JP5755633B2 - 新規サルビアノール酸化合物l、その調製方法及び使用 - Google Patents
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Description
a)抽出:丹参生薬又は丹参及び他の生薬の混合物を水で抽出して、アルコールを添加し沈殿させて上清を得て、続いて上清を濃縮して、抽出物を得る工程、
b)分離:工程a)の抽出物を水中に溶解させて、多孔質吸収性樹脂上に適用させて、続いて樹脂を水で溶出させて、溶出液を得て、溶出液を酸性にして、酸性にした溶出液を再び多孔質吸収性樹脂上に適用し、樹脂を酸性水溶液で洗浄して、不純物を除去して、続いて樹脂をエタノールで溶出させて、エタノール溶出液を得て、エタノール溶出液を濃縮して、抽出物を得る工程、
c)精製:乾燥方法を使用することにより工程b)の抽出物をシリカゲルカラム上に適用し、クロロホルム、メタノール及びギ酸の移動相で定組成溶出させて、溶出液を収集して、TLCにより溶出プロセス全体をモニタリングして、特徴的に類似した溶出液を組み合わせて、サルビアノール酸Lを得る工程。
タンジン煎じ片を、抽出器中に入れた。生薬の容積の4倍の水(0.45%重炭酸ナトリウムを含有する)を抽出器へ加えて、2時間煎じて、濾過した。薬物残渣は、薬物残渣の容積の3倍の水で1時間煎じ続けて、濾過して、濾液を組み合わせて、濃縮して、相対密度1.2(80℃)を有する抽出物を得た。最終エタノール含有量が70%(25℃)になるまで95%エタノールを抽出物に添加して、沈殿を実施して、12時間以上の間、静置させた。エタノールを減圧条件下で回収して、相対密度1.37(60℃)を有する抽出物を得た。
タンジン及びサンシチ(Sanqi)の煎じ片を、抽出器中に入れた。生薬の容積の6倍の水(0.45%重炭酸ナトリウムを含有する)を抽出器へ加えて、3時間煎じて、濾過した。薬物残渣は、薬物残渣の容積の5倍の水で2時間煎じ続けて、濾過して、濾液を組み合わせて、濃縮して、相対密度1.25(80℃)を有する抽出物を得た。最終エタノール含有量が68%(25℃)になるまで95%エタノールを抽出物に添加して、沈殿を実施して、12時間以上の間、静置させた。エタノールを減圧条件下で回収して、相対密度1.32(60℃)を有する抽出物を得た。
タンジン煎じ片を抽出器に入れた。生薬の容積の6倍の85%エタノールを抽出器に加えて2回、各回毎に2時間煎じて、濾過した。エタノール抽出溶液は廃棄した。
配合:
サルビアノール酸L 100g
微結晶性セルロース 50g
ラクトース 50g
デンプン 51g
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 12g
5% PVP無水エタノール 適量
ステアリン酸マグネシウム 3g
1.造粒
サルビアノール酸L及び配合中に列挙した他の補助剤を、それぞれ100メッシュの篩に通して篩過した。配合投与量に従って、サルビアノール酸L、微結晶性セルロース、デンプン及びナトリウムカルボキシメチルデンプンを、同等に漸増する方法を用いることによって十分ブレンドした。適量の5% PVP無水エタノールを使用して、軟質材料を製造して、14メッシュの篩を用いて造粒して、50℃〜60℃で1時間乾燥させた。配合投与量に従ってステアリン酸マグネシウムを添加して、14メッシュの篩で顆粒を篩過した。
得られた顆粒を、特定のダイアモンド形状のパンチで加圧成型して、錠剤を調製した。
配合:
サルビアノール酸 100g
デンプン 200g
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 12g
5% PVP無水エタノール 適量
ステアリン酸マグネシウム 3g
1.造粒
サルビアノール酸L及び配合中に列挙した他の補助剤を、それぞれ100メッシュの篩に通して篩過した。配合投与量に従って、サルビアノール酸L、デンプン及びナトリウムカルボキシメチルデンプンを、同等に漸増する方法に従って十分ブレンドした。適量の5% PVP無水エタノールを使用して、軟質材料を製造して、14メッシュの篩を用いて造粒して、50℃〜60℃で1時間乾燥させた。配合投与量に従ってステアリン酸マグネシウムを添加して、14メッシュの篩で顆粒を篩過した。
得られた顆粒をカプセルへ充填した。
配合:
サルビアノール酸L 100g
マンニトール 100g
注射用の水 2500mlまで
