骨细胞异常活跃会打破骨吸收和骨形成的微弱平衡，从而诱发一系列的骨代谢疾病。目前治疗骨代谢疾病的药物主要为激素类药物，非激素类批准上市药物仅有雷奈酸锶，但均由于副作用大，应用较为局限。
钩吻(Gelsemium elegans)是葫蔓藤科钩吻属(Gelsemium)植物，以根茎入药，为著名中药材，在《中药大辞典》以及《中华本草》中便记载钩吻外敷可用于治疗跌打损伤，风湿痹痛，此外在《广西药植图志》以及广州空军《常用中草药手册》中也记载钩吻外敷治疗闭合性骨折和由多种原因引起的跌打损伤，特别在一些少数民族的用药传统中，钩吻外敷常用于治疗骨关节疾病，在贵州、广西等瑶族分布区域钩吻全株被当地瑶医用于治疗跌打损伤，云南哈尼族人也习用钩吻根茎和叶子治疗骨折。
自上世纪以来从钩吻各部位已发现的近300多个次生代谢产物中，单萜吲哚生物碱大致占60％左右，钩吻提取物的生物活性已经报道的包括抗肿瘤、抗炎、镇痛，抗焦虑，抗菌和免疫活性等。然而，迄今为止，现有技术中未见有钩吻生物碱及其衍生物在预防和治疗破骨细胞异常及骨代谢相关的药理活性研究报道，也未见其具有预防和治疗骨代谢疾病的报道。
发明内容
本发明的目的旨在从钩吻植物中提取分离得到生物碱14-hydroxygelsenicine，并公开其选择性抗破骨细胞活性，及以14-hydroxygelsenicine或以该产品为活性成分药物组合物在预防和治疗骨代谢疾病的药物应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明的14-hydroxygelsenicine的制备方法包括下述步骤：将干燥后的钩吻根茎粉碎，用3倍样品重量的工业甲醇70℃下回流提取3次、每次3h，过滤，滤液减压浓缩去除甲醇，用3倍样品体积pH＝2盐酸水溶液充分溶解并过滤，滤液用氨水调节至pH＝10，再用乙酸乙酯萃取4次，乙酸乙酯/样品水溶液的体积比为1/1，得总碱提取物。总碱提取物经规格为300目筛的硅胶进行柱层析，以CH2Cl2:MeOH体积比1:0,20:1,10:1,8:2,7:3,0:1的溶液洗脱得到6个部分Fractions A-F。将Fraction C经硅胶柱、Sephadex LH-20凝胶柱和MCI-gel CHP 20P柱，用CH2Cl2:MeOH体积比14:1溶液进行层析纯化，得到化合物14-hydroxygelsenicine纯品。
本发明制备得到的14-hydroxygelsenicine可用于药品检测中钩吻药材或提取物的化学标准品以及对照品。
本发明制备得到的14-hydroxygelsenicine可用于化合物单体或者药学上以其为活性成分的药物组合物，其结构属于单萜吲哚类生物碱gelsenicine的14位绝对构型为R的羟基衍生物，药物组合物是指以14-hydroxygelsenicine或含有该产品作为有效成分，至少还包含一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了14-hydroxygelsenicine或以14-hydroxygelsenicine为活性成分的药物组合物在制备预防和治疗骨代谢疾病的药物中的应用，骨代谢疾病主要是指由破骨细胞异常导致，可以通过抑制破骨细胞的增殖得以治疗或者预防的疾病。
为了明确本发明所得产品为14-hydroxygelsenicine，发明人对提取纯化后的物质进行了结构鉴定：
化合物为无色固体，碘化铋钾试剂显色呈红色，易溶于甲醇。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝3.64(brs,1H,H-3),4.46(1H，dd，J＝11.2，3.3Hz，H-5),2.58(dd,J＝15.6,4.7Hz,1H,H-6),2.15(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H,H-6),7.60(d,J＝7.5Hz,1H,H-9),7.15(td,J＝7.6,1.0Hz,1H,H-10),7.34(td,J＝7.7,1.1Hz,1H,H-11),6.99(d,J＝7.7Hz,1H,H-12),4.39(m,1H,H-14),2.95(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H,H-15),2.66(td,J＝8.2,2.9Hz,1H,H-16),4.46(dd,J＝11.0,3.4Hz,1H,H-17),4.36(d,J＝11.0Hz,1H,H-17),3.94(s,3H,H-NOCH3 )。
