CN115192585A - 一种包含丹酚酸a、二氢丹参酮i和隐丹参酮的组合物及其用途 - Google Patents

一种包含丹酚酸a、二氢丹参酮i和隐丹参酮的组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种包含丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮的组合物，其中该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比为(1‑4)∶(1‑4)∶(1‑4)。该组合物能够显著降低肝纤维化模型小鼠血清转氨酶水平、减轻肝组织炎症和胶原沉积、抑制促炎型巨噬细胞分泌促炎症细胞因子、抑制促炎型巨噬细胞炎症小体活化，并证实该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比以1∶3∶4和3∶4∶2为最佳。

Description

一种包含丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮的组合物及其 用途
技术领域
本发明涉及中药化学领域，具体涉及一种包含丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮的组合物及其用途。
背景技术
在人体的消化系统中，肝脏承担着对体内外多种物质的代谢和转化的重任。肝脏受损后，具有一定的自我修复功能，这也是数亿万年来生物体在长期演变和进化过程中所获得的自我防御手段之一。但是各种诱发肝脏急、慢性损伤因素对肝脏持续性的刺激可导致肝内疤痕组织的沉积，引发细胞外基质的过度增生。这种过度的创伤愈合反应迁延不愈，不仅影响肝脏正常的生理功能，进而更可改变肝组织的结构，导致肝纤维化，而肝纤维化最终将发展成为肝硬化，甚至肝癌，严重危害人体健康。
既往研究认为，肝星状细胞持续活化是肝纤维化发生的中心环节。然而越来越多的研究表明，机体的免疫反应特别是天然免疫细胞应答在肝纤维化的病理机制中发挥了重要作用。近年来发现炎症是多种急慢性肝病共同的主要发病因素，涉及急慢性肝病多个病理环节，其特点是免疫细胞的激活和促炎症细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等的释放。炎症小体是细胞内的多蛋白复合物，可表达于肝内实质细胞和非实质细胞，在多种肝纤维化模型中都可以被激活，是构成肝脏固有免疫重要的组成部分。
肝纤维化属于中医学“胁痛”、“积聚”等范畴，临床可见胁痛、胁下痞满而痛、面色晦暗等表现，“瘀血阻络”是其基本病机，活血化瘀则是抗肝纤维化的重要治法。肝纤维化持续发展可进一步发展为肝硬化甚至是肝癌，最终导致相应器官发生衰竭，严重危害生命健康，因此，减缓、阻止和逆转肝纤维化是慢性肝病的重要治疗策略之一，临床上迫切需要研制安全有效的抗肝纤维化药物。肝纤维化的病因繁多，发病机制错综复杂。显然，对于复杂的病变，仅仅作用于某一单一环节或单个靶点予以治疗效果不够理想。目前，西医通常采用对症治疗的综合处理方式，易产生肝肾毒性等毒副作用，且没有一种针对性药物或一个方案能够很好地解决肝纤维化问题。长期临床实践尤其是近年的研究已充分证实，中医药在抗肝纤维化和肝硬化治疗方面具有非常突出的优势，具有广阔的应用前景。中药复方或中药单体组合物由多种成分组成，往往具有多途径、多环节、多层次、多靶点的作用特点，对于肝纤维化这种复杂的病理表现，具有整体综合调节的作用。
发明内容
基于此，本发明提供了一种包含丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮的组合物，其中该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比为(1-4)∶(1-4)∶(1-4)。
以下为丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮的化学结构式：
Figure BDA0003676874070000021
进一步地，该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比为(1-3)∶(3-4)∶(1-4)。
进一步地，该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比为(1-3)∶(3-4)∶(2-4)。
进一步地，该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比为约1∶约3∶约4。
进一步地，该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比为约3∶约4∶约2。
进一步地，该二氢丹参酮I与该丹酚酸A的摩尔比值为约3，且该隐丹参酮与该丹酚酸A的摩尔比值为约4。