サルビアノール酸Lを取り出して、注射用の水1000mlで溶解させて、一様に攪拌した。マンニトールを、注射用の水500mlで溶解させて、上述のサルビアノール酸L溶液に添加して、一様に攪拌して、そこへ活性炭0.5gを添加して、不変温度で20分間攪拌して濾過した。濾液のpHを4.5〜5.0へ調整して、注射用の水で2500mlまで希釈して、滅菌濾過して、別個に充填して製品を得た。
配合:
サルビアノール酸L 100g
マンニトール 100g
注射用の水 2000ml
サルビアノール酸L及びマンニトールを秤量して、攪拌することによって注射用の水1500mlで溶解させて、そこへ20分間攪拌することにより脱色のために活性炭0.5gを添加して、溶液を微小空洞フィルターフィルム(0.45μm)に通して濾過して、炭素を除去して、注射用の水で2000mlまで希釈した。得られた溶液を滅菌濾過して、別個に充填して、凍結乾燥させて、製品を得た。
薬力学的実施例1 フサルビアノール酸Lのフリーラジカル捕捉反応
フリーラジカルは、活性の高い物質の一種であると考えられている。フリーラジカルは、細胞の代謝プロセス中に順次生成され得る。それらの直接的又は間接的な酸化効果に起因して、フリーラジカルは、生理学的プロセス及び病理学的プロセスに広く関与することが示されている。過剰量のフリーラジカルの存在下で、フリーラジカルは常に、酸化により身体中の高分子(例えば、核酸、タンパク質、糖類及び脂質等)を攻撃する。酸化によるこれらの物質の変性(架橋及び破壊)により、フリーラジカルは細胞構造及び機能に損傷を引き起こして、身体の組織破壊及び変性変化をもたらす。多くの研究により示されているように、フリーラジカルは、多数の疾患の病理学的プロセスに寄与しており、心臓血管疾患、幾つかのがん、老人性白内障及び黄斑変性症、幾つかの炎症及び多様なタイプのニューロン疾患のような多くの疾患を引き起こす。
95%を超える純度を有するサルビアノール酸Lは、Tianjin Tasly Group Academyにより提供され、実施例1の方法に従って調製した。
総反応容積は2mlであった。80%メタノール(v/v)中の種々の濃度でのサンプル溶液1mlを、100μMのDPPHメタノール溶液に添加して、一様に混合して、暗所で25℃で20分間溶液を反応させた。反応溶液の吸光度を517nmで測定した。この研究では、ビタミンCを陽性対照とみなした。フリーラジカル捕捉率を下記方程式に従って算出した:
フリーラジカル捕捉率(%)=[1−Aサンプル/A対照)/A対照]×100%
(式中、Aサンプルは、試験サンプルの吸光度を意味し、A対照は、ブランク対照の吸光度を意味する)。
表3及び図9は、種々の濃度でのサルビアノール酸L及びビタミンCのDPPHフリーラジカル捕捉率を示す。サルビアノール酸Lは、ビタミンCのフリーラジカル捕捉率よりもはるかに高いフリーラジカル捕捉率を有していた。
或る程度までは、予防的抗酸化に関する潜在能力は、薬物の還元力により表わされる。本発明のサルビアノール酸Lの還元力に関して研究が行われた。
95%を超える純度を有するサルビアノール酸Lは、Tianjin Tasly Group Academyにより提供され、実施例1の方法に従って調製した。
種々の濃度のサルビアノール酸L及び1.0%フェリシアン化カリウム溶液を含有する200mM リン酸緩衝液(pH6.8)0.5mlを、それぞれ吸い取って、水浴(50℃)で20分間加熱した後に氷浴上で冷却した。トリクロロ酢酸溶液(10%)0.5mlを添加して、1000g/分で10分間遠心分離した。得られた上清1.0mlを採取して、そこへ蒸留水1.0ml及び塩化第二鉄溶液(0.1%)0.2mlを添加して、さらに10分間静置させて、吸光度を700nmで測定した。同時に、ブランク実験を実行した。ビタミンCは、強力な還元物質であり、この研究において陽性対照として役割を果たす。サンプルの還元力は、試験サンプルの吸光度から、ブランク対照の吸光度を差し引くことにより表わされる。したがって、吸光度が高いほど、還元力が強力であることを意味する。
図10に示されるように、両方の物質が濃度依存的な吸光度を有し、サルビアノール酸Lの還元力は、ビタミンCの還元力よりもはるかに強力であった。
実験で使用される材料は全て、Tianjin Tasly Group Academy TCM Instituteにより提供された。No.1抽出物の含有量は、生薬 6.825g/g(No.1抽出物)であり、No.2抽出物は、生薬 4.162g/g(No.2抽出物)であった。
