CN112755192A - 双环醇类化合物在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的药物中的应用和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及双环醇类化合物在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的药物中的应用及包含其的组合物。本发明发现了常用保肝药物双环醇的一种新用途，即双环醇治疗动脉粥样硬化疾病的药物新用途，或者说提供了双环醇一种新的治疗适应症。
Description
技术领域
本发明涉及双环醇类化合物在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的药物中的应用及包含其的组合物，属于生物制药领域。
背景技术
心血管疾病是世界范围内死亡率和致残率的主要原因[1]，我国心血管疾病死亡率已经连续多年居于首位，高于肿瘤和其他疾病，而且患病率仍处于持续上升阶段，据统计，我国现有的心血管疾病患者高达2.3亿，如果相应的基础研究与临床治疗得不到改善，预计到2030年，我国心血管疾病的患病风险还将剧增50％。而动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)作为大多数心血管疾病如脑卒中、心肌梗死和心衰等心血管疾病的病理基础以及急性心血管事件的最重要原因，已经成为我国心血管疾病的主要死亡原因之一。AS是动脉硬化血管病中常见的且最重要的一种，其特点是从动脉内膜病变开始，先有脂质和复合糖类积聚/出血及血栓形成，然后纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死，由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。
AS是一种慢性进行性大中动脉血管疾病，主要由脂质沉积于血管内壁引起，其发病机制较为复杂，是多种危险因素共同作用的结果。目前围绕脂质沉积于血管壁形成粥样斑块为特征的主要有四个学说，即炎症学说、脂质浸润学说、氧化学说和损伤应答学说。1856年，Virchow发现AS斑块中存在巨噬细胞，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”的“炎症假说”；1863年Virchow提出AS病变主要是由于血浆脂质水平升高所引起，这种理论被称为“脂质浸润学说”；1973年Steinberg提出氧化学说，认为氧化型低密度脂蛋白(oxidizedlow density lipoprotein,Ox-LDL)是AS病变发生的中心环节，这一理论是对脂质浸润学说的完善；1976年，Ross提出损伤应答学说，认为由各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节，而且越来越多的研究提示AS是一个血管受损伤后的炎症反应过程[2]。在AS发生的众多危险因素中，血脂代谢异常是最基础的危险因素，而且脂质代谢紊乱还容易引发炎症反应，而炎症会进一步加重脂质代谢紊乱，两者相互影响、相互联系，共同推动着AS的形成[3]。AS形成的最早期变化表现为动脉内膜的损伤和内皮下层中的LDL发生氧化修饰，氧化修饰的LDL是内皮细胞和平滑肌细胞损伤的最主要原因，Ox-LDL可以趋化单核细胞进入内膜下，分化形成巨噬细胞，并且ox-LDL可上调单核细胞产生单核细胞刺激因子和单核细胞趋化因子(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)，进一步促进单核巨噬细胞的增殖，并促使巨噬细胞转化为泡沫细胞。此外ox-LDL也可以激活炎性细胞分泌TNF-α、IL-6、趋化因子、黏附分子、促炎因子和其它炎性介质的表达，参与AS的形成和发展[4]。炎症诱导LDL的氧化修饰产生ox-LDL，而ox-LDL进一步导致动脉内膜的炎症，这种相互作用启动一系列细胞内炎症反应，增强ox-LDL与内皮细胞及平滑肌细胞的接触，从而扩大免疫炎症反应，进而促进AS的发生与发展，可以说炎症反应贯穿了动脉粥样硬化发生发展的整个过程[5]。因此，AS的防治应该以同时调控脂质代谢和炎症作为基本策略。
因此，针对AS的发病机制，目前AS的治疗主要从以下几个方面入手：一是降血脂；二是降低炎症反应；三是抑制血管内膜的增生。现已有大量资料证明，在实验动物的AS病变以及在人体经血管造影证实，在控制和治疗危险因素一段时间后，尤其是强化调脂治疗和抗炎治疗后，病变可部分消退，因此也已经成为治疗AS的一线治疗方法。在AS的治疗过程中，他汀类是应用最为广泛的一种药物，它既能降低血脂，又具有较好的抗炎作用，而且还有良好的耐受性，是临床上防治AS的一线用药，但仍有部分患者尤其是亚洲人群会发生他汀不耐受情况，因此在使用时需要慎重考虑他汀不耐受的风险；而且，部分患者还时常担心他汀类药物在导致糖尿病、癌症和记忆力缺失等方面的潜在风险，并因此对是否需要持续服药产生顾虑。对于他汀类不耐受患者，急需研发出替代他汀的有效药物。
