KR101567885B1 - 고요산혈증 및 고요산혈증 관련 대사 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
고요산혈증 및 고요산혈증 관련 대사 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 디아세레인, 라인 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법 및 조성물.
Description
고요산혈증은 남성에서 6.8 내지 7.0mg/dL 초과 또는 여성에서 6mg/dL 초과의 혈중 요산 값에 의해 정의된다. 고요산혈증 및 고요산혈증 관련 대사 장애들(예를 들면, 통풍)은 미국에서 3백만 명 내지 5백만 명에게서 발생한다. 미국에서, 아프리카계 미국인은 백인보다 통풍을 가질 가능성이 2배이다. 또한, 통풍 및 고요산혈증은 중국, 일본, 폴리네시아 및 도시 사하라 이남 아프리카에서 만연하고 있으며, 1990년과 2010년 사이에 통풍의 발생률이 대략 2배가 되었다. 상기 질환의 이러한 발생률 상승은 기대 수명의 연장, 식이 변화, 알코올 소비 및 통풍 관련 질환들(예를 들면, 대사 증후군, 신기능부전 및 고혈압)의 증가에 기인하는 것으로 사료된다. 연령, 인종 및 계절을 포함하는 다수의 인자들이 통풍의 발생률에 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다. 30세 이상의 남성 및 50세 이상의 여성에서, 통풍의 유병률은 대략 2%이다.
고요산혈증 관련 대사 장애에는 통풍 뿐만 아니라, 요산 결정, 관절내 요산염 결정의 침착, 신 신질부내 요산염 결정의 침착으로 인한 급성, 단일 관절성, 염증성 관절염의 통증 발작, 요로 결석증, 신결석증 및 통풍성 신병증이 포함된다. 장기적인 신결석증 및 통풍성 신병증은 신장 손상 및 신부전의 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있다.
통풍은 통상적으로 급성 염증성 관절염의 재발성 발작을 특징으로 하는 의학적 상태이다. 엄지 발가락 기저부의 중족-지골 관절에서 가장 흔하게 발생한다(약 50%의 증례에서). 그러나, 통풍은 또한 통풍 결절, 신장 결석 또는 요산염 신병증으로서 존재할 수도 있다. 통풍은 관절, 힘줄 및 주변 조직들 내에서 결정화되고 침착되는 상승된 혈중 요산 수준에 의해 유발되는 것으로 사료된다.
고요산혈증 및 통풍을 위한 현재의 치료들은, 1) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들면 알로푸리놀 및 페북소스타트; 2) 요산 배설 촉진제(uricosuric agent), 예를 들면 설핀피라존, 벤즈브로마론 및 프로베네시드; 3) 요산염 옥시다제, 예를 들면 페글로티카제, 푸리카제, 라스부리카제 및 페길화 우리카제; 및 4) 페노피브레이트와 같은 요산염 저하제에 의해 혈중 요산 농도를 저하시킴을 포함한다. 또한, 급성 통풍의 증상들은, 1) 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예를 들면 인도메타신 및 이부프로펜; 2) 코르티코스테로이드; 및 3) 콜히친과 같은 항염증제에 의해 제어될 수 있다. 혈중 요산 수준을 정상 범위로 회복시키면, 재발성 급성 통풍의 발생률이 감소될 수 있고 고요산혈증과 관련한 기타 대사 장애들을 예방할 수 있다.
그러나, 통풍 또는 고요산혈증에 현재 이용가능한 치료들 중의 다수는 여러가지의 불리한 부작용들과 관련이 있다. 예를 들면, 알로푸리놀과 같은 크산틴 옥시다제 억제제는 과민성 맥관염, 스티븐스-존슨 증후군, 탈락성 피부염, 재생불량성 빈혈 및 간 기능부전과 관련이 있다. 프로베네시드, 부콜로메 및 벤즈브로마론과 같은 요산 배설 촉진제는 위장 장애, 요로 결석증; 및 특이체질 환자에서의 전격성 간부전과 같은 부작용들을 갖는다. 추가로, 프로베네시드는 캅토프릴, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나프록센, 세팔로스포린, 퀴놀론, 페니실린, 메토트렉세이트, 지도부딘, 간시클로비르 및 아시클로비르와 같은 약물들의 배출에 영향을 줄 수 있다. NSAID의 장기적 사용은 궤양성 천공 및 상부 위장관 출혈을 포함하는 부작용들을 초래할 수 있다.