进一步地，该丹酚酸A与该隐丹参酮的摩尔比值为约1.5，且该二氢丹参酮I与该隐丹参酮的摩尔比值为约2。
进一步地，该组合物进一步包含一种或多种用于预防和/或治疗肝损伤的药物和/或提取物。
进一步地，该肝损伤为肝炎和/或肝纤维化。
进一步地，该药物为保肝药和/或抗肝纤维化药。
进一步地，该保肝药选自以下中的一种或多种：解毒类保肝药、修复肝细胞膜类保肝药、抗氧化类保肝药、利胆类保肝药和抗炎类保肝药。
进一步地，该抗肝纤维化药选自以下中的一种或多种：扶正化瘀片、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片和复方鳖甲软肝胶囊。
进一步地，该解毒类保肝药选自以下中的一种或多种：葡醛内酯、N-乙酰半胱氨酸和还原型谷胱甘肽。
进一步地，该修复肝细胞膜类保肝药为多烯磷脂酰胆碱。
进一步地，该抗氧化类保肝药选自以下中的一种或多种：维生素E、白藜芦醇、咖啡酸、二氢杨梅素、水飞蓟素类、双环醇和大豆磷脂。
进一步地，该利胆类保肝药为熊去氧胆酸和/或丁二磺酸腺苷蛋氨酸。
进一步地，该抗炎类保肝药选自以下中的一种或多种：甘草酸二铵、异甘草酸镁、甘草酸苷和甘草酸单铵。
进一步地，该提取物选自以下的一种或多种：丹参提取物、白芍提取物、当归提取物、川芎提取物、黄芪提取物、五味子提取物和水飞蓟提取物。
进一步地，该组合物为包含从中药中获取的单体化合物的组合物。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物制剂，包含上述组合物和药学上可接受的辅料。
进一步地，该辅料选自以下中的一种或多种：稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、包合剂、矫味剂、缓释剂、助悬剂、润滑剂、分散剂、增塑剂、遮光剂和抗氧化剂。
进一步地，该药物制剂为散剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂、膜剂、锭剂、颗粒剂、口服液或静脉注射制剂。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将上述摩尔配比的组合物和药学上可接受的辅料混合，加热至药学上可接受的辅料熔融；其中，该组合物与该药学上可接受的辅料的重量比为1∶0.1～100；
2)混合均匀后冷却，将混合物粉碎，得到该药物制剂的粉末。
根据本发明的另一个方面，提供了一种上述组合物或上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗肝损伤的药物中的用途。
进一步地，该肝损伤为肝炎和/或肝纤维化。
进一步地，该肝炎为以血清肝功能异常的肝脏炎症。
进一步地，该血清肝功能选自以下的一种或多种：谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶。
进一步地，该血清肝功能进一步选自以下的一种或多种：总胆汁酸、乳酸脱氢酶同工酶、总胆红素和直接胆红素。
进一步地，该肝纤维化为病毒和/或药物诱导的肝纤维化。
进一步地，该药物诱导的肝纤维化为抗肿瘤药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖药、降脂药、抗细菌药、抗真菌药和/或抗病毒药诱导的肝纤维化。
进一步地，该肝纤维化为四氯化碳和/或二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化。
进一步地，该肝纤维化为乙肝病毒和/或乙肝病毒诱导的肝纤维化。
进一步地，该肝纤维化为与肝星状细胞活化相关的肝纤维化；
进一步地，该肝星状细胞活化为α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达增高的肝星状细胞活化。
根据本发明的另一个方面，提供了一种上述组合物或上述药物制剂在制备用于抑制巨噬细胞活化的药物中的用途。
进一步地，该巨噬细胞为原代骨髓源性巨噬细胞。
进一步地，该巨噬细胞为促炎症细胞因子表达增高的巨噬细胞。
进一步地，该促炎症细胞因子选自以下的一种或多种：白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)和一氧化氮合成酶(iNOS)。
进一步地，该巨噬细胞为脂多糖诱导的巨噬细胞。
根据本发明的另一个方面，提供了一种上述组合物或上述药物制剂在制备用于抑制炎症小体活化的药物中的用途。
进一步地，该炎症小体选自以下的一种或多种：核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白1(NLRP1)炎症小体、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体、NLRC4炎症小体和黑素瘤缺乏因子2(AIM2)炎症小体。