13C NMR(151MHz,CD3OD)δ＝173.07(C-2),80.61(C-3),72.80(C-5),38.45(C-6),55.63(C-7),133.33(C-8),126.07(C-9),124.98(C-10),129.69(C-11),108.10(C-12),139.22(C-13),67.04(C-14),53.27(C-15),39.83(C-16),62.18(C-17),10.27(C-18),30.90(C-19),184.94(C-20),64.09(C-N-OCH3)。
ESI-MS(m/z):343[M+H]+
以上光谱数据与文献(Ponglux D,Wonseripipatana S，Subhadhirasakul S，etal.Studies on the indole alkaloids of gelsemium elegans(thailand):structureelucidation and proposal of biogenetic route.Tetrahedron.1988，44:5075-5094)数据一致，故确认为14-hydroxygelsenicine，分子式为C19H22N2O4，结构式如下所示：
为了验证本发明所得产品14-hydroxygelsenicine的药理活性，申请人进行了一系列药理活性实验：
一、选择性抑制破骨细胞活性评价
将14-hydroxygelsenicine经二甲基亚砜(DMSO)溶解后用，用DMEM培养基配置为1mg/L的工作溶液保存备用，取对数生长期的MOC-1小鼠破骨细胞和RAW264.7正常小鼠巨噬细胞以5×l03个/孔的密度接种于96孔板，分别以终浓度为0、10、20、40、80、160μg/mL的14-hydroxygelsenicine处理细胞，每组设4个复孔，同时设4个不含细胞的空白孔，每孔培养基为100μL。48h后于每孔中加入10μL的CCK8溶液，培养2h，全自动酶标仪于450nm波长处测量各孔吸光光度值。细胞存活率％＝(检测孔OD值-本底OD值)/(对照组OD值-空白孔OD值)×l00％。
上述DMEM高糖培养基购于美国Gibco公司。CCK8试剂盒购自东仁化学科技(上海)有限公司。DMSO购于美国MP生物医学有限公司(MP Biomedicals，LLC)。
实验结果与分析：
表1对MOC-1小鼠破骨细胞和RAW264.7正常小鼠巨噬细胞的抑制率
上述实验结果显示14-hydroxygelsenicine能够显著抑制破骨细胞增殖IC50值为65.8μg/mL，同时对于巨噬细胞的IC50值大于160μg/mL，说明化合物具有对破骨细胞的选择性抑制活性。
二、诱导破骨细胞凋亡作用评价实验
诱导破骨细胞凋亡的评价，是指取对数生长期的MOC-1小鼠破骨细胞以1×l04个/孔的密度接种于6孔板，以终浓度为100μg/mL的14-hydroxygelsenicine处理细胞，每组设3个复孔，每孔总体积为2mL。48h后，收集细胞上层清液至EP管，标记备用。PBS洗涤细胞1次，弃上清。待细胞质回缩后，加入已收集的细胞上清液终止消化，收集细胞于对应编号离心管中，250g离心5min，吸弃上清液，加入适量PBS洗涤并将悬液转移至1.5mL尖底EP管中，250g离心5min，吸弃上清，获得细胞沉淀。加入5μL Annexin V-FITC/APC轻轻吹匀，室温避光反应15min，上机检测分析流式凋亡，导出结果单因素方差分析各组细胞凋亡率。
上述胎牛血清(FBS)购于美国Gibco公司。Annexin V-APC/PI双染细胞凋亡检测试剂盒购于凯基生物。
数据分析与统计：用软件CytExpert分析流式凋亡，导出结果通过SPSS17.0软件单因素方差分析各组细胞凋亡率。
结果及分析如图2所示。
空白对照组细胞凋亡率为4.47％，化合物治疗组细胞凋亡率为8.39％，差异具有显著意义(p＜0.01)，通过与空白对照组比较，实验结果表明化合物能够明显诱导破骨细胞凋亡。
本发明的14-hydroxygelsenicine化合物或药物组合物可经口或不经过口给药，经口服给药时，药物组合物首先使化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药；非经口给药时可以注射剂、栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。
本发明的有益效果：
1.相较于现有技术中，未见有钩吻生物碱及其衍生物在制备治疗预防和治疗破骨细胞异常及骨代谢疾病药物相关的研究报道。本发明首次发现了生物碱14-hydroxygelsenicine诱导破骨细胞凋亡和选择性抑制破骨细胞的作用，并将此生物碱应用于制备治疗预防和治疗破骨细胞异常及骨代谢疾病药物中。
