CN111714488A - 一种二元药物组合物、胶囊药物、片剂药物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对冠心病中冠状动脉粥样硬化引致的心血管堵塞,导致心肌缺血、缺氧、以致心肌坏死的治疗,提供了一个手术之外新的实用及标本兼治的二元药物组合物及其应用。其中所述二元药物组合物包含紫草酸B和毛柳苷的植物提取物。所述二元药物组合物是作为制备治疗冠状动脉药物搭桥的药品的应用。本发明公开的二元药物配方通过开通及促进侧支循环,达到药物搭桥效果。本发明公开的二元药物组合物,标本兼治,服用简单,解决了目前血运重建治疗中的种种近远期问题。
Description
技术领域
本发明涉及,尤其涉及一种可用作冠状动脉药物搭桥的二元药物组合物、胶囊药物、片剂药物及其应用。
背景技术
<一>心血管疾病是发达国家人口死亡的主要原因之一,而按联合国2010/2011的估计,可能成为世界人类死亡的最主要原因,而在2018年,此疾病全年引致的死亡人数几乎是癌症的两倍。
美国目前约有1200多万人患冠心病,每年进行的各种血运重建手术达一百多万人次,而每年也有近40多万人死于冠心病。而据2018年统计,我国冠心病人数也有1300多万人,死亡率更占居民疾病死亡率构成的40%以上,每年也有过百万人进行各种血运重建手术。而香港地区每年进行的各种血运重建手术近一万多宗,其中近10%是手术搭桥。冠心病中,占80%以上,均以动脉粥样硬化基础上发生的血管堵塞为特点。
<二>人类一直致力于研究如何使已有严重冠状动脉供血不足的心肌缺血增加血供,改善缺血心肌的存活及其功能的恢复,以有效地消除患者的临床特征,提高生活质量及改善预后等。经多年的研究及实践,已经有经皮腔内冠脉或形术(PTCA),支架血运重建术(PCI),药物洗脱涂层支架(DES),冠脉旁路移植术(CABG),冠脉内溶栓,斑块旋切术,旋磨术以及干细胞移植等。这些技术虽然挽救了每年全球数百万人的生命,但这些技术都有明显的局限和缺憾,包括治标不治本、设备复杂、费用昂贵、技术麻烦、并且术后仍有较高的再狭窄率,而对一些冠脉弥漫性病变或远端过细,以及多次手术的病人,都难以进行上述的再血管化。
<三>以下对目前的血运重建术作一简单回顾。
(1)冠状动脉旁路移植术(CABG)
于1964年开始开展,目前此技术相当成熟,且有部分患者可使用非体外循环及微创手术,或全动脉旁路移植手术,其缺点是手术复杂,设备高昂费用高,且大部分仍需使用体外循环以及使用大隐静脉,而使用大隐静脉则使用寿命一般在10-12年左右,且易堵塞,而使用年限后的堵塞,其处理十分复杂及高风险。
(2)经皮冠脉成形术(PTCA)
于1977年开展,使用气囊去扩大堵塞部位的动脉,但其6个月的再狭窄率高达80%
(3)血运重建中的支架介入术(PCI中的BMS),用非涂层支架于1986年由法国医生Jacques puel和Ulrich Sigwart首先进行,但术后6个月的再狭窄率也高达30-50%之间,而随后推出的药物洗脱支架(DES),能使再狭窄率有所降低,但也在9-14%之间,且其长期的血栓危险性上升,以上治疗均需放入支架,支架是体外异物,其长期的风险难以估计。
(4)其他尚有生物吸收支架,干细胞移植,斑块旋切,旋磨等,均有许多未完善之处,或风险高及难以控制,因而未能普及使用。
(5)药物治疗,目前西方的药物治疗主要是调脂及防止血栓有一定效果,但在预防方面仅能延缓而不能防止斑块的形成,而对已形成的粥样硬化斑块,则基本不能消除,无能为力。
经研究证实,人出生时在左右冠状动脉的心外膜下,先天形成了一个水平环和一个纵形环,并有交通支彼此连接的侧支,然而在正常状态下,这些侧支并不开通,其功能是不显现的,而只有当心肌缺血、缺氧时,并在一定条件下,才会有侧支血管开通,并会不断发展到侧支循环形成。
侧支循环的形成有以下几个发展阶段,包括扩张,增粗和新生:
扩张-缺氧时,由于腺苷等代谢产物堆积,使原有的侧支扩张或开放,由无功能到有功能。
增粗-缺氧会刺激管壁细胞分裂增殖,从而使血管口径增大增粗。
新生-血管壁高度增生,以致生成新的侧支血管。