进一步地，该炎症小体为巨噬细胞中的炎症小体。
进一步地，该巨噬细胞为原代骨髓源性巨噬细胞。
进一步地，该巨噬细胞为促炎症细胞因子表达增高的巨噬细胞。
进一步地，该促炎症细胞因子选自以下的一种或多种：白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)和一氧化氮合成酶(iNOS)。
进一步地，该巨噬细胞为脂多糖和/或腺嘌呤核苷三磷酸诱导的巨噬细胞。
本发明的有益效果：
本发明的一种包含丹酚酸A、隐丹参酮和二氢丹参酮I三种中药单体的组合药物可显著降低肝纤维化模型小鼠血清转氨酶水平、减轻肝组织炎症和胶原沉积、抑制促炎型巨噬细胞分泌促炎症细胞因子、抑制促炎型巨噬细胞炎症小体活化。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图，而并不超出本发明要求保护的范围。
图1为不同摩尔比例的丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮的组合物对原代骨髓源性巨噬细胞(BMDM)的毒性作用的结果示意图。
图2为不同摩尔比例的丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮的组合物对LPS+ATP诱导巨噬细胞胞内NLRP3炎症小体活化分泌IL-1β水平的抑制作用的结果示意图，其中与正常组相比，**P＜0.001；与模型组相比，##P＜0.001。
图3为不同摩尔比例的丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮的组合物对LPS诱导巨噬细胞分泌TNF-α和IL-6等促炎因子水平的抑制作用的结果示意图，其中与正常组相比，*P＜0.05，**P＜0.001；与模型组相比，#P＜0.05，##P＜0.001。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一种”，“一个”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。例如，“一种组合物”、“一种方法”或一种“药物制剂”包括所述“组合物”、“方法”或“药物制剂”的复数。
在本发明中，术语“包括”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、药物或细胞因子不必仅限于本发明所列举的那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素的组合物、药物或细胞因子。类似的，术语“例如”，特别是位于一系列术语前面时，仅表示示范性和解释性的，不应被视为是排除性的或综合性的。
除非另外说明，本文所用的所有技术和科学术语、领域术语和缩略语具有本发明领域或该术语应用领域中普通技术人员通常所理解的含义。
正如背景技术部分所描述的，现有的用于治疗肝损伤例如肝纤维化的常见药物易产生肝肾毒性，疗效不佳、缺乏治疗特异性的问题。为了解决上述问题，本发明提供了一种包含丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮的组合物，其中该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比为(1-4)∶(1-4)∶(1-4)。
在本发明中，摩尔比、含量、浓度、时间或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1-4”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1-2”、“1-3”、“1-4”、“2-3”、“2-4”和“3-4”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数，并且在上述范围内，均能实现本发明的技术效果。
举例而言，在本发明中，该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比为1∶2∶3、或3∶1∶2、或4∶2∶1、或2∶4∶1、或4∶3∶1、或2∶3∶4、或2∶4∶3、或2∶3∶1、或1∶3∶2、或3∶4∶2、或1∶3∶4。
在一种优选的实施方式中，该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比为(1-3)∶(3-4)∶(1-4)。
在一种优选的实施方式中，该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比为(1-3)∶(3-4)∶(2-4)。
在一种优选的实施方式中，该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比为约1∶约3∶约4。