따라서, 통풍 및 고요산혈증의 치료를 위한 신규한 제제들의 개발이 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 고요산혈증 및 고요산혈증 관련 대사 장애들, 예를 들면 통풍, 통풍 관절염, 통풍 발적, 요산 신결석증 및 통풍성 신병증의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 방법들을 제공한다. 상기 방법들은, 부적절한 의학적 관리지침(medical control)을 갖거나, 현재 이용가능한 요산염 저하 및 항염증 요법들을 견딜 수 없는 고요산혈증 환자들에게 특히 적합하다.
특히, 고요산혈증 및 고요산혈증 관련 대사 장애들을 치료하고/하거나 예방하기 위해 디아세레인(diacerein), 라인(rhein) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물의 치료학적 유효량을 사용하는 방법들은 현재 이용가능한 약제학적 제제들의 사용에 비해 혈중 요산 수준을 감소시키는 데 있어 예상치 못한 이점들을 제공한다.
디아세레인, 즉 [4,5-비스(아세틸옥시)-9,10-디옥소-2-안트라센 카르복실산]은 고도로 정제된 안트라퀴논 유도체이다. 이는 몇몇 국가에서 골관절염의 증상 서방성 약물(SYSADOA)로서 승인되었다. 라인은 디아세레인의 주요 활성 대사산물이다. 디아세레인은 인터류킨-1(IL-1), TNF-α 및 인터류킨-6(IL-6)과 같은 전염증성 사이토킨의 합성 및 활성을 억제시키는 것으로 입증되었다.
본 발명에 따르면, 디아세레인은 고요산혈증 및 고요산혈증 관련 대사 장애들을 갖는 환자들의 치료 기간 동안 혈중 요산 수준을 정상 범위 내로 감소시키고 유지시킬 수 있다. 추가로, 디아세레인은 또한, 이것이 단독 활성 약물로서 사용되든지(즉, 디아세레인 단일요법) 아니면 기타 요산염 저하제 및/또는 항염증제와 병용되든지 간에, 급성 통풍 관절염 및 통풍 발적의 재발을 예방할 수 있다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은, 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 1) 디아세레인, 2) 라인 및 3) 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 상기 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 및/또는 예방 방법은, 항염증제 및 요산염 저하제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제를 상기 환자에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 통풍, 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애를 갖는 환자에게, 1) 디아세레인, 2) 라인 및 3) 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 통풍, 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애를 갖는 환자의 혈중 요산 수준 억제를 개선시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 요산염 저하제 또는 항염증제를 투여받은 환자에게, 1) 디아세레인, 2) 라인 및 3) 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 요산염 저하제 또는 항염증제를 투여받은 환자에서의 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은, 항염증제 및 요산염 저하제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제들에 대해 불량한 내약성을 갖는 환자에게, 1) 디아세레인, 2) 라인 및 3) 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 항염증제 및 요산염 저하제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제들에 대해 불량한 내약성을 갖는 환자에서의 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 디아세레인 또는 위약으로 치료된 남성 환자들의 혈중 요산 수준을 나타낸 그래프이다.
도 2는 디아세레인 또는 위약으로 치료된 여성 환자들의 혈중 요산 수준을 나타낸 그래프이다.
도 2는 디아세레인 또는 위약으로 치료된 여성 환자들의 혈중 요산 수준을 나타낸 그래프이다.