双环醇是一种联苯衍生物，为我国研制的具有自主知识产权的抗肝炎创新药物。临床上，该药可明显改善肝功能、降低转氨酶，同时具有一定的抗丙型肝炎病毒的作用，而且停药后不易反弹，是用于治疗慢性肝炎的常用药物[6-9]。文献研究发现其抗肝炎的作用机制主要与清除自由基、稳定肝细胞膜、改善损伤的线粒体功能、保护肝细胞核DNA免受损伤以及减少肝细胞凋亡等有关[7,10-12]。近几年，也有文献报道双环醇有防治非酒精性脂肪肝的作用[13-14]。
本发明人经国内外专利文献检索和公开发表的期刊论文检索，未发现双环醇用于动脉粥样硬化的治疗，也未发现与本发明相关的报道或文献。我们的研究首次证实了双环醇能够有效降低高脂饮食诱导的ApoE(-/-)小鼠的动脉粥样硬化斑块，降低全身炎症反应，增加抗氧化能力以及降低动脉血管、血液和肝脏组织中的胆固醇酯含量。
发明内容
本发明发现了常用保肝药物双环醇的一种新用途，即双环醇治疗AS疾病的药物新用途，或者说提供了双环醇一种新的治疗适应症。发明人基于分子生物学以及高脂饲料诱导的动脉粥样硬化动物模型等试验，发现双环醇能够有效降低高脂饮食诱导的ApoE(-/-)小鼠的动脉粥样硬化斑块，而且能有效缓解导致AS的炎症反应、氧化应激和高脂状态等多个重要的危险因素，从而形成本发明。
本发明的一个目的是提供双环醇类化合物在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的药物中的应用。
本发明的另一个目的是提供双环醇类化合物在制备用于预防或治疗对他汀类不耐受的受试者中的动脉粥样硬化疾病的药物中的应用。
在一个实施方式中，双环醇类化合物包括双环醇和在体内代谢为双环醇的其衍生物。
在一个实施方式中，动脉粥样硬化疾病为动脉粥样硬化或者由动脉粥样硬化导致的冠心病、脑梗死或外周血管病。
在一个实施方式中，所述双环醇类化合物的剂量以人的剂量计为750mg/kg/日至1500mg/kg/日。
本发明的又一个目的是提供一种用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的药物组合物，其中，所述药物组合物包含双环醇类化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方式中，药物组合物能够提供以双环醇计为100mg/kg/日至200mg/kg/日的剂量。
在一个实施方式中，所述药物组合物还包含其他抗动脉粥样硬化药物。
例如，所述他抗动脉粥样硬化药物，所述其他抗动脉粥样硬化药物是选自由他汀类、贝特类、不饱和脂肪酸、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、维生素E、维生素C、β胡萝卜素、谷胱甘肽和普罗布考组成的组中的一种或多种。
本发明的又一个目的是提供一种预防或治疗动脉粥样硬化疾病的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的双环醇类化合物。
在一个实施方式中，双环醇对小鼠的治疗有效量为100mg/kg/日至200mg/kg/日。
有益效果
本发明为动脉粥样硬化提供了一种新的安全性治疗方案—双环醇。双环醇为上市药物，其临床安全性高，本发明提供了双环醇的一种新适应症，增加了它的临床应用价值。本发明技术方案利用双环醇明显降低体内的脂肪堆积、全身炎症反应和氧化应激反应等多个导致动脉粥样硬化的危险因素，从而有效治疗高脂饮食所引起的动脉粥样硬化疾病。本发明还可有效应对他汀类不耐受的动脉粥样硬化患者，为这些不耐受患者提供有效的药物替代治疗策略。
附图说明
图1：双环醇治疗后，各ApoE(-/-)小鼠主动脉大体油红染色的斑块面积定量结果。
图2：双环醇治疗后，各ApoE(-/-)小鼠主动脉HE染色结果。
图3：双环醇治疗后，各ApoE(-/-)小鼠主动脉、肝脏和血浆中的胆固醇酯含量变化结果。
图4：双环醇治疗后，各ApoE(-/-)小鼠的肝脏脂质堆积结果。
图5：双环醇治疗后，各ApoE(-/-)小鼠肝脏组织中的SOD活性变化结果。
图6：双环醇治疗后，各ApoE(-/-)小鼠血浆炎症因子的变化结果。
图7：双环醇治疗后，各ApoE(-/-)小鼠附睾脂肪组织各炎症因子mRNA水平上的表达变化结果。
图8：双环醇治疗后，各ApoE(-/-)小鼠肝脏组织各炎症因子mRNA水平上的表达变化结果。
具体实施方式
通常认为，在动脉粥样硬化的发生和发展中，血液中高浓度的胆固醇及其在动脉血管壁内膜的沉积是引起动脉粥样硬化的最主要原因，高血脂、氧化应激和炎症反应是促进动脉粥样硬化发生和发展的重要因素。