在一种优选的实施方式中，该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间的摩尔比为约3∶约4∶约2。
在本发明中，“约”是指一个特定值的±5％范围的值。例如，“约1”包括1的±5％，或从0.95到1.05；“约3”包括3的±5％，或从2.85到3.15；“约4”包括4的±5％，或从3.8到4.2。
在一种优选的实施方式中，该二氢丹参酮I与该丹酚酸A的摩尔比值为约3，且该隐丹参酮与该丹酚酸A的摩尔比值为约4。
在一种优选的实施方式中，该丹酚酸A与该隐丹参酮的摩尔比值为约1.5，且该二氢丹参酮I与该隐丹参酮的摩尔比值为约2。
在本发明中，“约”是指一个特定值的±5％范围的值。例如，“约1.5”包括1.5的±5％，或从1.425到1.575；“约2”包括2的±5％，或从1.9到2.1。
其中，丹酚酸A的摩尔质量为494.45g/mol，二氢丹参酮I的摩尔质量为278.30g/mol，隐丹参酮的摩尔质量为296.36g/mol。在实际生产应用过程中，该丹酚酸A、该二氢丹参酮I和该隐丹参酮之间不同的质量比所获得的组合物，经换算获得的三者之间的摩尔比落入本发明的上述摩尔比范围内的，均落入本发明的保护范围内。
在一种优选的实施方式中，该组合物进一步包含一种或多种用于预防和/或治疗肝损伤的药物和/或提取物。
在一种优选的实施方式中，该肝损伤为肝炎和/或肝纤维化。
在本发明中，术语“肝纤维化”不是一个独立的疾病名称，而是在肝脏疾病形成过程中，所表现出来的一种病理现象，外界各种因素作用于肝脏，导致肝内结缔组织发生异常增生，最终导致肝纤维化。
在一种优选的实施方式中，该药物为保肝药和/或抗肝纤维化药。
在一种优选的实施方式中，该保肝药选自以下中的一种或多种：解毒类保肝药、修复肝细胞膜类保肝药、抗氧化类保肝药、利胆类保肝药和抗炎类保肝药。
在一种优选的实施方式中，该抗肝纤维化药选自以下中的一种或多种：扶正化瘀片、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片和复方鳖甲软肝胶囊。
在一种优选的实施方式中，该解毒类保肝药选自以下中的一种或多种：葡醛内酯、N-乙酰半胱氨酸和还原型谷胱甘肽。
在一种优选的实施方式中，该修复肝细胞膜类保肝药为多烯磷脂酰胆碱。
在一种优选的实施方式中，该抗氧化类保肝药选自以下中的一种或多种：维生素E、白藜芦醇、咖啡酸、二氢杨梅素、水飞蓟素类、双环醇和大豆磷脂。
在一种优选的实施方式中，该利胆类保肝药为熊去氧胆酸和/或丁二磺酸腺苷蛋氨酸。
在一种优选的实施方式中，该抗炎类保肝药选自以下中的一种或多种：甘草酸二铵、异甘草酸镁、甘草酸苷和甘草酸单铵。
在一种优选的实施方式中，该提取物选自以下的一种或多种：丹参提取物、白芍提取物、当归提取物、川芎提取物、黄芪提取物、五味子提取物和水飞蓟提取物。
在一种优选的实施方式中，该组合物为包含从中药中获取的单体化合物的组合物。
在本发明中，术语“中药”包括但不限于以下的一种或多种：冬虫夏草、丹参、白芍、当归、川芎、三七、黄芪、五味子、猪苓、防己、灵芝、甘草、桃仁、大黄、紫草、珍珠草、垂盆草和水飞蓟。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物制剂，包含上述组合物和药学上可接受的辅料。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将上述摩尔配比的组合物和药学上可接受的辅料混合，加热至药学上可接受的辅料熔融；其中，组合物与药学上可接受的辅料的重量比为1∶0.1～100；
2)混合均匀后冷却，将混合物粉碎，得到该药物制剂的粉末。
在本发明中，术语“药学上可接受的辅料”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容(即，能够引发所需的治疗效果而不会引起任何不希望的局部或全身作用)的载体和/或赋形剂，其不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用，其是本领域公知的(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences.Edited by Gennaro AR，19th ed.Pennsylvania：Mack Publishing Company，1995)。
在一种优选的实施方式中，该辅料选自以下中的一种或多种：稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、包合剂、矫味剂、缓释剂、助悬剂、润滑剂、分散剂、增塑剂、遮光剂和抗氧化剂。