2.本发明通过试验证实14-hydroxygelsenicine抑制破骨细胞增殖IC50值为65.8μg/mL，同时对于巨噬细胞的IC50值大于160μg/mL，此外，14-hydroxygelsenicine诱导破骨细胞凋亡率为8.39％。
3.相较于现有技术中存在的治疗骨代谢疾病的药物单一，激素类药物和非激类药物副作用大，应用较为局限的缺陷。本发明提供了一种新的预防和治疗骨代谢疾病的药物，14-hydroxygelsenicine或以14-hydroxygelsenicine为活性成分的药物组合在制备预防和治疗骨代谢疾病的药物中的应用，具有靶向治疗，活性强，副作用小的特点。克服现有治疗骨代谢疾病的药物单一，激素类药物和非激类药物副作用大，应用较为局限的缺陷。
4.本发明提供的14-hydroxygelsenicine可用于药品检测中钩吻药材或提取物的化学标准品以及对照品。
附图说明
图1为本发明14-hydroxygelsenicine结构式及药物应用示意图；
图2为化合物对诱导破骨细胞凋亡活性评价；(a)空白对照组，(b)化合物治疗组，p<0.01。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
化合物14-hydroxygelsenicine的制备：将干燥后的钩吻根茎(5Kg)粉碎，用20L工业甲醇70℃下回流提取3次、每次3h，过滤，滤液减压浓缩去除甲醇，用pH＝2盐酸水溶液充分溶解至5.0L并过滤，滤液用氨水调节至pH＝10，再用乙酸乙酯萃取4次，得总碱提取物(30g)。总碱提取物经规格为300目筛的硅胶进行柱层析，以CH2Cl2:MeOH体积比1:0,20:1,10:1,8:2,7:3,0:1的溶液洗脱得到6个部分Fractions A-F。将Fraction C(9.4g)经硅胶柱(CH2Cl2:MeOH,20:1-0:1,v/v)得到、Sephadex LH-20凝胶柱甲醇等度洗脱和MCI-gel CHP20P柱MeOH/H2O(1:4-4:1,v/v)梯度洗脱得到化合物14-hydroxygelsenicine(7.2mg)。
实施例2：
将按实施例1的方法所得到14-hydroxygelsenicin，与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂，所得制剂通过抑制破骨细胞的增殖得以治疗或者预防由破骨细胞异常导致骨代谢疾病。
实施例3：
将按实施例1的方法所得到14-hydroxygelsenicin，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液，所得制剂通过抑制破骨细胞的增殖得以治疗或者预防由破骨细胞异常导致骨代谢疾病。
实施例4：
将按实施例1的方法所得到14-hydroxygelsenicin，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使其充分溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂，所得制剂通过抑制破骨细胞的增殖得以治疗或者预防由破骨细胞异常导致骨代谢疾病。
实施例5：
将按实施例1的方法所得到14-hydroxygelsenicin，加入适量淀粉、乳糖、糊精制粒、干燥、整粒，装入胶囊壳，制备胶囊剂，所得制剂通过抑制破骨细胞的增殖得以治疗或者预防由破骨细胞异常导致骨代谢疾病。
实施例6：
将按实施例1的方法所得到14-hydroxygelsenicin，按其与赋形剂重量比为1:5-1:10的比例加入赋形剂，制粒压片，所得制剂通过抑制破骨细胞的增殖得以治疗或者预防由破骨细胞异常导致骨代谢疾病。
实施例7：
按实施1的方法所得到14-hydroxygelsenicin，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成冲剂，所得制剂通过抑制破骨细胞的增殖得以治疗或者预防由破骨细胞异常导致骨代谢疾病。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (1)

1.选择性抗破骨细胞生物碱胡蔓藤碱丙或以生物碱胡蔓藤碱丙为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗骨代谢疾病的药物中的应用；
生物碱胡蔓藤碱丙结构如下：
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