본 발명에 따르면, 디아세레인, 라인 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물은 고요산혈증 및 고요산혈증 관련 대사 장애들, 예를 들면 통풍, 통풍 관절염, 통풍 발적, 요산 신결석증 및 통풍성 신병증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
고요산혈증의 치료는 혈중 요산 수준을 정상 범위로 감소시키는 것을 목표로 한다. 사람에서, 혈중 요산 수준의 정상 범위의 상한치는 여성의 경우 약 6mg/dL이고 남성의 경우 약 7.0mg/dL이다. 이들 범위는 최신 임상 진료지침에 따라 변한다. 통풍의 치료는 통증 및 급성 발작의 염증을 완화하고 재발성 발작의 발생률을 감소시키는 것을 목표로 한다.
고요산혈증 및 고요산혈증 관련 대사 장애들(예를 들면, 통풍)을 치료하고/하거나 예방하기 위한 디아세레인, 라인 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물의 사용은 통상의 치료들의 사용에 비해 예상치 못한 이점들을 제공한다. 이들 이점에는 혈중 요산 수준을 감소시키는 능력 및 통풍 증상들의 재발을 예방하는 능력이 포함된다. 또한, 본 발명의 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법들은 상기 약물들의 경구 투여를 허용하고, 이에 따라 주사 부위의 유해 반응들이 방지된다.
본원에서 사용되는 디아세레인(4,5-비스(아세틸옥시)-9,10-디옥소-2-안트라센 카복실산)은 하기 구조식을 갖는 화합물을 나타낸다:
디아세레인은 IL-1β 합성을 직접적으로 억제하고, IL-1β 유도되는 활성들을 조절한다. 디아세레인은 골관절염의 실험적 모델들 및 손가락 관절과 무릎 골관절염을 갖는 사람 대상체들에서 질환 개선 효과를 갖는 것으로 나타났다. IL-1β는 골관절염 병리생리학 및 연골 파괴에서 핵심적 역할을 한다. IL-1β는 또한 유도성 산화질소 신타제의 발현을 촉진시키고, 사람 골관절염 연골세포 내에서 프로스타글란딘 E2, IL-6, IL-8 및 TNF-α의 방출을 증가시킨다.
디아세레인의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 및 활성 대사산물도 또한 본 발명에서의 사용에 대해 고려된다. 라인(9,10-디하이드로-4,5-디하이드록시-9,10-디옥소-2-안트라센카복실산) 및 모노아세틸라인은 디아세레인의 공지된 활성 대사산물이다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 염산, 브롬산, 질산, 카본산, 모노하이드로겐카본산, 인산, 모노하이드로겐인산, 디하이드로겐인산, 황산, 모노하이드로겐황산, 요오드산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들, 뿐만 아니라 아세트산; 프로피온산; 이소부티르산; 말레산; 말론산; 벤조산; 석신산; 수베르산; 푸마르산; 만델산; 프탈산; 벤젠설폰산; p-톨루엔설폰산, m-톨루엔설폰산 및 o-톨루엔설폰산을 포함하는 톨루엔설폰산; 시트르산; 타르타르산; 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성인 유기산들로부터 유도된 염들이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "프로드럭"은 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 활성 약물로 전환되도록 고안된 활성 약물의 약리학적 불활성 유도체를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "요산염 저하제"는 혈중 요산 수준을 저하시킴으로써 통풍 및 고요산혈증을 치료하기 위해 사용되는 약물을 나타낸다. 현재 이용가능한 요산염 저하제의 예에는, 1) 알로푸리놀 및 페북소스타트와 같은 크산틴 옥시다제 억제제; 2) 설핀피라존, 벤즈브로마론 및 프로베네시드와 같은 요산 배설 촉진제; 3) 페글로티카제, 푸리카제, 라스부리카제 및 페길화 우리카제와 같은 요산염 옥시다제 억제제; 및 4) 페노피브레이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 약물은 단독으로 또는 병용되어 제공될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "항염증제"는 통풍 및 고요산혈증의 염증 증상들을 치료하기 위해 사용되는 약물을 나타낸다. 현재 이용가능한 항염증제의 예에는, 1) 인도메타신 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 2) 코르티코스테로이드, 및 3) 콜히친을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질환 또는 상태의 억제, 증상들의 중증도 및/또는 빈도수 감소의 유발, 증상들 및/또는 근본 원인의 제거, 증상들의 발생 및/또는 이들의 근본 원인의 예방, 환자 상태의 완화 및/또는 개선을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물들을 사용하는 환자의 "치료"는 취약한 개체에서의 특정 장애의 예방, 뿐만 아니라 장애 또는 질환의 억제 또는 퇴행 유발을 위한 임상 증상을 보이는 개체의 관리, 및 장애 또는 질환의 현상 유지 및/또는 진행 예방을 포함한다. 치료는 예방, 요법 또는 치유를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 본 발명의 화합물 및/또는 약제학적 조성물의 "치료학적 유효량"은, 임의의 의학적 치료에 적용될 수 있는 합리적인 이익/위험 비로 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애들을 치료하거나 억제하거나 경감시키거나 예방하기에 충분한 화합물 및/또는 조성물의 양을 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 유효 용량 수준은, 치료하고자 하는 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시 사용되는 약물들; 및 의학적 기술분야에 익히 공지된 유사 인자들을 포함하는 각종 인자들에 의존할 것이다. 예를 들면, 상기 조성물을 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 수준보다 더 낮은 수준의 용량으로부터 출발하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 점진적으로 투여량을 증가시키는 것은 당해 기술분야의 기술 내에 있다.