No.1抽出物の調製プロセス:
89.8wt%の丹参(中国名:タンジン)及び9.6wt%のラディックス・ノトギンセング(中国名:サンシチ)の混合物を水(0.45%重炭酸ナトリウムを含有する)で2回(5倍の水で2時間、また4倍の水で1時間)、順次抽出した。95%エタノール(v/v)を使用して、還流を用いて水抽出溶液を濃縮した。エタノール抽出溶液中の最終エタノール含有量が70%になるまで、エタノール沈殿を実施した。さらに一晩静置した後、上清を採取して、濃縮して、No.1抽出物を得た。
89.8wt%の丹参(中国名:タンジン)及び9.6wt%のラディックス・ノトギンセング(中国名:サンシチ)の混合物を水で2回(5倍の水で2時間、また4倍の水で1時間)、順次抽出した。95%エタノール(v/v)を使用して、還流を用いて水抽出溶液を濃縮した。エタノール抽出溶液中の最終エタノール含有量が70%になるまで、エタノール沈殿を実施した。さらに一晩静置した後、上清を採取して、濃縮して、No.2抽出物を得た。
分析条件は下記の通りであった:Waters製の2695 HPLC、Agilent製のZorbax SB−C18(4.6mm×250mm、5μm)クロマトグラフィカラム、0.02%リン酸水溶液を移動相Aとして使用し、0.02%リン酸を含有する80%(v/v)アセトニトリル溶液を移動相Bとして使用し、勾配溶出は、下記表4に従って実施し、流速は1ml/分であり、検出波長は280nmであり、カラム温度は30℃であり、記録時間は50分であった。
実験材料
1.試験材料及び試薬:サルビアノール酸Lの凍結乾燥粉末は、Tianjin Tasly Group Academy TCM Instituteにより提供された。クエン酸ノルエピネフリン(NA)及びアセチルコリン(ACH)はSigma Inc.から購入して、バッチ番号は、1377511及び44908131であった。クレブス溶液を調製するための原材料には、塩化カリウム、塩化ナトリウム、リン酸二水素カリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グルコース及び塩化カルシウムが含まれていた。
1.投与用量の設計
サルビアノール酸Lの凍結乾燥粉末の用量は、他のサルビアノール酸の薬力学的実験に基づいて確認された。この研究では、用量は、0.1mg/mlであった。
クレブス溶液(mol/L):NaCl(120)、NaHCO3(25)、KH2PO4(1.2)、MgSO4(1.2)、KCl(4.5)、CaCl2(1.25)、C6H12O6(グルコース11.1)。
KCl:各時点でKCl(3mol/L)100μlを添加した(最終濃度は60mmol/L)。
NA:10-4mol/L(最終濃度は10-6mol/L)は、総計4つの勾配で希釈した。
ACH:10-3mol/L(最終濃度は10-5mol/L)は、総計4つの勾配で希釈した。
ラットには、その日に薬物の調製に従って、無作為に群に配置した自由食を与えた。各群には8匹のラットが存在し、各ラットから入手可能な4つの血管輪データが存在することを確認した。この研究では、ラットを3つの群:正常群、低酸素モデル群及びサルビアノール酸L+低酸素モデル群に分けた。
SDラットには、その日に薬物の調製に従って、無作為に群に配置した自由食を与えた。各群には8匹のラットが存在した。ラットを頸椎の脱臼により屠殺して、迅速に開胸して、胸部大動脈を取り出した。0℃で、胸部大動脈を、酸素を吹き込んだクレブス溶液へ入れて、ここで結合組織を除去して、胸部大動脈を、直径約2mmを有する血管輪にして、血管輪を、一定温度37℃で分離浴トラフ中で慎重に付した。酸素をトラフへ吹き込み、そこへ張力変換器及びマルチチャネル生理学的記録計を接続させた。基礎張力は2gであり、血管輪は45min-1時間平衡化させて、クレブス溶液を15分間隔で交換した。平衡化させた後、血管輪を塩化カリウム溶液で20分間前処理して、溶出させた。15分の平衡化後、血管輪を再び塩化カリウム溶液でもう1回前処理して、生理学的に極値の血管収縮を達成した。次に、種々の勾配レベル(10-7mol/L、10-6mol/L、10-5mol/L、10-4mol/L)を踏まえてNAを添加して、血管収縮を観察した。ピーク値に到達すると、値は定常期で安定化した。続いて、種々の勾配レベル(10-5mol/L、10-4mol/L、10-3mol/L、10-2mol/L)を踏まえてACHを添加して、血管拡張を観察した。NA及びACHを添加するプロセス中は、クレブス溶液は交換することができない。