本发明发现，双环醇能够明显降低体内的总胆固醇酯含量，明显降低体内的脂肪堆积、全身炎症反应和氧化应激反应等多个导致动脉粥样硬化的危险因素，可显著降低动脉粥样硬化斑块，从而为动脉粥样硬化以及其伴随的疾病或相关病症提供了全新的预防和治疗方案。
具体而言，本发明通过饲喂基因敲除的ApoE(-/-)小鼠高脂饮食饲料(H10141，北京华阜康生物科技股份有限公司)建立AS模型。动物的给药方式是通过将双环醇掺与高脂饮食饲料中口服给药，造模与给药同时进行，连续给药24周。给药期间，每周记录动物的体重和摄食量；给药结束后，摘眼球采血后，将动物脱颈椎处死，取主动脉血管、肝脏和附睾脂肪组织留存。采用主动脉的大体油红染色和HE染色实验来测定主动脉斑块情况，采用超高分辨质谱技术测定主动脉血管、肝脏和血浆中的总胆固醇酯含量，采用肝脏油红O染色和小动物活体核磁技术来检测肝脏的脂质堆积情况，采用Luminex方法测定血浆中多个炎症因子水平，并在mRNA水平上测定肝脏和附睾脂肪组织中多个炎症因子的表达水平。
实验结果表明双环醇能有效降低高脂饮食诱导的ApoE(-/-)小鼠的动脉粥样硬化斑块，而且能有效降低导致AS的多个重要危险因素，比如：降低血液、主动脉血管和肝脏组织中的胆固醇酯含量；降低肝脏脂质堆积；降低血液、肝脏和附睾脂肪组织中TNFα、IL-6、IL-1β、MCP-1和CRP等多个炎症因子水平；增加SOD水平来降低氧化应激反应。
因此，双环醇是对于预防或治疗动脉粥样硬化而言非常有效的药物。
以下对本发明进行详细说明。
1.双环醇类化合物
本发明的双环醇类化合物包括双环醇及其衍生物。
双环醇的化学式为4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯，分子式为C19H18O9，结构式如下：
双环醇的衍生物是指在体内能够代谢成双环醇并发挥作用的化合物，其通常通过对双环醇进行改性而得，例如CN102993161A中公开的双环醇-亮氨酰胺、CN107488162A中公开的双环醇类衍生物、CN102911251A中公开的双环醇-谷胱甘肽缀合物、CN1712408A中公开的双环醇糖苷类化合物等。
2.动脉粥样硬化疾病
在本发明中，动脉粥样硬化疾病包括动脉粥样硬化或者由其导致的相关病症。
动脉粥样硬化包括高血脂、肥胖、高血压、高血糖、吸烟及遗传等各种因素所致的动脉粥样硬化中的一种或者多种，特别是高血脂所致的动脉粥样硬化。
按照发病部位来分，动脉粥样硬化包括冠状动脉粥样硬化、脑动脉硬化、肾动脉粥样硬化、肠系膜动脉粥样硬化、下肢动脉粥样硬化等。这些都在本发明的范围内。
作为由动脉粥样硬化导致的相关病症，可以举出由其导致的冠心病、脑梗死或外周血管病等。
在一些实施方案中，所述动脉粥样硬化相关病症包括由于动脉粥样硬化导致组织、器官缺血而引发的相关病症，包括冠状动脉粥样硬化引发的冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、心衰；脑动脉粥样硬化引起的脑缺血、脑血栓、脑萎缩、脑出血、脑栓塞；肾动脉粥样硬化引发的肾功能不全、高血压、肾小球纤维化、肾衰、尿毒症；肠系膜动脉粥样硬化引发的饱餐后腹痛、消化不良、便秘、肠壁坏死、便血；下肢动脉粥样硬化引发的间歇性跛行、坏疽。
3.药物组合物
本发明的用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的药物组合物包含上述双环醇类化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明药物组合物的剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
上述剂型可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统，例如脂质体制剂。
本发明的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将双环醇类化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。双环醇类化合物或者含有其的本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
例如，为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了制成胶囊剂，可以将有效成分双环醇类化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分双环醇类化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明双环醇类化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为了药物组合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