본원에서 사용된 용어 "공동-투여되는"은 디아세레인 및 적어도 하나의 요산염 저하제 및/또는 항염증제를 단일 조성물 또는 별개의 조성물들로서 투여함을 포함한다. 디아세레인 및 적어도 하나의 요산염 저하제 및/또는 항염증제는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 및/또는 동일하거나 상이한 시간 또는 투여 계획으로 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 1) 디아세레인, 2) 라인 및 3) 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 상기 디아세레인의 치료학적 유효량은 1일 10 내지 200㎎이다. 또 다른 양태에서, 상기 디아세레인의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물의 치료학적 유효량은 1일 디아세레인 베이스(base) 10 내지 200㎎과 동등하다.
바람직한 양태에서, 상기 디아세레인의 활성 대사산물은 모노아세틸라인 또는 라인이다.
하나의 양태에서, 상기 고요산혈증 관련 대사 장애는 급성 통풍, 만성 통풍, 통풍 관절염, 통풍 발적, 요산 신결석증 및 통풍성 신병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 상기 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 및/또는 예방 방법은 항염증제 및 요산염 저하제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제를 상기 환자에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 통풍, 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애를 갖는 환자에게, 1) 디아세레인, 2) 라인 및 3) 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 통풍, 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애를 갖는 환자의 혈중 요산 수준 억제를 개선시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 요산염 저하제 또는 항염증제를 투여받은 환자에게, 1) 디아세레인, 2) 라인 및 3) 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 요산염 저하제 또는 항염증제를 투여받은 환자에서의 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 요산염 저하제 또는 항염증제를 투여받은 환자에서의 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 또는 예방 방법은 상기 환자에서 혈중 요산 수준을 정상 범위의 상한치 미만으로 감소시킨다.