1.血管収縮に対する効果
結果で示されるように、サルビアノール酸Lの乾燥粉末は、本実験条件下では正常群と比較して血管収縮に対して有意な効果が見られず、血管−張力曲線の明らかな右側シフトが見られた。データは表7に見られた。
この結果で示されるように、正常群と比較して、血管拡張は、本実験条件下では低酸素モデル群における4つのACH勾配レベルで明らかに減衰した(P<0.01)のに対して、サルビアノール酸L群及び正常群において有意な差は見られなかった。低酸素モデル群と比較して、血管拡張は、サルビアノール酸L群における3つのACH勾配レベルで明らかに増強した(P<0.05)。このことにより、サルビアノール酸L群が、低酸素誘導性血管拡張の機能不全を有意に改善させることができることが示唆された。データは表8に見られた。
サルビアノール酸Lの凍結乾燥粉末は、或る程度はNAの血管収縮曲線の右側シフトを引き起こすことに対して効果があったが、有意な差は観察されなかった。20分間の低酸素は、モデル群においてACHにより引き起こされる血管輪の勾配拡張において有意な低下を引き起こす可能性があり(P<0.01)、拡張機能障害が発生した。対比して、サルビアノール酸Lの凍結乾燥粉末は、ACHの3つの勾配レベル(10-5mol/L、10-4mol/L、10-3mol/L)で無酸素血管輪の拡張において有意な増強を示した(p<0.05)。サルビアノール酸Lが、低酸素により引き起こされる血管拡張機能障害に対して有意な改善効果を有することが確認された。
1.クレブス溶液を調製する際、混濁を防止するために他の物質を全て添加するまで、塩化カルシウム及びグルコースは添加しなかった。クレブス溶液は綿状沈殿を回避するため、長時間、室温で維持することができない。最終的に、クレブス溶液は要時調製した。
実験材料
1.主な装置:スーパークリーンベンチは、Antai Cleaning Equipment Inc.により製造され、定温CO2インキュベータは、Heraeus(ドイツ)から購入し、ELISA読取計は、BIO-RAD Inc.(米国)から購入し、平坦振とう台は、Jiangsu Guangming Experimental Apparatus Manufacturerで購入し、倒立生物顕微鏡は、オリンパス株式会社(日本)から購入した。
4.細胞染色:PC12。
1.MTT法
a.MTTを、各ウェル中に20μlで96ウェルマイクロプレートに添加して、インキュベータ中で4時間反応させた。
b.上清を廃棄して、続いて各ウェル中でDMSO 150μlを添加して、平坦振とう台上で10分間振とうさせた。
c.各ウェルの吸光度を波長570nmでELISA読取計により測定して、細胞生存率を算出した。
細胞生存率%=(薬物投与群のOD値/陰性対照群のOD値)×100%
測定実験は、Nanjing Jiangcheng Bioengineering Instituteにより提供されるLDH試験キットの仕様に従って実行した。詳細な工程は表9に提示した。
(式中、ODUは、試験サンプルの吸光度を表し、ODCは、対照サンプルの吸光度を表し、ODBは、ブランクの吸光度を表し、ODSは、標準溶液の吸光度を表し、CSは、2mmol/Lの標準濃度を表し、Nは、測定前のサンプルの希釈倍数を表す)。
1.過酸化水素で損傷させたモデルの確立
a.良好な条件での指数増殖期にあるPC12細胞を、PBSで2回洗浄した後に、0.25%トリプシン消化溶液を添加して、37℃で約1分間消化を実施した。この反応は、血清含有培養培地の添加により終了させて、遠心分離して再懸濁させて、続いて細胞を計数して、2×104細胞/ml〜4×104細胞/mlの細胞密度を有する懸濁液を調製した。
b.得られた細胞懸濁液を、各ウェル中に180μlで96ウェルマイクロプレートへ接種して(n=3)、定温CO2インキュベータ中で37℃で24時間インキュベートした。
c.グループ分け及び処理:ブランク対照群(PBS)、溶媒対照群(DMSO)、モデル群(H2O2)及び陽性対照群(エダラボン)の4つの群が存在した。
ブランク対照群:PBSの添加のみ。
溶媒対照群:0.1%DMSOの添加。
モデル群:過酸化水素(H2O2)の濃度はそれぞれ、0.25mM、0.5mM及び1mMあり、反応時間は1時間であった。
陽性対照群:エダラボン(2μg/ml)を陽性薬物として添加して、続いて6時間前処理して、そこへ0.5mM過酸化水素を添加して、1時間損傷させて、新たに調製したDMEM+10%FBS培養培地(ウェル1つ当たり200μl)と交換した。