侧支循环的产生和形成机制,是一个受诸多信号调控的复杂过程,和其他组织中典型的血管生成机制一样,人体中的酸性成纤细胞生长因子(αFGF),类胰岛素生长因子(IGF-1)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)等都有影响。
开通后的侧支循环有以下几种:
(1)侧支供血来自同侧相近血管,即同侧侧支循环,如LAD(左前降支)的供血来自LCX(左回旋支),或LCX的供血来自LAD。
(2)侧支供血来自对侧血管,称对侧侧支循环,如RCA的侧支供血来自LAD,或LAD的供血来自RCA(右冠动脉)。
(3)侧支供血来自双侧血管,称双侧侧支循环的双重供血,如LCX的供血来自LAD和RCA等。
(4)侧支供血来自同一冠状动脉闭塞处的近端,经侧支与闭塞处的远端血管相通,称冠脉内侧支,是桥侧支,相当于冠脉产生新血管即自身性搭桥,为前向性供血。
开通后的侧支也会堵塞,但如产生的新侧支数量足够多,供血足以补偿,则不会产生新的冠脉堵塞症状,这一切需在继续服药的条件下产生。
由于以上原因,建立或促进侧支循环,即药物性(自身性)冠脉搭桥,应是较目前各种治疗方法更为理想的治疗方法。
西方医学界也为此进行了长达数拾年的研究及实践,进行了包括血管生长,血管新生,骨髓干细胞移植,内皮细胞血管再生成术,外周干细胞移植等等,但目前仍未有真正的突破,这是由于缺氧应激反应引致的一系列反应十分复杂,在缺氧时,在几秒内“缺氧诱导因子”HIF会在细胞内汇集,并在细胞内和缺氧反应元件HRE序列的遗传物资结合,这些机制十分复杂,它们多数时候会彼此相连在一起,且能平行或接力进行。
一些反应如下:抗氧化反应,应对缺氧反应的热休克反应,来折叠蛋白反应并活化免疫系统,和启动基因修复机制,控制表现修饰影响基因,清除细胞垃圾,细胞受体可塑性及线粒体的激活等等,都会参与。
而在实际操作层面,存在以下难以克服的困难,当然核心问题是安全性问题:
(1)投药途径和方法问题。
(2)安全性问题:因促进侧支循环从而影响血管新生和生长,有可能促进体内肿瘤及冠脉粥样斑块的进展,以及增加了斑块不稳定性增加等问题的产生。
(3)治疗策略:选用何种生长因子是一大问题,因影响因子太多了。
(4)治疗终点的选择及评估。
目前经试用的投药途径和方法即有局部注射,局部灌注,动脉或静脉灌注,渗透泵心腔外注入,经皮下心包途径等方法。而生长因子曾试用较多是有可溶性又能与蛋白多糖相结合的VEGF165,但其生物半衰期较短(不足6min),疗效短暂,所以需反复给药,给药途径麻烦且价格高,且引致的过敏反应率也高。
而更为严重的是靶器管外的器管组织亦可能因治疗而出现治疗性的血管新生,使潜在性的癌变危险增高。另外,斑块内血管的增生,除使动脉粥样硬化斑块失去稳定性,斑块也因治疗而加速长大,因而增加出血及血栓危险。
人体所有组织均会感应到氧含量的变化,当冠脉受阻塞,供心肌的血供减少,氧供也减少,则细胞中的缺氧元(HRE)会启动DNA中的一组蛋白产生缺氧诱导因子(HIF),其中两组蛋白组成为HIF-1α和HIF-1β(又称ARNT),HIF-1α含量上升并和ARNT结合会启动产生EPO(红血球血成素)和其他缺氧应激反应,而如氧含量正常则HIF(缺氧诱导因子)产生的量很少,并且能与人体细胞中的氧结合并最终消失。目前尚发现有许多HIF-1α调控的基因,如血管内皮细胞生长因子,介白素-8(IL-8),血小板源性内皮细胞生长因子(PDECGF),FSP-1(Thrombos Pondis-1),以及诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)等,但很多目前尚在研究中。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于,针对现有技术中的缺陷,提供一种二元药物组合物及其应用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
本发明提供一种二元药物组合物,包括紫草酸B和毛柳苷。
本发明提供一种二元药物组合物,优选地,上述二元药物组合物中加入辅料,以制成临床可用的口服剂型。
本发明提供一种二元药物组合物,具体地,其每日服用份量,是按以下含量:
紫草酸B:20-400mg/天
毛柳苷:5-80mg/天。
本发明还提供一种胶囊药物,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 3重量份
紫草酸B 6-21重量份。
本发明还提供一种胶囊药物,优选地,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 3重量份
紫草酸B 6-18重量份。
本发明还提供一种胶囊药物,优选地,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 3重量份
紫草酸B 6重量份。
本发明还提供一种胶囊药物,优选地,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 3重量份
紫草酸B 18-21重量份。
本发明还提供一种胶囊药物,优选地,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 3重量份
紫草酸B 18重量份。
本发明还提供一种胶囊药物,优选地,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 3重量份
紫草酸B 21重量份。
本发明提供一种片剂药物,包括下述重量比的各组分:
毛柳苷 0.375%-3.375%重量比;
紫草酸B 2.625%-6.75%重量比。
本发明提供一种片剂药物,优选地,包括下述重量比的各组分:
毛柳苷 0.375%重量比;
紫草酸B 2.625%重量比。
本发明提供一种片剂药物,优选地,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 0.75%-1.5%重量比;
紫草酸B 3%-5.25%重量比。
本发明提供一种片剂药物,优选地,包括下述重量比的各组分:
毛柳苷 0.75%重量比;
紫草酸B 5.25%重量比。
本发明提供一种片剂药物,具体地,包括下述重量比的各组分:
毛柳苷 1.125%重量比;
紫草酸B 6.75%重量比。
本发明提供一种片剂药物,优选地,包括下述重量比的各组分:
毛柳苷 1.5%重量比;
紫草酸B 9.5%重量比。
本发明提供一种片剂药物,进一步地,还包括下述重量份的辅料中的一种或多种:
本发明还提供一种二元药物组合物作为制备治疗冠状动脉药物搭桥的药品的应用。
本发明可达到以下有益效果:(1)仅靠一种或数种生长因子是不能达到安全和可靠的促进侧支循环,在关因子必须具有双向调节作用,在机体缺氧时,能给机体以支持,而在不缺氧时,也可调控一定水平的缺氧应激反应的产生,以使能适当刺激侧支循环的产生。(2)对缺氧应激反应的神经系统毒性有一定的缓解作用。(3)有抗肿瘤作用,即对除冠脉外血管的新生和生长不仅效应小,且有抗拒作用。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解,现对照附图详细说明本发明的具体实施方式。
本发明采用了以下解决方案:
(1)仅靠一种或数种生长因子是不能达到安全和可靠的促进侧支循环,在关因子必须具有双向调节作用,在机体缺氧时,能给机体以支持,而在不缺氧时,也可调控一定水平的缺氧应激反应的产,以使能适当刺激侧支循环的产生。
(2)对缺氧应激反应的神经系统毒性有一定的缓解作用。
(3)有抗肿瘤作用,即对除冠脉外血管的新生和生长不仅效应小,且有抗拒作用。
中医药在促进血管生成已有千余年的历史,中医理论中关于活血化瘀、益气补血、补肾调经、填经升血、止血生肌、行气通脉等,都是久经实践验证,这些中药有悠久的用药经验和近千年或千余年的使用记录,因而在安全性方面有充分的保证。
另外,中药单方或复方都是混合物,有效成分多,十分复杂,鉴于整体与部分的辩证关系,目前尚无较好的中医传统理论解释,而中医的统一理论,用现代的方法来解释往往是多方面的。
中药材中的有效成分一般是有水溶性成份、油溶性成份和挥发性成份,并且有很多在稍高温度时会发生各种变化或产生有害成分,所以生药材不宜高温暴晒,并尽量采用较低温度的提取方法,如使用超临界CO2提取法,而提取后的干燥也最好在较低温度中进行,如使用真空冷冻干燥等。