本发明药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，双环醇类化合物的含量使得药物组合物能够提供以双环醇计为750mg/日至1500mg/日的剂量。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
例如，本发明的药物组合物可以含有其他抗动脉粥样硬化药物。例如他汀类、贝特类、不饱和脂肪酸等调血脂药物，以及抗氧化相关药物。抗氧化相关药物可分为两类：抗氧化剂和兼有抗氧化作用的药物，前者已作为一个单独分类的药物类别，而后者则涉及范围较广，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和他汀类药物等。抗氧化剂分为天然抗氧化剂(维生素E、维生素C、β胡萝卜素、谷胱甘肽等)及合成抗氧化药物如普罗布考(2，2′-双(3，5-二叔丁基-4-羟基苯硫基)丙烷)。
当本发明的化合物与其它抗动脉粥样硬化药物共同存在于本发明的药物组合物时，应根据实际情况调整它的剂量。
4.预防或治疗方法
在一个实施方式中，本发明涉及一种预防或治疗动脉粥样硬化疾病的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的双环醇类化合物。
作为预防方法，受试者是易患动脉粥样硬化的受试者，例如易患或正患有脂肪代谢紊乱、糖代谢疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、心血管疾病、肠道疾病、甲状腺疾病、胆囊或胆道疾病、肥胖症的受试者，或过量饮酒的受试者，或者是易患或正患有高血压、糖尿病、慢性肝炎、肝硬化、肾损伤、慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、肾病综合征、肾功能不全、肾移植、尿毒症、甲状腺功能低下、阻塞性胆囊炎、阻塞性胆管炎的受试者。在一个实施方式中，易患动脉粥样硬化的受试者患有先天或继发性肥胖症。在另一个实施方式中，易患动脉粥样硬化的受试者易患或正患有高血压、糖尿病、高脂血症、高脂蛋白血症或脂肪肝。
作为治疗方法，受试者是患有动脉粥样硬化疾病的受试者，特别可以是对他汀类不耐受的动脉粥样硬化患者。本发明为这些不耐受患者提供有效的替代治疗策略。
实施例
以下通过示例性实施例来说明本发明。
实施例1
一、实验设计：
双环醇由中国医学科学院药物研究所北京协和药厂提供，产品批号150643H。
清洁级ApoE(-/-)小鼠(雄性，6周龄，体重20-22g)购自北京维通利华实验动物技术有限公司。动物饲养于中国医学科学院药物研究所动物中心，饲养环境为恒温23±2℃、适度50-70％，每周更换两次无菌垫料，自由饮食和水。
动物的给药及处理情况具体如下：ApoE(-/-)小鼠在动物房适应一周后，将动物分为正常饮食组(8只)、高脂饮食组(8只)、低剂量双环醇组(100mg/kg/日)和高剂量双环醇组(200mg/kg/日)，给药方式是通过将双环醇掺与高脂饮食饲料中口服给药，造模与给药同时进行，连续给药24周。
给药期间，每周记录动物的体重和摄食量；给药结束后，首先采用小动物活体核磁成像技术检测小鼠肝脏组织的脂质沉积情况，然后摘眼球采血(EDTA抗凝)，将动物脱颈椎处死，取主动脉血管、肝脏和附睾脂肪组织留存，进行后续的分子、生化和病理学分析。
所有数据均采用Graphpad Prism 6.0软件进行数据处理和统计学分析，所有样本的均值比较采用One-way ANOVA分析，差异有统计学意义时采用Dunnett法进行两两比较。p<0.05表示有统计学差异。*:p<0.05,**:p<0.01,***:p<0.001。
二、实验结果和分析：
I.双环醇可显著降低动脉粥样硬化斑块
1、主动脉大体油红染色
各组ApoE(-/-)小鼠的主动脉大体油红染色的定量结果如图1和表1所示。结果显示，与正常饮食组相比，高脂饮食组的动脉粥样硬化斑块面积明显增加(***p<0.001)，给予双环醇干预后，与高脂饮食组相比，主动脉粥样硬化斑块面积明显降低。这说明双环醇有治疗AS的作用。
表1
| 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 | |
| 平均值(％) | 1.488 | 26.627 | 14.289 | 12.693 |
| 标准误(％) | 0.532 | 5.770 | 1.162 | 3.354 |
2、主动脉血管HE染色