그러나, 몇몇 양태에서, 상기 제공된 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 및/또는 예방 방법, 뿐만 아니라 상기 제공된 통풍, 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애를 갖는 환자의 혈중 요산 수준 억제를 개선시키는 방법은, 요산염 저하제, 항염증제, pH-활성화된 프로테아제 억제제 및 기타를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 추가 치료제들의 공동-투여를 필요로 하지 않고 포함하지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 항염증제 및 요산염 저하제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제들에 대해 불량한 내약성을 갖는 환자에게, 1) 디아세레인, 2) 라인 및 3) 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 항염증제 및 요산염 저하제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제들에 대해 불량한 내약성을 갖는 환자에서 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 상기 항염증제는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 코르티코스테로이드, 콜히친 및 이들의 병용물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
NSAID의 예에는 아세트아미노펜과 같은 아릴알칸산; 이부프로펜, 케토롤락 및 나프록센과 같은 2-아릴프로피온산; 메페남산, 메클로페남산과 같은 n-아릴안트라닐산; 피록시캄, 멜록시캄과 같은 옥시캄; 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 설린닥과 같은 아릴알칸산; 및 셀레콕시브와 같은 COX-2 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 양태에서, 상기 요산염 저하제는 크산틴 옥시다제 억제제, 요산 배설 촉진제, 요산염 옥시다제, 뇨 알칼리화제 및 페노피브레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
크산틴 옥시다제 억제제의 예에는 알로푸리놀, 옥시푸리놀 및 페북소스타트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 요산 배설 촉진제의 예에는 부콜로메, 설핀피라존, 벤즈브로마론 및 프로베네시드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 요산염 옥시다제의 예에는 페글로티카제, 푸리카제, 라스부리카제, 우리카제 및 페길화 우리카제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 뇨 알칼리화제의 예에는 탄산수소나트륨, 시트르산칼륨 및 시트르산나트륨을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 양태에서, 상기 치료 방법은 혈중 요산 수준을 저하시키고/시키거나; 고요산혈증에 의해 유도된 통풍 관절염 및 통풍 발적의 염증 효과들을 감소시키고/시키거나; 신장 결석을 용해시키고/시키거나; 고요산혈증에 의해 유도된 급성 염증성 관절염의 재발률을 감소시키고/시키거나; 재발성 고요산혈증을 예방하고/하거나; 상기 환자에서의 요산염 신병증의 진행을 지체시킨다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 치료 방법은 상기 환자의 혈중 요산 수준을 정상 범위의 상한치 미만으로 감소시킨다.
디아세레인 및 항염증제 및/또는 요산염 저하제는 단일 제형 내에 함유될 수 있거나 별개의 제형들로서 공동-투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 1) 디아세레인, 2) 라인 및 3) 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 환자의 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물도 제공한다.
바람직한 양태에서, 상기 디아세레인의 치료학적 유효량은 1일 10 내지 200㎎이다. 또 다른 양태에서, 상기 디아세레인의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 프로드럭 또는 활성 대사산물의 치료학적 유효량은 1일 디아세레인 베이스 10 내지 200㎎과 동등하다.
본 발명은 또한, 1) 디아세레인, 라인 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 활성 대사산물, 및 2) 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물도 제공한다.
하나의 양태에서, 상기 추가 치료제는 항염증제 및 요산염 저하제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 상기 추가 치료제는 1) 크산틴 옥시다제 억제제; 2) 요산 배설 촉진제; 3) 요산염 옥시다제 억제제; 4) 페노피브레이트; 5) NSAID; 6) 코르티코스테로이드 및 7) 콜히친으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가 활성 성분은 제어 방출 투여형 또는 즉시 방출 투여형 내에 존재할 수 있다.
디아세레인, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 활성 대사산물은, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우, 약제학적 조성물로서 제조될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있고, 정제, 산제, 캡슐제, 펠릿, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에멀젼, 겔, 크림, 패치 또는 좌제(직장 및 요도 좌제를 포함함)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 고체 또는 액체 형태일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 담체는, 투여 방식과 함께, 당해 조성물의 기타 성분들과 상용가능하고, 환자에게 유해하지 않다. 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체에는 검, 전분, 당류, 셀룰로즈 물질 및 이들의 혼합물이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예에는 (a) 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈와 같은 당류; (b) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (c) 셀룰로즈 및 이의 유도체, 예를 들면 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; (d) 분말화 트라가칸트; (e) 맥아; (f) 젤라틴; (g) 활석; (h) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (i) 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (j) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (k) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (l) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (m) 한천; (n) 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 붕산 및 붕산나트륨 및 인산염 완충액과 같은 완충제; (o) 알긴산; (p) 발열성 물질 제거수; (q) 등장성 염수; (r) 링거액; (s) 에틸 알코올; (t) 인산염 완충 용액; 및 (u) 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 기타 무독성 상용가능한 물질들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물들은 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피 또는 직장 투여 경로를 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 당해 기술분야에 공지된 임의의 수단을 사용하여 투여될 수 있다. 바람직하게, 상기 조성물은 경구 또는 국소 투여를 위해 적합하게 된다. 예를 들면, 상기 조성물의 활성 성분은 정제, 캡슐제, 펠릿, 트로키, 로젠지, 용액, 산제 또는 과립제, 현탁액, 경질 또는 연질 캡슐제, 패치 및 임의의 기타 적합한 형태들의 제조를 위해 적합한 부형제들과 함께 제형화될 수 있다. 상기 약제학적 조성물의 제조방법 및 적합한 부형제의 선택은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 공지되어 있다.