<一>紫草酸B(lithospermic acid B)
紫草酸B的结构式如下:
可由唇形科的红秦艽(Salvia przewalskii Maxim),鄂西鼠尾草(Salviamaximowicziana Hemsl)或丹参(Salvia miltiorrhiza Bge)的干燥根或根茎提得。
紫草酸B为二分子丹参素和一分子咖啡酸缩合而成。
本品为棕黄色干燥粉末,纯品为淡黄色或类白色粉末,味微苦涩,臭引湿性,可溶于水、乙醇、甲醇。
CAS:115939-25-8或121521-90-2
分子式:C36H30O16
分子量:718.62
熔点:98-100℃
规格含量:5-60%
大量研究已证实,紫草酸B能够对包括心肌梗死、心肌缺血/再灌注(MI/R),缓解氧化应激、神经保护,有明显的抗脑缺血损伤作用,能对局部缺血后的神经细胞损伤有保护作用,抗凝及抗血栓作用。
紫草酸B能够在心肌缺血时(MI)有明显的保护作用,其机制可能主要是通过抑制瘦素和内皮素-活性氧簇的上调以及恢复心肌中心肌细胞肌浆网钙ATP酶2a(Sarco/endoplasmic reticulum ATPase 2a,Serca 2a)和受磷蛋白的正常表达,进而保护心脏的作用。
紫草酸B其主要作用机制,可能是由其抗自由基活性强,而这和紫草酸B的结构特征有关。
紫草酸B能缓解氧化应激,减少钙超载,以及改善内皮功能,同时也可抑制MI/R引起的血小板活化。
紫草酸B也有抑制心肌细胞的肥大作用。
紫草酸B能活化核因子E2相关因子(Nuclear Factor-E2-related factor 2,Nrf2),进而诱导HO-1(血红素氧化酶hemeoxygenese-1)的表达,从而抑制血管细胞的增殖,迁移和炎症的发生,进而发挥抗动脉粥样硬的作用,但这作用是一个双向调控作用。
对紫草酸B虽然进行了大量的研究,但我们不难发现这些研究主要限于动物体内。究其原因,一是因为紫草酸B在治疗心血管疾病的作用机制仍然没有阐释清楚;二是因为心血管系统本身是一个复杂的调控网络,所以仍需努力探究。
<二>毛柳苷(Salidroside)
毛柳苷的结构式如下:
可由杨柳科植物毛柳(Salix triandra L.)的树皮,杜鹃花科越橘(VacciniumVitis-idaea L.)的叶,红景天科红景天(Rhodiola rosea L.)的根及根茎提得。
毛柳苷是一种苯乙醇类化合物。
本品低含量时为浅棕色粉末,高含量则为白色粉末,易溶于水,也易溶于甲醇、乙醇,难溶于乙醚。
CAS:10338-51-9
分子式:C14H20O7
分子量:300.3
熔点:159-160℃
规格含量:1-98%
毛柳苷对人体的心脑血管有多种作用,有些是双向调控作用。
毛柳苷对机体ET(内皮素Endothelin)的异常分泌和释放有调控作用。
毛柳苷能促使血管内皮细胞产生NO以维持NO/ET的平衡,而适量的NO释放,可有效抑制ADD(二磷酸腺苷)诱导的血小板聚集,而血小板聚集的减少,进而促使内皮所合成及释放的ET减少,从而改善内皮功能。
缺氧诱导因子HIF-1α,在缺氧条件下可被诱导产生,而毛柳苷可上调HIF-1α的表达,显著发挥对抗缺氧引起的心肌损伤。
毛柳苷有显著的抗氧化、清除氧自由基作用,可通过抑制氧化应激反应,明显减轻氧自由基蓄积所造成的心肌损害。
毛柳苷通过影响VEGF(血管内皮生长因子)、FGF(成纤细胞生长因子)、AM(肾上腺髓质素)及其受体的表达,干预血管的新生过程,进而发挥心血管系统的保护作用。
毛柳苷可维持体内免疫系统处于平衡状态,即能提高免疫功能,又避免免疫系统的矫枉过正,从而阻止炎性细胞因子的过度生成。
毛柳苷有多种药理作用,可以通过多途径、多靶点的作用机制干预心血管系统。其保护作用主要表现在抑制心肌细胞的坏死和凋亡,改善血液流变学指标,促进血管新生,改善心功能等。此外在抗炎、稳定斑块、松弛平滑肌、抑制心肌纤维化、抗动脉粥样硬化和降血压,都具有明显作用。
但由于心血管系统是一个十分复杂的调控系统,所以很多毛柳苷的作用机制仍未能阐释清楚。