d.細胞活性をMTT法により測定した。
a.良好な条件での指数増殖期にあるPC12細胞を、PBSで2回洗浄した後に、0.25%トリプシン消化溶液を添加して、37℃で約1分間消化を実施した。この反応は、血清含有培養培地の添加により終了させて、遠心分離して再懸濁させて、続いて細胞を計数して、2×104細胞/ml〜4×104細胞/mlの細胞密度を有する懸濁液を調製した。
b.得られた細胞懸濁液を、各ウェル中に180μlで96ウェルマイクロプレートへ接種して(n=3)、定温CO2インキュベータ中で37℃で24時間インキュベートした。
c.グループ分け及び処理:ブランク対照群(酸素正常状態+0.1%DMSO)、モデル群(OGD+0.1%DMSO、酸素−グルコース欠乏)及び陽性対照群(エダラボン)の3つの群が存在した。
モデル群:培養マイクロプレート中の細胞を、グルコース非含有DMEM培地を用いて培養し、これを低酸素チャンバ中に入れて、O2%が2.6未満になったら0.5時間、時間を数え始めて、続いて日常的なインキュベータへ移した。インキュベーションの期間後に、測定を実行した。
陽性対照群:エダラボン(2μg/ml)を陽性薬物として使用した。薬物を添加して、6時間前処理した後、グルコース非含有培地(ウェル1つ当たり180μl)と交換した。薬物を再び添加して、低酸素チャンバ中に入れて、O2%が2.6未満になったら0.5時間、時間を数え始めて、続いて日常的なインキュベータへ移した。インキュベーションの期間後に、測定を実行した。
d.細胞活性はMTT法により測定した。
a.良好な条件での指数増殖期にあるPC12細胞を、PBSで2回洗浄した後に、0.25%トリプシン消化溶液を添加して、37℃で約1分間消化を実施した。この反応は、血清含有培養培地の添加により終了させて、遠心分離して再懸濁させて、続いて細胞を計数して、2×104細胞/ml〜4×104細胞/mlの細胞密度を有する懸濁液を調製した。
b.得られた細胞懸濁液を、各ウェル中に180μlで96ウェルマイクロプレートへ接種して(n=3)、定温CO2インキュベータ中で37℃で24時間インキュベートした。
c.グループ分け及び処理:ブランク対照群(PBS)、溶媒対照群(DMSO又は酢酸エチル)、モデル群(H2O2)、陽性対照群(エダラボン)及び薬物処理群の5つの群が存在した。
モデル群:0.5mM過酸化水素(H2O2)を使用して、1時間処理した。
陽性対照群:陽性薬物として使用されるエダラボン(2μg/ml)を細胞に添加して、6時間前処理して、そこへ0.5mM過酸化水素を添加して、1時間損傷させて、新たに調製したDMEM+10%FBS培地と交換した。
薬物処理群:細胞を培養マイクロプレートへ接種して、まず種々の濃度での種々の試験薬物を添加して、ウェル1つ当たり20μlで6時間前処理して、そこへ0.5mM H2O2を添加して、1時間損傷させて、続いて新たに調製したDMEM+10%FBS培養培地と交換した。
d.LDH活性の測定のために、上清を収集した(ウェル1つ当たり20μl)。
e.細胞マイクロプレートにおける細胞の活性をMTT法により測定した。
a.良好な条件での指数増殖期にあるPC12細胞を、PBSで2回洗浄した後に、0.25%トリプシン消化溶液を添加して、37℃で約1分間消化を実施した。この反応は、血清含有培養培地の添加により終了させて、遠心分離して再懸濁させて、続いて細胞を計数して、2×104細胞/ml〜4×104細胞/mlの細胞密度を有する懸濁液を調製した。
b.得られた細胞懸濁液を、各ウェル中に180μlで96ウェルマイクロプレートへ接種して(n=3)、定温CO2インキュベータ中で37℃で24時間インキュベートした。
c.グループ分け及び処理:ブランク対照群(酸素正常状態+0.1%DMSO)、モデル群(OGD+DMSO、酸素−グルコース欠乏)、陽性対照群(エダラボン)及び薬物処理群の4つの群が存在した。
モデル群:マイクロプレート中の細胞用の培養培地を、グルコース非含有DMEMへ変更し、低酸素チャンバ中に入れて、O2%が2.6未満になったら0.5時間、時間を数え始めて、続いて日常的なインキュベータへ移して、一晩培養した。
陽性対照群:エダラボン(2μg/ml)を陽性薬物として使用した。薬物を添加して、6時間前処理した後、培養培地を、グルコース非含有DMEM培地(ウェル1つ当たり180μl)と交換した。薬物を再び添加して、低酸素チャンバ中に入れて、O2%が2.6未満になったら0.5時間、時間を数え始めて、続いて日常的なインキュベータへ移して、一晩培養した。