主动脉血管HE染色结果如图2所示。由结果可知，高脂饮食小鼠的动脉管壁内部有明显的突起斑块，从而使动脉管壁明显狭窄；给予双环醇治疗24周后，动脉内壁的突起斑块明显变小，管腔狭窄现象也有明显的改善，而且有明显的剂量依赖性。
II.双环醇明显降低体内的总胆固醇酯含量
动脉粥样硬化是由脂质沉积于血管内壁造成的一种炎症性病变，动脉管壁表面突起的斑块内部含有大量的脂质物质，因此减少体内的脂质含量是缓解和治疗动脉粥样硬化一个重要指标。
因此本部分测定了主动脉、肝脏和血浆等多个部位的总胆固醇酯含量，结果如图3和表2所示。由结果可知，高脂饮食能显著增加主动脉、肝脏和血浆中的总胆固醇酯含量，给予双环醇治疗24周后，能显著降低高脂饮食引起的总胆固醇酯含量增加，而且有明显的剂量依赖性。
表2
| 肝脏 | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值(ng/mg) | 4064.2 | 9519.0 | 6692.9 | 5520.4 |
| 标准误(ng/mg) | 341.5 | 477.3 | 353.6 | 543.1 |
| 血浆 | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值(ng/ml) | 1602.4 | 2887.5 | 1787.5 | 1453.0 |
| 标准误(ng/ml) | 96.5 | 140.9 | 91.5 | 148.8 |
| 主动脉 | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值(ng/mg) | 1039.0 | 2459.8 | 1189.8 | 1153.1 |
| 标准误(ng/mg) | 108.8 | 376.2 | 126.6 | 165.1 |
III.双环醇可有效降低肝脏脂质堆积
肝脏是机体脂质代谢的重要器官，良好的肝脏状态是肝脏行使其正常功能的基础，长期高脂饮食会导致脂肪在肝脏内沉积从而影响肝脏的正常生理功能，因此本部分我们分别采用肝脏油红O染色方法和小动物活体核磁技术测定了双环醇对高脂饮食引起的肝脏脂质堆积情况的影响，结果如图4和表3所示。由图可知，高脂饮食能明显增加肝脏脂质堆积(***p<0.001)，给予双环醇治疗24周后可剂量依赖性的显著降低高脂饮食引起的肝脏脂质堆积。
表3
| 肝脂测定 | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值(％) | 3.13 | 9.42 | 5.71 | 5.27 |
| 标准误(％) | 0.44 | 1.47 | 0.59 | 1.14 |
| 肝脏油红定量 | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值(％) | 7.47 | 22.47 | 13.99 | 7.72 |
| 标准误(％) | 1.19 | 4.09 | 2.18 | 2.03 |
IV.双环醇有一定的抗氧化功能
氧化应激是机体内氧自由基产生过多，而清除氧自由基不足，导致机体氧化和抗氧化状态失衡。氧化应激可使低密度脂蛋白氧化成氧化型低密度脂蛋白，而氧化型的低密度脂蛋白作为AS发生的中心环节，有更强的致泡沫细胞作用及细胞毒性，因此氧化应激在AS的发生发展中具有重要的作用。所以具有抗氧化功能的药物可一定程度上缓解动脉粥样硬化状态。本部分实验我们通过测定肝脏组织中的超氧化物歧化酶(SOD)来评价双环醇的抗氧化作用，结果如图5和表4所示。由结果特别是图5可知，高脂饮食会降低肝脏组织中SOD含量；而给予高剂量双环醇后，与高脂饮食组相比，可显著升高肝组织SOD含量，该结果说明双环醇有一定的抗氧化功能。
表4
| 肝脏SOD | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值(U/mg) | 51.86 | 42.64 | 40.98 | 60.84 |
| 标准误(U/mg) | 3.50 | 6.82 | 1.29 | 4.82 |
V.双环醇有效缓解动脉粥样硬化引起的全身炎症反应
炎症反应在动脉粥样硬化的发生发展中起到重要的作用。炎症因子介导的慢性免疫炎症是AS发生发展的主要原因，主要表现为肝脏肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)和C反应蛋白(CRP)等炎症因子持续处于升高水平。而且炎症还会加重脂质代谢紊乱，诱导低密度脂蛋白氧化成更易导致AS的氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)。因此，降低机体的炎症反应状态是治疗动脉粥样硬化非常重要的策略之一。
1、双环醇干预后，各组ApoE(-/-)小鼠血浆炎症因子表达变化