血液中的胆固醇,包括低密度胆固醇等,对人体的新陈代谢和组织结构是十分重要的,不能缺少,但动脉血管中的血液富含氧,特别是在冠状动脉中,所以该处的胆固醇也面对着充足丰富的氧气,而当低密度胆固醇被氧化后产生了氧化了的低密度胆固醇(OLDL,Oxidized Low Density Lipoprotein)并走进了血管壁中,之后巨噬细胞进入血管壁会清理OLDL,但当巨噬细胞吞吃OLDL后,其会刺激巨噬细胞分泌白介素-1(IL-1),而IL-1会刺激血管内壁的内皮平滑细胞增生,最后平滑肌愈生愈多,愈收愈窄,引致了血管粥样硬化及堵塞,由于影响以上的诸多因素均无法在活体中避免,所以降血脂药仅能减缓进程,而难以使已堵塞的血管回复正常。本发明的二元药物组合物也不是为了打通已堵塞的血管。
<百脉根苷>(2RS)-Lotaustralin)结构式如下:
百脉根苷为无色针状物,易溶于水、甲醇。
CAS:1973415-50-7
分子式:C11H19NO6
分子量:261.27g
熔点:139℃
百脉根苷在人体内的胃酸作用下,会释放出抗细胞呼吸作用的毒性物资氰氢酸,从而影响抗缺氧作用,其化学反应式如下:
百脉根苷是提取过程中不能避免产生的物质,其本质有一定的毒性,需严格控制其含量,含量应当小于或等于药品总重量的0.5%,比如0.5%、0.25%或者0.3%。所以在提取过程中,对原材料、提取工艺及提取参数的控制均需加入严格控制。
下面实施一至实施例四为胶囊药物添加了百脉根苷的实施例,实施例五至实施例八是片剂药物的实施例。
实施例一 胶囊药物的制备
胶囊内容物净重:0.20g/粒,即200mg/粒
毛柳苷提取物:50mg 毛柳苷含量:3%
紫草酸B提取物:150mg 紫草酸B含量:7%
每粒胶囊含毛柳苷:50mg*3%=1.5mg
每粒胶囊含紫草酸B:150mg*7%=10.5mg
实施例二
胶囊内容物净重:0.40g/粒,即400mg/粒
毛柳苷提取物:100mg 毛柳苷含量:3%
紫草酸B提取物:300mg 紫草酸B含量:7%
每粒胶囊含毛柳苷:100mg*3%=3mg
每粒胶囊含紫草酸B:300mg*7%=21mg
实施例三
胶囊内容物净重:0.60g/粒,即600mg/粒
毛柳苷提取物:150mg 毛柳苷含量:3%
紫草酸B提取物:450mg 紫草酸含量:6%
每粒胶囊含毛柳苷:150mg*3%=4.5mg
每粒胶囊含紫草酸B:450mg*6%=27.0mg
实施例四
胶囊内容物净重:0.8g/粒,即:800mg/粒
毛柳苷提取物:600mg 毛柳苷含量:1.0%
紫草酸B提取物:200mg 紫草酸B含量:6.0%
每粒胶囊含毛柳苷:600mg*1.0%=6mg
每粒胶囊含紫草酸B:200mg*6.0%=12mg
百脉根苷是提取过程中不能避免产生的物质,其本质有一定的毒性,需严格控制其含量,含量应当小于或等于药品总重量的0.5%,比如0.5%、0.25%或者0.3%。因此,在提取过程中,对原材料、提取工艺及提取参数的控制均需加入严格控制。
实施例五 片剂的制备
片剂制备工艺需要要加入各种辅料,因此紫草酸B提取物与毛柳苷提取物之和<100%。片剂重量变动较大,但最大应不超过1.4克,因太大较难口服,一般较通用是0.4-0.8g/片,所以片剂可作出较多的配方。注意片剂中紫草酸B及毛柳苷均应是提取物。由于活性成分对热较不稳定,采用粉末直接压片法。辅料:
紫草酸B提取物:75g(37.5%) (紫草酸B含量7%)
毛柳苷提取物:25g(12.5%) (毛柳苷含量3%)
柠檬酸钠:10g(5%)
羟甲基纤维素:40g(20%)
结晶纤维素:40g(20%)
微粉硅胶:4g(2%)
脱膜剂:6g(3%),脱膜剂由硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯组成,比例1:1
以上合共:200g(100%)
压制成500片,每片0.4g/片,即(400mg/片)
紫草酸B每片含量:75g×7%×1000÷500=10.5mg/片
毛柳苷每片含量:25g×3%×1000÷500=1.5mg/片
实施例六
紫草酸B提取物:75g(37.5%) (紫草酸B含量14%)