薬物処理群:種々の濃度での薬物を添加して、6時間前処理して、培養培地をグルコース非含有DMEM培地(ウェル1つ当たり180μl)へ変更した。薬物を再び添加して、低酸素チャンバ中に入れて、O2%が2.6未満になったら0.5時間、時間を数え始めて、続いて日常的なインキュベータへ移して、一晩培養した。
d.翌日に、得られた上清をウェル1つ当たり20μl収集して、これをLDH活性の測定に使用した。
e.細胞の活性をMTT法により測定した。
実験の結果:0.02μg/mlの投与量でサルビアノール酸Lの凍結乾燥粉末を用いて処理した場合、H2O2で損傷させたPC12細胞の細胞生存率は47%(P<0.05)であったのに対して、0.2μg/mlの投与量では、LDH活性は474(P<0.05)であった。0.02μg/ml、0.2μg/ml及び2μg/mlの投与量でのサルビアノール酸LのNo.1抽出物に関しては、LDH活性はそれぞれ、483(P<0.01)、416(P<0.01)及び465(P<0.05)であったのに対して、0.2μg/ml及び2μg/mlの投与量でのサルビアノール酸LのNo.2抽出物に関しては、LDH活性はそれぞれ、407(P<0.01)及び488(P<0.01)であり、モデル群と比較して、ともにLDH活性を低減させる効果を有していた。
実験材料:
1.試験材料及び試薬:ピツイトリン(Pit)注射剤は、Nanjing Xinbai Pharmaceutical Co., Ltd.により製造され、バッチ番号は070302であった。生理食塩水は、Tianjin Tian’an Pharmaceutical Co., Ltd.により製造され、バッチ番号は200605241(仕様:500ml/瓶)であった。
1.投与用量の設計
No.1抽出物の含有量は、生薬6.825g/gであり、No.2抽出物の含有量は、生薬4.162g/gであった。
2.1 動物のスクリーニング
正式の実験の前に、ラットに尾側静脈を介してピツイトリン(Pit)(1U/kg)を注射した。正常ECG及び注射の5分後のECGを記録して、J点の上昇及びT波異常を観察した。注射前に異常ECGが見られた動物又はPitに対して非感受性である動物は拒絶した。
望ましいラットを7群に分けた:(1)モデル対照群、(2)タンジンのNo.1抽出物低用量群(A群)、(3)タンジンのNo.1抽出物高用量群(B群)、(4)タンジンのNo.2抽出物低用量群(C群)、(5)タンジンのNo.2抽出物高用量群(D群)、(6)サルビアノール酸Lの凍結乾燥粉末低用量群(E群)及び(7)サルビアノール酸Lの凍結乾燥粉末高用量群(F群)。
SDラット(半分が雄で、半分が雌)を、無作為に群に分けた(各群中に動物8匹)。処理群中のラットを、種々のサンプルの水性懸濁液を毎日投与したのに対して、モデル対照群中のラットは、等量の生理食塩水を投与した。動物は全て、7日間連続して投与された。最終投与の40分後に、ラットに麻酔して、リードII正常ECGを記録するためのデバイスに接続した。ピツイトリン(Pit)を、尾側静脈を介して1U/kg(体重)の投与量で一定速度で約10秒以内に注射した。ECG変化を、投与の0秒後、5秒後、10秒後、15秒後、30秒後、45秒後、1分後、2分後、3分後、4分後、5分後、10分後及び15分後に記録した。各群のPitの注射前と注射後との間の差、並びに処理群とモデル対照群との差を比較して、J点及びT波の変化を分析して、データをt検定により解析した。
1.J点に対する効果
結果で示されるように、モデル対照群と比較して、F群(サルビアノール酸Lの凍結乾燥粉末高用量群)におけるECGのJ点の上昇度は、ピツイトリンにより引き起こされる急性心筋虚血において15秒、30秒及び45秒でより小さく、その差は、本実験条件下では統計学的有意性を有していた(P<0.05)。モデル対照群と比較して、B群(タンジンのNo.1抽出物高用量群)におけるECGのJ点の上昇度は15秒でより小さく、その差は統計学的有意性を有していた(P<0.05)。しかしながら、モデル対照群と比較して、他の群は、各時点で有意な差を示さなかった。データは表16に見られた。