하기 실시예는 본 발명의 몇몇 측면들을 설명한다. 이들 실시예는 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
제2형 진성 당뇨병 환자의
알부민뇨증에
대한
디아세레인
치료의 무작위, 이중
맹검
, 위약-대조 연구 (
DIA
-
DM01
시험)
목적: 제2형 진성 당뇨병 환자의 알부민뇨증 치료에 대한 디아세레인의 효능 및 안전성 평가.
일차 평가지표(endpoint): 디아세레인 또는 위약을 24주 투여한 후, 뇨 알부민 대 크레아티닌 비(UACR)의 기저선으로부터의 변화 비교.
대상체: 미세-알부민뇨증을 갖는 남성 또는 여성 제2형 당뇨병 환자(BMI ≤ 35㎏/㎡).
절차: 이것은 제2형 진성 당뇨병 환자의 알부민뇨증에 대해 디아세레인 50㎎ bid(1일 2회) 대 위약을 비교하는 II 단계, 전향적, 무작위, 이중 맹검 및 병렬 비교 연구였다.
스크리닝 방문시, 등록 기준을 만족시키고 서면 사전 동의서를 제출한 환자들을 3일 내지 10일의 스크리닝 기간에 돌입시켰다. 스크리닝 기간 동안, 기저선 UACR을 평가하였다. 기저선 UACR이 50㎎/g을 초과하는 경우, 환자들을 1:1 비(디아세레인 대 위약)로 48주 처리 기간에 무작위화시켰다. 모든 참가자들은 본 연구 이전 3개월 동안 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 또는 이들 둘다의 안정 용량을 섭취할 것을 요구받았다. 이들 제제는 본 시험 전체에 걸쳐 지속되었다. 저혈당 약제는 본 연구 기간 동안 유지되었다. 임상적으로 지시되는 경우에 부류 및/또는 투여량을 변화시켰다. 저혈당 또는 고혈당 가능성을 갖는 기존의 공동 약제에 대한 새로운 치료 또는 임의의 용법 변화의 도입은 본 연구 과정에서 임상 조사자의 동의하에 허용되었다.
고요산혈증 하위-그룹은 7.0mg/dL보다 더 높은 기저선 혈중 요산 수준을 갖는 대상체들로부터 결집되었다. 2개의 처리 그룹의 혈중 요산 수준의 결과를 그룹내 변화의 대응표본 t-검정(paired t-test)에 의해 분석하였다.
상기 결과가 하기 표 1 및 2에 기재된다.
당뇨병성 미세알부민뇨증을 갖는 대상체들(n=76)을 1:1 비로 무작위화시키고 24주 동안 1일 2회 디아세레인 50㎎(n=38) 또는 위약(n=38)을 투여받았다. 고요산혈증 하위그룹에서 디아세레인 그룹 중 9명의 대상체(2명의 여성과 7명의 남성) 및 위약 그룹 중 12명의 대상체(2명의 여성과 10명의 남성)의 기저선 혈중 요산 수준이 7.0mg/dL 초과였고, 평균 수준은 각각 8.06mg/dL 및 8.38mg/dL이었다.
12주 및 24주의 치료 후, 디아세레인은 기저선에 비해 혈중 요산 수준을 현저하게 감소시킬 수 있다(표 1, 12주 및 24주에서의 p값이 각각 0.0037 및 0.0060임). 또한, 디아세레인은 치료 기간 동안 혈중 요산 수준을 정상 범위의 상한치 미만(즉, 7.0mg/dL 미만)으로 유지시킬 수 있다. 디아세레인 처리 그룹과 반대로, 위약 처리 그룹에서는 혈중 요산 수준이 개선되지 않았다(표 2, 12주 및 24주에서의 p값이 0.3887 및 0.2567임).