在本发明中，稀释剂选自以下的一种或多种：纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇和乳糖；润湿剂选自以下的一种或多种：月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、甘油单硬脂酸酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯；粘合剂选自以下的一种或多种：羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、糊精和淀粉；崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、胶体镁铝硅酸盐、藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶和聚乙烯基吡咯烷酮；包合剂选自以下的一种或多种：羟丙基-β-环糊精、α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精；矫味剂选自以下的一种或多种：柠檬酸、柠檬酸钠、羧甲淀粉钠和海藻酸钠；缓释剂选自以下的一种或多种：海藻酸钠、壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸、聚三亚甲基碳酸酯、聚羟基乙酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基丁酸羟基戊酸共聚物、聚原酸酯和聚酸酐；助悬剂选自以下的一种或多种：羧甲基纤维素钠、黄原胶和分散纤维素；润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸和滑石粉；分散剂选自以下的一种或多种：交联羧甲基纤维素钠、淀粉甘醇钠和预明胶化的玉米淀粉；增塑剂选自以下的一种或多种：二丁基癸二酸酯和柠檬酸酯；遮光剂选自以下的一种或多种：二氧化钛和氧化锌；抗氧化剂选自以下的一种或多种：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠。这些辅料优选为药物惰性的，或者可以具有协同或增加作用，以增强药物组合物的治疗活性。
在一种优选的实施方式中，该药物制剂为散剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂、膜剂、锭剂、颗粒剂、口服液或静脉注射制剂。
本发明的上述药学上可接受的辅料和上述药物制剂类型仅是列举式的，只要符合本发明的发明目的，能够实现本发明的技术效果的其他辅料和药物制剂类型均在本发明的保护范围内。
根据本发明的另一个方面，提供了一种上述组合物或上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗肝损伤的药物中的用途。
在本发明中，术语“治疗”包括预防性治疗和姑息治疗，除非存在与此相反的具体说明。术语“治疗(的)”和“治疗(地)”应该作相应的理解。具体而言，术语“治疗”，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。如本文所用，某一组合物或某一药物制剂，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
在一种优选的实施方式中，该肝损伤为肝炎和/或肝纤维化。
在一种优选的实施方式中，该肝炎为以血清肝功能异常的肝脏炎症。
在一种优选的实施方式中，该血清肝功能选自以下的一种或多种：谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶。
在一种优选的实施方式中，该血清肝功能进一步选自以下的一种或多种：总胆汁酸、乳酸脱氢酶同工酶、总胆红素和直接胆红素。
在一种优选的实施方式中，该肝纤维化为病毒和/或药物诱导的肝纤维化。
在本发明中，术语“药物诱导的肝纤维化”是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝纤维化。
在一种优选的实施方式中，该药物诱导的肝纤维化为抗肿瘤药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖药、降脂药、抗细菌药、抗真菌药和/或抗病毒药诱导的肝纤维化。
在一种优选的实施方式中，该肝纤维化为四氯化碳和/或二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化。
在一种优选的实施方式中，该肝纤维化为乙肝病毒和/或丙肝病毒诱导的肝纤维化。
在一种优选的实施方式中，该肝纤维化为与肝星状细胞活化相关的肝纤维化；
在一种优选的实施方式中，该肝星状细胞活化为α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达增高的肝星状细胞活化。