本部分实验我们选择小鼠各炎症因子Elisa试剂盒进行测定，结果示于图6和表5中。图6显示双环醇干预结束后各组小鼠血浆炎症因子水平的变化情况。如图所示，高脂饮食能一定程度上增加TNF-α、MCP-1、IL-1β和IL-6等多个炎症因子水平，给予双环醇治疗后，能有效降低这些炎症因子水平，尤其是在高剂量双环醇时，所有炎症因子水平都有显著性下降。
表5
| 血浆TNFα | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值(pg/ml) | 138.35 | 153.55 | 99.96 | 93.96 |
| 标准误(pg/ml) | 13.94 | 12.03 | 9.32 | 15.08 |
| 血浆IL-6 | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值(pg/ml) | 10.03 | 17.37 | 11.57 | 6.85 |
| 标准误(pg/ml) | 1.71 | 3.34 | 2.47 | 1.53 |
| 血浆IL-1β | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值(pg/ml) | 33.20 | 41.39 | 27.04 | 24.67 |
| 标准误(pg/ml) | 3.63 | 5.08 | 5.55 | 3.82 |
| 血浆MCP-1 | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值(pg/ml) | 255.81 | 318.32 | 234.95 | 221.32 |
| 标准误(pg/ml) | 40.88 | 21.92 | 49.04 | 31.85 |
2、双环醇干预后，各组ApoE(-/-)小鼠脂肪组织炎症因子表达变化
机体的炎症状态不仅仅反映在血浆炎症因子水平的升高，还表现在各个组织器官持续的慢性炎症反应，因此我们还测定了与能量代谢密切相关的脂肪组织中的炎症因子的表达变化情况，结果示于图7和表6中。图7为附睾脂肪组织中各炎症因子mRNA水平上的表达变化结果。由图可知，高脂饮食能明显促进脂肪组织中TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1和CRP等多个炎症因子的表达，给予双环醇治疗24周能明显降低脂肪组织中这些炎症因子的表达，而且结果呈现明显的剂量依赖性。
表6
| 附睾脂肪IL-1β | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值 | 0.34 | 1.00 | 0.62 | 0.49 |
| 标准误 | 0.05 | 0.06 | 0.18 | 0.05 |
| 附睾脂肪IL-6 | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值 | 0.41 | 1.00 | 0.65 | 0.49 |
| 标准误 | 0.07 | 0.05 | 0.04 | 0.05 |
| 附睾脂肪TNFα | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值 | 0.16 | 1.01 | 0.53 | 0.43 |
| 标准误 | 0.04 | 0.07 | 0.14 | 0.07 |
| 附睾脂肪MCP-1 | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值 | 0.06 | 1.00 | 0.74 | 0.69 |
| 标准误 | 0.02 | 0.27 | 0.18 | 0.10 |
| 附睾脂肪MCP-1 | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值 | 0.26 | 1.00 | 0.81 | 0.47 |
| 标准误 | 0.06 | 0.22 | 0.13 | 0.05 |
3、双环醇干预后，各组ApoE(-/-)小鼠肝脏炎症因子表达变化
各组ApoE(-/-)小鼠肝脏组织中各个炎症因子mRNA水平上的表达变化结果示于图8和表7中。由结果可知，高脂饮食能明显增加TNF-α、IL-1β和MCP-1的表达；高脂饮食虽然对IL-6和CRP的表达增加没有表现出明显的差异，但是也是有表达增加的趋势；给予双环醇治疗24周后，能明显降低肝脏组织中TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1mRNA水平上的表达，对CRP也有降低的趋势。
表7