표 1 및 2에서 입증된 바와 같이, 치료 시작시, 디아세레인 그룹에 9명, 그리고 위약 그룹에 12명이 존재하였다. 12주의 디아세레인 치료 후, 9명의 환자 중 6명에서 혈중 요산 수준이 정상 범위를 달성하였다(1명의 여성에서 혈중 요산 수준이 6.0mg/dL 미만이었고, 5명의 남성에서 혈중 요산 수준이 7.0mg/dL 미만이었다). 이에 반해, 위약 그룹에서는 남은 11명의 환자 중 단 1명만이 정상 범위를 달성하였다(1명의 남성에서 혈중 요산 수준이 7.0mg/dL 미만이었다). 동일한 경향이 24주의 디아세레인 및 위약 치료시에도 관찰되었다. 디아세레인 그룹의 남은 7명의 환자 중 4명에서 혈중 요산 수준이 정상 범위를 달성한 반면(1명의 여성에서 혈중 요산 수준이 6.0mg/dL 미만이었고, 3명의 남성에서 혈중 요산 수준이 7.0mg/dL 미만이었다), 위약 그룹에서는 남은 11명의 환자 중 단 3명만이 정상 범위를 달성하였다(3명의 남성에서 혈중 요산 수준이 7.0mg/dL 미만이었다). 도 1 및 2는 본 연구의 결과를 추가로 설명한다: 도 1은 디아세레인 또는 위약으로 치료된 남성 환자의 혈중 요산 수준을 입증하는 그래프이고; 도 2는 디아세레인 또는 위약으로 치료된 여성 환자의 혈중 요산 수준을 입증하는 그래프이다.
이들 결과는, 디아세레인이 고요산혈증 환자의 혈중 요산 수준을 현저하게 감소시키고 상기 치료 기간 과정에 걸쳐 요산 수준을 정상 범위로 유지시킬 수 있다는 것을 강력하게 시사한다.
실시예
2
만성 통풍 및 고요산혈증을 갖는 대상체들에서의 디아세레인 및 알로푸리놀 병용 요법의 증례 연구
실시예 1에 기술된 DIA-DM01 시험에서, 디아세레인 그룹에 등록된 2명의 대상체는 만성 통풍 이력을 가졌고 현재 알로푸리놀로 치료 중이었다.
증례 1: 만성 통풍 및 고요산혈증 이력을 갖는 70세 여성은 2009년 1월 2일 이후부터 알로푸리놀로 치료되었다. 이 여성이 디아세레인 시험에 등록되기 전, 그녀의 의학적 치료는 불만족스러웠고, 그녀의 혈중 요산 수준은 1회 방문시(2009년 7월 8일) 8.3mg/dL이었다.
24주의 디아세레인 "부가(add-on)" 치료 후, 상기 환자의 혈중 요산 수준은 7.5mg/dL로 저하되었다. 치료 기간 동안 급성 발적은 관찰되지 않았다.
증례 2: 만성 통풍 및 고요산혈증 이력을 갖는 66세 남성은 2009년 8월 27일 이후부터 알로푸리놀로 치료되었다. 이 남성이 디아세레인 시험에 등록되기 전, 그의 의학적 치료는 역시 불만족스러웠고, 그의 혈중 요산 수준은 1회 방문시(2009년 12월 18일) 9.5mg/dL이었다.
24주의 디아세레인 "부가" 치료 후, 상기 환자의 혈중 요산 수준은 6.4mg/dL로 감소되었고 정상 범위의 상한치 미만으로 유지되었다.
Claims (22)
1) 디아세레인(diacerein), 2) 라인(rhein), 3) 모노아세틸라인 (monoacetylrhein) 및 4) 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에 있어 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 고요산혈증 관련 대사 장애가 급성 통풍, 만성 통풍, 통풍 발적, 요산 신결석증 및 통풍성 신병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
당해 조성물이 상기 환자의 혈중 요산 수준을 저하시키는, 약제학적 조성물.