毛柳苷提取物:25g(12.5%) (毛柳苷含量6%)
柠檬酸钠:10g(5%)
羟甲基纤维素:40g(20%)
结晶纤维素:40g(20%)
微粉硅胶:4g(2%)
脱膜剂:6g(3%),脱膜剂由硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯组成,比例1:1
共:200g(100%)
压制成500片,每片0.4g/片,即(400mg/片)
紫草酸B每片含量:75g×14%×1000÷500=21mg/片
毛柳苷每片含量:25g×6%×1000÷500=3mg/片
实施例七
紫草酸B提取物:75g(37.5%) (紫草酸B含量18%)
毛柳苷提取物:25g(12.5%) (毛柳苷含量9%)
柠檬酸钠:10g(5%)
羟甲基纤维素:40g(20%)
结晶纤维素:40g(20%)
微粉硅胶:4g(2%)
脱膜剂:6g(3%),脱膜剂由硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯组成,比例1:1
共:200g(100%)
压制成500片,每片0.4g/片,即(400mg/片)
紫草酸B每片含量:75g×18%×1000÷500=27mg/片
毛柳苷每片含量:25g×9%×1000÷500=13.5mg/片
实施例八
紫草酸B提取物:25g(12.5%) (紫草酸B含量24%)
毛柳苷提取物:75g(37.5%) (毛柳苷含量4%)
柠檬酸钠:10g(5%)
羟甲基纤维素:40g(20%)
结晶纤维素:40g(20%)
微粉硅胶:4g(2%)
脱膜剂:6g(3%),脱膜剂由硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯组成,比例1:1
共:200g(100%)
压制成500片,每片0.4g/片,即(400mg/片)
紫草酸B每片含量:25g×24%×1000÷500=12mg/片
毛柳苷每片含量:75g×4%×1000÷500=6mg/片
百脉根苷是提取过程中不能避免产生的物质,其本质有一定的毒性,需严格控制其含量,含量应当小于或等于药品总重量的0.5%,比如0.5%、0.25%或者0.3%。因此,在提取过程中,对原材料、提取工艺及提取参数的控制均需加入严格控制。
可加入或不加入适量辅料以制成临床可用的口服剂型,如胶囊剂、片剂、颗粒剂及粉剂等,不建议使用口服剂型之外的剂型,例如注射型。
实施例九 临床病例
〈一〉患者:男,1942年1月生,是家族杂合子性高血脂患者,无糖尿
2003年时血脂检查如下:(mmol/L)
Tc:12-14 Tg:2-2.5
Hdl-c:1-1.2 Ldl-c:9-11
2003年初时,开始服用士他汀类降血脂药(瑞舒伐他汀(crestor)每日40mg(最高剂量),后又再增加依折麦布(Ezetimibe)每日10mg
此时服药后的血脂检查(mmol/L)
Tc:6-6.2 Tg:1.2-1.5
Hdl-c:1.15-1.2 Ldl-c:4.9-5.2
2003年初做超声检查:心肌收缩良好,但舒张异常,射血分数(E/F):67.2%,患者此时,无任何症状,一切良好,血压正常130/140(高压),70/80(低压)。
〈二〉2004年初时,服用降胆固醇药年余,患者已有心肌严重缺血症状,步行不到百米已经气喘,且有心绞痛、心压迫的症状。
2004年3月做运动心电图,结论是极严重的心肌缺血。
2004年4月做心导管显影检查,并准备做血运重建中的支架介入术(PCI中的BMS)。
心导管显影检查结果如下:
左前降支LAD 60-70%堵塞
左回旋支LCX 90%堵塞
右冠动脉RCA 99%堵塞及有远端弥漫性堵塞
由于冠脉三条中二条已严重堵塞,另一左前降支也不乐观,PCI手术风险较大,预后也不看好。医生建议采用血管移植搭桥手术(CABG),但需排期半年后再做CABG。
〈三〉2004年八月,由于心肌缺血十分严重,患者服用本发明公开的药物组合物,见上述实施实例二,每粒胶囊0.4g/粒,份量如下:
开始每日三次,每一次1粒,看是否有过敏等不良反应,服用一星期后,无任何过敏及其他不良反应。