根据本发明的另一个方面，提供了一种上述组合物或上述药物制剂，用于预防或治疗受试者中的肝损伤。
根据本发明的另一个方面，提供了一种预防或治疗受试者中的肝损伤的方法，包括向该受试者施用有效量的上述组合物或上述药物制剂。
根据本发明的另一个方面，提供了一种上述组合物或上述药物制剂在制备用于抑制巨噬细胞活化的药物中的用途。
在一种优选的实施方式中，该巨噬细胞为原代骨髓源性巨噬细胞。
在一种优选的实施方式中，该巨噬细胞为促炎症细胞因子表达增高的巨噬细胞。
在一种优选的实施方式中，该促炎症细胞因子选自以下的一种或多种：白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)和一氧化氮合成酶(iNOS)。
在一种优选的实施方式中，该巨噬细胞为脂多糖诱导的巨噬细胞。
根据本发明的另一个方面，提供了一种上述组合物或上述药物制剂，用于预防或治疗受试者中的巨噬细胞活化。
根据本发明的另一个方面，提供了一种预防或治疗受试者中的巨噬细胞活化的方法，包括向该受试者施用有效量的上述组合物或上述药物制剂。
根据本发明的另一个方面，提供了一种上述组合物或上述药物制剂在制备用于抑制炎症小体活化的药物中的用途。
在一种优选的实施方式中，该炎症小体选自以下的一种或多种：核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白1(NLRP1)炎症小体、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体、NLRC4炎症小体和黑素瘤缺乏因子2(AIM2)炎症小体。
在一种优选的实施方式中，该炎症小体为巨噬细胞中的炎症小体。
在一种优选的实施方式中，该巨噬细胞为原代骨髓源性巨噬细胞。
在一种优选的实施方式中，该巨噬细胞为促炎症细胞因子表达增高的巨噬细胞。
在一种优选的实施方式中，该促炎症细胞因子选自以下的一种或多种：白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)和一氧化氮合成酶(iNOS)。
在一种优选的实施方式中，该巨噬细胞为脂多糖和/或腺嘌呤核苷三磷酸诱导的巨噬细胞。
根据本发明的另一个方面，提供了一种上述组合物或上述药物制剂，用于预防或治疗受试者中的炎症小体活化。
根据本发明的另一个方面，提供了一种预防或治疗受试者中的炎症小体活化的方法，包括向该受试者施用有效量的上述组合物或上述药物制剂。
在本发明中，术语“受试者”是指能够从本发明的上述组合物或上述药物制剂中获益的任何动物，例如人、鸟类、牛、犬科、马、猫科、山羊、狼、鼠类、羊或猪类动物，但不限于这些实例。除人以外的哺乳动物可以有利地用作代表上述病症模型的受试者。优选地，所述受试者是人。
在本发明中，术语“有效量”的含义是本发明的组合物或药物制剂实现下述目的的量：①治疗或预防特定疾病、病症或障碍，②减弱、缓解或消除所述特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或者③预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。对此目的有效的量将取决于例如给药方式、治疗的疾病的阶段和严重性、个体体重和总体健康状况、以及处方医师的判断。剂量的给予可以每周一次，或两天或每天一次，或甚至每天几次。可以在短期(例如数周至数月)或更长时间段(数月至数年)给予剂量单元。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例
以下实施例用到的丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮三个单体组合物均由MedChemExpress公司提供，纯度经HPLC-DAD峰面积归一化法测得均在99％以上。丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮三个单体分别溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，取一定量混合并用DMEM培养基稀释至所需浓度。组合物药液的终浓度DMSO含量小于或等于0.1％。
实施例1
均匀试验设计表
试验方案：根据前期筛选的丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮的非毒剂量进行均匀设计，获得中药单体组合物均匀试验设计表(如表1所示)。表1非毒剂量的丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮组合物均匀试验设计表
Figure BDA0003676874070000131
实施例2
基于均匀设计评价不同摩尔比例丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮组合物对巨噬细胞的毒性作用