상기 고요산혈증 관련 대사 장애가 급성 통풍, 만성 통풍, 통풍 발적, 요산 신결석증 및 통풍성 신병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
당해 조성물이 상기 환자의 혈중 요산 수준을 저하시키는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 요산염 저하제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물의 치료학적 유효량이 디아세레인 베이스(base) 10 내지 200㎎/일에 해당하는, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 당해 조성물이 고요산혈증에 의해 유도된 통풍 관절염 및 통풍 발적의 염증 효과들을 감소시키거나; 신장 결석을 용해시키거나; 고요산혈증에 의해 유도된 급성 염증성 관절염의 재발률을 감소시키거나; 상기 환자에서의 요산염 신병증의 진행을 지체시키는, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 요산염 저하제가 크산틴 옥시다제 억제제, 요산 배설 촉진제(uricosuric agent), 요산염 옥시다제, 뇨 알칼리화제 및 페노피브레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
1) 디아세레인, 2) 라인, 3) 모노아세틸라인 및 4) 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 통풍 또는 고요산혈증을 갖는 환자에 있어 환자의 혈중 요산 수준 억제를 향상시키기 위한 약제학적 조성물로서, 당해 조성물이 상기 환자의 혈중 요산 수준을 저하시키는, 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 요산염 저하제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 화합물의 치료학적 유효량이 디아세레인 베이스 10 내지 200㎎/일에 해당하는, 약제학적 조성물.
1) 디아세레인, 2) 라인, 3) 모노아세틸라인 및 4) 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 요산염 저하제를 투여받은 환자에 있어 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 고요산혈증 관련 대사 장애가 급성 통풍, 만성 통풍, 통풍 발적, 요산 신결석증 및 통풍성 신병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
당해 조성물이 상기 환자의 혈중 요산 수준을 저하시키는, 약제학적 조성물.
상기 고요산혈증 관련 대사 장애가 급성 통풍, 만성 통풍, 통풍 발적, 요산 신결석증 및 통풍성 신병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
당해 조성물이 상기 환자의 혈중 요산 수준을 저하시키는, 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 상기 화합물의 치료학적 유효량이 디아세레인 베이스 10 내지 200㎎/일에 해당하는, 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 상기 요산염 저하제가 크산틴 옥시다제 억제제, 요산 배설 촉진제, 요산염 옥시다제, 뇨 알칼리화제 및 페노피브레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 당해 조성물이 고요산혈증에 의해 유도된 통풍 관절염 및 통풍 발적의 염증 효과들을 감소시키거나; 신장 결석을 용해시키거나; 고요산혈증에 의해 유도된 급성 염증성 관절염의 재발률을 감소시키거나; 상기 환자에서의 요산염 신병증의 진행을 지체시키는, 약제학적 조성물.
1) 디아세레인, 2) 라인, 3) 모노아세틸라인 및 4) 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 항염증제 및 요산염 저하제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료제들에 대해 불량한 내약성을 갖는 환자에 있어 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 고요산혈증 관련 대사 장애가 급성 통풍, 만성 통풍, 통풍 발적, 요산 신결석증 및 통풍성 신병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
당해 조성물이 상기 환자의 혈중 요산 수준을 저하시키는, 약제학적 조성물.
상기 고요산혈증 관련 대사 장애가 급성 통풍, 만성 통풍, 통풍 발적, 요산 신결석증 및 통풍성 신병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
당해 조성물이 상기 환자의 혈중 요산 수준을 저하시키는, 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 요산염 저하제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 당해 조성물이 고요산혈증에 의해 유도된 통풍 관절염 및 통풍 발적의 염증 효과들을 감소시키거나; 신장 결석을 용해시키거나; 고요산혈증에 의해 유도된 급성 염증성 관절염의 재발률을 감소시키거나; 상기 환자에서의 요산염 신병증의 진행을 지체시키는, 약제학적 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 화합물의 치료학적 유효량이 디아세레인 베이스 10 내지 200㎎/일에 해당하는, 약제학적 조성물.
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