一星期后改为治疗剂量,每日4次,每次4粒,每日合共16粒。服用治疗剂量一星期后,无任何过敏及其他不良反应,心肌缺血现象基本缓解,可步行远超100米。治疗剂量服用二星期后,已可快步走远超1000米。第三星期,减少为每日三次,每次4粒。
第四星期,仍为每日三次,每次4粒。此时患者已可缓步跑近半小时。心肌并无任何缺血症状。第五个星期,剂量改为维持剂量,即每日二次,每次二粒,即每日合共4粒。
此维持剂量服用至今约17年,期间并无任何心血管事件发生。
降血脂药(crestor+Ezetimibie)至今仍继续服用,但2016年时,因患者脚部肌肉疼痛,故crestor份量减少。
2003年初到2016年:crestor 40mg+Ezetimibie 10mg
2016年初至今:crestor 20mg+Ezetimibie 10mg
其中,Crestor中文名称为瑞舒伐他汀,Ezetimibie中文名称为依折麦布。
〈四〉近几年来患者的血脂检查,2003年到2019年,见附表
血压正常:130/145(高压),78/80(低压)
附表 验血/血脂记录(mmol/L)
2003年初到2016年,每日服用份量crestor 40mg+Ezetimibie 10mg;
2016年初至今,每日服用份量crestor 20mg+Ezetimibie 10mg。
〈五〉2018年8月做超声及CT检查
(1)超声检查
心肌收缩良好,没有不正常的心壁活动
射血分数(E/F)72.3%,(2003年67.2%)。
(2)CT显影检查
左前降支LAD 90%以上堵塞,列危急级堵塞
左回旋支LCX 90-95%以上堵塞,列极严重级堵塞
右冠状动脉RCA 近中远端:弥漫性斑块钙化及复合性斑块引致严重狭窄约80-99%
后降支 弥漫性病变引致中端严重狭窄>80%,此后远端部分全部堵塞(100%)。但影像图上可见到堵塞处的前后端血管均全部充盈,即血液在血管中仍充分流动,不受堵塞部位影响。
〈六〉2019年6月作运动心电图检查
结论是ST段压低,测试阳性,但可完成全程运动心电图测试过程,复原正常。
预测:有心肌缺血。
结论:
(1)从2003年到2004年,患者服用了多种降血脂药,期间血脂水平下降约40-50%,但一年后心肌缺血症状从没有到严重,这表示降血脂药确实有显著的降血脂作用,但对已堵塞的冠脉不起作用,对心肌缺血症状也无作用。
反观本发明公开的药物组合物,服用4星期,即完全缓解了心肌缺血症状,而此后近17年的维持剂量,其远期的治疗效果显著,期间没有发生一次心脏事件。
(2)经过17年,患者每日仅服用最低的维持剂量,但期间没有任何不良反应或过敏反应,也没有发生任何一次心脏事件,期间患者的生活、活动及运动正常,证实治疗是有效的。(3)从超声及运动心电图的检测结果、患者的心脏,目前情况应较17年前更佳。
A、射血分数从67.2%上升到72.3%,即上升了近8%
B、舒张异常变成正常
C、心肌缺血从极度严重缺血到仅预测有心肌缺血
D、没有异常的心壁活动
即2019年6月的运动心电图检测心脏活动基本正常,缺血也仅预测缺血。
(4)从CT显影检查,则血管的堵塞较之17年前,堵塞是更为严重。左前降支LAD从17年前的60%堵塞,发展到极危急级的95%,其他则已几乎全部堵塞。
(5)这表明降血脂药虽然确实可降低血脂,但最多仅能延缓血管的堵塞,而未能阻止堵塞之发生及发展,如LAD期间从堵塞60%上升至95%以上,虽然期间服用了最高剂量。同样降血脂药也不能开通侧支循环,所以也不能缓解心肌缺血,主要原因是降血脂药的作用通道和开通侧支循环所需通道完全不同。
(6)在这17年内,患者除了服用降血脂外,仅服用了本发明药物组合的维持剂量,所以这17年内应有不少侧支循环及微血管建立后又堵塞,所以期间侧支循环的建立和堵塞,以及微血管的生成和堵塞形成了一个动态平衡。
这也证明了本发明公开的药物组合物,在机体缺血和不缺血的状态下,均具有双向平衡及调控作用。
(7)从CT显影图上,可见冠脉堵塞前后部位均充份充盈,即侧支循环的生长十分良好及完善。
由于CT显影并不能显示侧支循环(血管十分纤细),以致CT检查的结论部分有所怀疑及不肯定,特别当和超声检查作对比时。