結果で示されるように、モデル対照群と比較して、15秒及び30秒でのF群(サルビアノール酸Lの凍結乾燥粉末高用量群)のECGのT波の上昇度はより小さく、その差は、本実験条件下では統計学的有意性を有していた(P<0.05)。同様に、モデル対照群と比較して、15秒でのB群(タンジンのNo.1抽出物高用量群)におけるECGのT波の上昇度はより小さく、その差は統計学的有意性を有していた(P<0.05)。しかしながら、モデル対照群と比較して、他の群は、各時点で有意な差を示さなかった。データは表17に見られた。
モデル対照群と比較して、F群(サルビアノール酸Lの凍結乾燥粉末高用量群)におけるECGのJ点及びT波の上昇度は、15秒及び30秒でより小さく、その差は統計学的有意性を有していた(P<0.05)。
1.J点の定義:QRS波群の終点とSTセグメントとの組合せ点。
Claims (15)
- 下記の
(a)抽出:丹参生薬又は丹参及び他の生薬の混合物を水で抽出して、アルコールを添加し沈殿させて上清を得て、続いて該上清を濃縮して、抽出物を得る工程、
(b)分離:前記工程(a)の前記抽出物を水中に溶解させて、多孔質吸収性樹脂上に適用し、続いて該樹脂を水で溶出させて、溶出液を得て、該溶出液を酸性にして、該酸性にした溶出液を再び該多孔質吸収性樹脂上に適用し、該樹脂を酸性水溶液で洗浄して、不純物を除去して、続いて該樹脂をエタノールで溶出させて、エタノール溶出液を得て、該エタノール溶出液を濃縮して、抽出物を得る工程、
(c)精製:前記工程(b)の前記抽出物をシリカゲルカラム上に適用し、クロロホルム、メタノール及びギ酸の移動相で定組成溶出させて、溶出液を収集して、TLCにより溶出プロセス全体をモニタリングして、特徴的に類似した溶出液を組み合わせて、サルビアノール酸Lを得る工程
を含む方法により、調製される、
一般式(I)を有するサルビアノール酸Lの新規化合物、その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物:
- 下記工程:
(a)抽出:丹参生薬又は丹参及び他の生薬の混合物を水で抽出して、アルコールを添加し沈殿させて上清を得て、続いて該上清を濃縮して、抽出物を得る工程、
(b)分離:前記工程(a)の前記抽出物を水中に溶解させて、多孔質吸収性樹脂上に適用し、続いて該樹脂を水で溶出させて、溶出液を得て、該溶出液を酸性にして、該酸性にした溶出液を再び該多孔質吸収性樹脂上に適用し、該樹脂を酸性水溶液で洗浄して、不純物を除去して、続いて該樹脂をエタノールで溶出させて、エタノール溶出液を得て、該エタノール溶出液を濃縮して、抽出物を得る工程、
(c)精製:前記工程(b)の前記抽出物をシリカゲルカラム上に適用し、クロロホルム、メタノール及びギ酸の移動相で定組成溶出させて、溶出液を収集して、TLCにより溶出プロセス全体をモニタリングして、特徴的に類似した溶出液を組み合わせて、前記サルビアノール酸Lを得る工程
を含む、請求項1に記載のサルビアノール酸Lを調製する方法。 - 前記(a)において、前記丹参生薬又は丹参及び他の生薬の混合物を煎じ片にスライスし、前記水抽出が下記の通り:
前記生薬を、該生薬の容積の4倍〜8倍の水で1.5時間〜3.5時間煎じて、濾過して、薬物残渣を、該薬物残渣の容積の3倍〜6倍容量の水で1時間〜3時間煎じて、濾過して、濾液を組み合わせて、該濾液を濃縮して、相対密度1.11〜1.28(80℃)を有する抽出物を得る、煎じることであり、前記アルコール沈殿が下記の通り:
エタノールの含有量が65%〜70%になるまで95%エタノールを前記抽出物に添加して、沈殿させて、12時間〜36時間静置して、減圧条件下でエタノールを回収することによって前記上清を濃縮して、相対密度1.30〜1.38(60℃)を有する抽出物を得ることであり、
前記工程(b)において、工程(a)の最終精製物を多孔質吸収性樹脂カラム上へ適用し、前記生薬物対該多孔質吸収性樹脂の重量比が5:1〜1:1であり、該樹脂カラムを総容積の8倍〜15倍の水で洗浄して、水溶出液を得て、塩酸を該水溶出液に添加して、そのpH値を2.2〜3.5へ調整して、前記酸性溶出液を再び該多孔質吸収性樹脂上に適用し、前記生薬対該多孔質吸収性樹脂の重量比が5:1〜1:1であり、該カラムを、該溶出液がほぼ無色になるまでpH値2.2〜3.5を有する塩酸で洗浄して、総容積の3倍〜8倍の50%〜90%エタノールを用いて、該カラムを洗浄し、該溶出液を濃縮して、アルコール臭を伴わない抽出物を得て、前記多孔質吸収性樹脂が、AB−8、HPD450、HPD700、D101、D4020又はX5からなる群から選択される多孔質吸収性樹脂の1つであり、