试验方案：将原代骨髓源性巨噬细胞(BMDM)接种于96孔板，5×104/孔。细胞贴壁后，按均匀设计表予不同摩尔比例的丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮组合物孵育，每个浓度设3个复孔。设正常对照组，予含1％FBS的培养基培养。持续培养16h后，CCK8试剂盒检测细胞存活率。结果发现，各组组合物对BMDM无明显细胞毒性作用(如图1所示)。
实施例3
基于均匀设计评价不同比例丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮组合物对LPS诱导巨噬细胞分泌IL-1β的作用
试验方案：将原代骨髓源性巨噬细胞(BMDM)接种于96孔板，5×104/孔。细胞贴壁后，按均匀设计表予不同摩尔比例的丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮组合物孵育，每个浓度设3个复孔。设正常对照组，予含1％FBS的培养基培养。先予LPS 50ng/ml预刺激5h，再予ATP 2.5mM持续刺激0.5h后，Elisa试剂盒检测细胞上清IL-1β水平。结果发现，各组组合物对LPS+ATP诱导促炎型巨噬细胞分泌IL-1β含量均有明显抑制作用，以丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝1∶3∶4和3∶4∶2的抑制作用最为明显(如图2所示)。其中，与丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝4∶2∶1、丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝2∶1∶3或丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝1∶1∶1相比，丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝1∶3∶4或3∶4∶2对LPS+ATP诱导促炎型巨噬细胞分泌IL-1β含量的抑制作用更为明显(P＜0.001)。
实施例4
基于均匀设计评价不同比例丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮组合物对LPS诱导巨噬细胞分泌TNF-α和IL-6促炎因子的作用
试验方案：将原代骨髓源性巨噬细胞(BMDM)接种于96孔板，5×104/孔。细胞贴壁后，按均匀设计表予不同摩尔比例的丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮组合物孵育，每个浓度设3个复孔。先予LPS100 ng/ml刺激BMDM 1h诱导促炎型巨噬细胞活化，再予不同摩尔比例的丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮组合物孵育。设正常对照组，予含1％FBS的培养基培养。LPS持续刺激16h后，Elisa试剂盒检测细胞上清TNF-α和IL-6含量。结果发现，各组组合物对LPS诱导促炎型巨噬细胞分泌TNF-α和IL-6含量均有明显抑制作用，以丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝1∶3∶4和3∶4∶2的抑制作用最为明显(如图3所示)。
其中，与丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝4∶2∶1、丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝2∶1∶3或丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝1∶1∶1相比，丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝1∶3∶4或3∶4∶2对LPS诱导促炎型巨噬细胞分泌IL-6含量的抑制作用更为明显(P＜0.05)；与丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝2∶1∶3或丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝1∶1∶1相比，丹酚酸A∶二氢丹参酮I∶隐丹参酮＝1∶3∶4或3∶4∶2对LPS诱导促炎型巨噬细胞分泌TNF-α含量的抑制作用更为明显(P＜0.05)。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体成分及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