目前做体检的CT显影均未能显示出侧支循环。
(8)LAD的堵塞从17年前的60%上升到极危急的95%堵塞,而其他冠脉的堵塞在17年内均有一定程度的发展和增加堵塞的严重程度,即表示本发明公开的药物组合物并不能消除已堵塞的血管斑块及其发展。
血运重建中的药物搭桥(即侧支循环的建立和发展)是一个十分复杂的多因素调控过程,由于在调控过程尚需保证机体的正常的活动和新陈代谢,所以调控必须具有双向平衡的调控,具体的作用通道、参加的影响因子及靶位置仍存在很多的需作进一步研究之处。
历史上充满了这样那样的例子,一些治疗方法被发现了,但直到几年、几十年甚至几百年后,它们的作用机制才被了解,牛痘、洋地黄、青霉素等的发现都是如此。
而对那些注定能够导致挽救更多人生命的医学上的发现,促进这种意外发现的公开,就大有可能空前地促进医学上新发明的发现。
上面对本发明的实施例进行了描述,但是本发明并不局限于上述的具体实施方式,上述的具体实施方式仅仅是示意性的,而不是限制性的,本领域的普通技术人员在本发明的启示下,在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下,还可做出很多形式,这些均属于本发明的保护之内。
Claims (17)
1.一种二元药物组合物,其特征在于:包括紫草酸B和毛柳苷。
2.根据权利要求1所述的二元药物组合物,其特征在于,上述二元药物组合物中加入辅料,以制成临床可用的口服剂型。
3.根据权利要求1所述的二元药物组合物,其特征在于,其每日服用份量,是按以下含量:
紫草酸B:20-400mg/天
毛柳苷:5-80mg/天。
4.一种胶囊药物,其特征在于,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 3重量份
紫草酸B 6-21重量份。
5.根据权利要求4所述的胶囊药物,特征在于,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 3重量份
紫草酸B 6-18重量份。
6.根据权利要求4所述的胶囊药物,特征在于,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 3重量份
紫草酸B 6重量份。
7.根据权利要求4所述的胶囊药物,特征在于,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 3重量份
紫草酸B 18-21重量份。
8.根据权利要求7所述的胶囊药物,特征在于,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 3重量份
紫草酸B 18重量份。
9.根据权利要求7所述的胶囊药物,特征在于,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 3重量份
紫草酸B 21重量份。
10.一种片剂药物,其特征在于,包括下述重量比的各组分:
毛柳苷 0.375%-3.375%重量比;
紫草酸B 2.625%-6.75%重量比。
11.根据权利要求要求10所述的片剂药物,其特征在于,包括下述重量比的各组分:
毛柳苷 0.375%重量比;
紫草酸B 2.625%重量比。
12.根据权利要求10所述的片剂药物,其特征在于,包括下述重量份的各组分:
毛柳苷 0.75%-1.5%重量比;
紫草酸B 3%-5.25%重量比。
13.根据权利要求要求12所述的片剂药物,其特征在于,包括下述重量比的各组分:
毛柳苷 0.75%重量比;
紫草酸B 5.25%重量比。
14.根据权利要求要求12所述的片剂药物,其特征在于,包括下述重量比的各组分:
毛柳苷 1.125%重量比;
紫草酸B 6.75%重量比。
15.根据权利要求要求12所述的片剂药物,其特征在于,包括下述重量比的各组分:
毛柳苷 1.5%重量比;
紫草酸B 9.5%重量比。
17.根据权利要求1所述的二元药物组合物作为制备治疗冠状动脉药物搭桥的药品的应用。
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