前記工程(c)において、前記工程(b)において濃縮により得られる前記抽出物を、有機溶媒で溶解し、クロマトグラフィシリカゲルと混合して、十分に混合されたサンプルを、十分に充填されたシリカゲルカラム上に置き、該カラムを、90:10:3〜40:10:0.5の容積比を有するクロロホルム:メタノール:ギ酸の移動相で溶出させることを特徴とする、請求項2に記載の方法。 - 前記工程(a)において、前記水抽出は下記の通り:
前記生薬を、該生薬の容積の4倍の水で2時間煎じて、濾過して、薬物残渣を、該薬物残渣の容積の3倍の水で1時間煎じて、濾過して、該濾液を組み合わせて、該濾液を濃縮して、相対密度1.2を有する抽出物を得ることであり、前記アルコール沈殿が下記の通り:
エタノールの含有量が70%になるまで95%エタノールを前記抽出物に添加して、沈殿させて、さらに24時間静置して、減圧条件下でエタノールを回収することによって前記上清を濃縮して、相対密度1.37を有する抽出物を得ることであり、
前記工程(b)において、工程(a)の前記最終抽出物を多孔質吸収性樹脂カラム上に適用し、前記生薬対該多孔質吸収性樹脂の重量比が4:1であり、該樹脂カラムを総容積の12倍の水で洗浄して、水溶出液を得て、塩酸を該水溶出液に添加して、そのpH値を3.0へ調整して、該酸性溶出液を再び該多孔質吸収性樹脂カラム上に適用し、前記生薬対該多孔質吸収性樹脂の重量比が4:1であり、該カラムを、該溶出液がほぼ無色になるまでpH値3.0を有する塩酸で洗浄して、総容積の4倍の95%エタノールを用いて、該カラムを洗浄して、該溶出液を濃縮して、アルコール臭を伴わない抽出物を得て、前記多孔質吸収性樹脂がAB−8であり、
前記工程(c)において、前記工程(b)において濃縮により得られる前記抽出物を、メタノールで溶解し、200メッシュ〜300メッシュのクロマトグラフィシリカゲルカラムと混合して、十分に混合されたサンプルを、十分に充填された200メッシュ〜300メッシュのシリカゲルカラム上に置き、前記カラムを、50:10:2の容積比を有するクロロホルム:メタノール:ギ酸の移動相で溶出させることを特徴とする、請求項2に記載の方法。 - アルカリ水溶液を、前記工程(a)における前記水抽出に使用し、該アルカリ水溶液は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルカリ水溶液が、重炭酸ナトリウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液であることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記アルカリ水溶液が、0.30%〜0.68%の濃度の重炭酸ナトリウム水溶液、又は0.0025‰〜0.004‰の濃度の水酸化ナトリウム水溶液であることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記アルカリ水溶液が、0.45%の濃度の重炭酸ナトリウム水溶液であることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記工程(a)が、前記水抽出の前にアルコール抽出をさらに含むことを特徴とする、請求項2〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール抽出が、下記の通り:
前記生薬の容積の5倍〜8倍の50%〜95%エタノールで2回、各回毎に1時間〜2時間煎じて、濾過して、前記エタノール抽出溶液を廃棄して、薬物残渣を水で抽出する、煎じることであることを特徴とする、請求項9に記載の方法。 - 請求項1に記載のサルビアノール酸L及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
- 心臓血管疾患を治療するための薬剤の調製における請求項1に記載のサルビアノール酸Lの使用。
- 前記心臓血管疾患が、低酸素誘導性血管拡張機能不全、酸素欠乏、グルコース欠乏及び過酸化状態により引き起こされるin vitroでのニューロン障害、並びに急性心筋虚血からなる群から選択される少なくとも1つの疾患である、請求項12に記載の使用。
- フリーラジカルを捕捉する活性を有する薬剤の調製における請求項1に記載のサルビアノール酸Lの使用。
- 予防的抗酸化機能の活性を有する薬剤の調製における請求項1に記載のサルビアノール酸Lの使用。
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