| 肝脏IL-6 | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值 | 0.56 | 1.00 | 0.64 | 0.54 |
| 标准误 | 0.11 | 0.13 | 0.12 | 0.13 |
| 肝脏IL-1β | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值 | 0.47 | 1.00 | 0.47 | 0.41 |
| 标准误 | 0.10 | 0.13 | 0.07 | 0.05 |
| 肝脏TNFα | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值 | 0.52 | 1.00 | 0.73 | 0.59 |
| 标准误 | 0.11 | 0.13 | 0.07 | 0.10 |
| 肝脏MCP-1 | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值 | 0.43 | 1.00 | 0.54 | 0.27 |
| 标准误 | 0.06 | 0.20 | 0.05 | 0.03 |
| 肝脏CRP | 正常饮食组 | 高脂饮食组 | 低剂量双环醇组 | 高剂量双环醇组 |
| 平均值 | 0.55 | 1.00 | 0.95 | 0.56 |
| 标准误 | 0.07 | 0.13 | 0.17 | 0.14 |
综合血浆、附睾脂肪组织和肝脏组织中的炎症因子变化结果可以得到：双环醇可有效缓解高脂饮食引起的全身炎症反应。
工业实用性
本发明发现双环醇能够有效地预防和治疗动脉粥样硬化，为双环醇提供了一种新适应症，增加了它的临床应用价值。本发明证明了利用双环醇明显降低体内的脂肪堆积、全身炎症反应和氧化应激反应等多个导致动脉粥样硬化的危险因素，从而有效治疗高脂饮食所引起的动脉粥样硬化疾病。双环醇为上市药物，其临床安全性高。因此本发明还可有效应对他汀类不耐受的动脉粥样硬化患者，为这些不耐受患者提供有效的药物替代治疗策略。
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Claims (9)
1.双环醇类化合物在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的药物中的应用。
2.双环醇类化合物在制备用于预防或治疗对他汀类不耐受的受试者中的动脉粥样硬化疾病的药物中的应用。
3.如权利要求1或2所述的应用，其中，所述双环醇类化合物包括双环醇和在体内代谢为双环醇的其衍生物如联苯双酯、双环醇氨基酸酯、双环醇糖苷类化合物、双环醇-谷胱甘肽缀合物、双环醇-亮氨酰胺。
4.如权利要求1或2所述的应用，其中，所述动脉粥样硬化疾病为动脉粥样硬化或者由动脉粥样硬化导致的冠心病、脑梗死、脑中风、心肌梗塞、心律失常或外周血管病。
5.如权利要求1或2所述的应用，其中，所述双环醇的剂量以人的剂量计为750mg/日至1500mg/日。
6.一种用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的药物组合物，其中，所述药物组合物包含双环醇类化合物和药学上可接受的赋形剂。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述药物组合物能够提供以双环醇计为750mg/日至1500mg/日的剂量。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含其他抗动脉粥样硬化药物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述其他抗动脉粥样硬化药物是选自由他汀类、贝特类、不饱和脂肪酸、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、维生素E、维生素C、β胡萝卜素、谷胱甘肽和普罗布考组成的组中的一种或多种。
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| WO2006015546A1 (fr) * | 2004-08-11 | 2006-02-16 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Utilisation de bicyclol pour produire un medicament capable de prevenir et/ou traiter l’alcoolisme aigu et une lesion d’intestin d’alcoolisme aigu ou chronique |
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