以上对本申请实施例进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明仅用于帮助理解本申请的方法及其核心思想。同时，本领域技术人员依据本申请的思想，基于本申请的具体实施方式及应用范围上做出的改变或变形之处，都属于本申请保护的范围。综上所述，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。

Claims (9)

1.一种包含丹酚酸A、二氢丹参酮I和隐丹参酮的组合物，其特征在于，其中所述丹酚酸A、所述二氢丹参酮I和所述隐丹参酮之间的摩尔比为(1-4)∶(1-4)∶(1-4)。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述丹酚酸A、所述二氢丹参酮I和所述隐丹参酮之间的摩尔比为(1-3)∶(3-4)∶(1-4)；
优选地，所述丹酚酸A、所述二氢丹参酮I和所述隐丹参酮之间的摩尔比为(1-3)∶(3-4)∶(2-4)。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述丹酚酸A、所述二氢丹参酮I和所述隐丹参酮之间的摩尔比为约1∶约3∶约4；
优选地，所述丹酚酸A、所述二氢丹参酮I和所述隐丹参酮之间的摩尔比为约3∶约4∶约2；
更优选地，所述二氢丹参酮I与所述丹酚酸A的摩尔比值为约3，且所述隐丹参酮与所述丹酚酸A的摩尔比值为约4；
又优选地，所述丹酚酸A与所述隐丹参酮的摩尔比值为约1.5，且所述二氢丹参酮I与所述隐丹参酮的摩尔比值为约2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包含一种或多种用于预防和/或治疗肝损伤的药物和/或提取物；
优选地，所述肝损伤为肝炎和/或肝纤维化；
优选地，所述药物为保肝药和/或抗肝纤维化药；
更优选地，所述保肝药选自以下中的一种或多种：解毒类保肝药、修复肝细胞膜类保肝药、抗氧化类保肝药、利胆类保肝药和抗炎类保肝药；
更优选地，所述抗肝纤维化药选自以下中的一种或多种：扶正化瘀片、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片和复方鳖甲软肝胶囊；
尤其优选地，所述解毒类保肝药选自以下中的一种或多种：葡醛内酯、N-乙酰半胱氨酸和还原型谷胱甘肽；
尤其优选地，所述修复肝细胞膜类保肝药为多烯磷脂酰胆碱；
尤其优选地，所述抗氧化类保肝药选自以下中的一种或多种：维生素E、白藜芦醇、咖啡酸、二氢杨梅素、水飞蓟素类、双环醇和大豆磷脂；
尤其优选地，所述利胆类保肝药为熊去氧胆酸和/或丁二磺酸腺苷蛋氨酸；
尤其优选地，所述抗炎类保肝药选自以下中的一种或多种：甘草酸二铵、异甘草酸镁、甘草酸苷和甘草酸单铵；
又优选地，所述提取物选自以下的一种或多种：丹参提取物、白芍提取物、当归提取物、川芎提取物、黄芪提取物、五味子提取物和水飞蓟提取物；
特别优选地，所述组合物为包含从中药中获取的单体化合物的组合物。
5.一种药物制剂，包含权利要求1至3中任一项所述的组合物和药学上可接受的辅料；
优选地，所述辅料选自以下中的一种或多种：稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、包合剂、矫味剂、缓释剂、助悬剂、润滑剂、分散剂、增塑剂、遮光剂和抗氧化剂；
更优选地，所述药物制剂为散剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂、膜剂、锭剂、颗粒剂、口服液或静脉注射制剂。
6.一种药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将权利要求1至3中任一项所述的组合物和药学上可接受的辅料混合，加热至药学上可接受的辅料熔融；其中，所述组合物与所述药学上可接受的辅料的重量比为1∶0.1～100；以及
2)混合均匀后冷却，将混合物粉碎，得到所述药物制剂的粉末。
7.权利要求1至4中任一项所述的组合物或权利要求5所述的药物制剂在制备用于预防和/或治疗肝损伤的药物中的用途；
优选地，所述肝损伤为肝炎和/或肝纤维化；
又优选地，所述肝炎为以血清肝功能异常的肝脏炎症；
更优选地，所述血清肝功能选自以下的一种或多种：谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶；
更优选地，所述血清肝功能进一步选自以下的一种或多种：总胆汁酸、乳酸脱氢酶同工酶、总胆红素和直接胆红素；
特别优选地，所述肝纤维化为病毒和/或药物诱导的肝纤维化；
特别优选地，所述药物诱导的肝纤维化为抗肿瘤药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖药、降脂药、抗细菌药、抗真菌药和/或抗病毒药诱导的肝纤维化；
尤其优选地，所述肝纤维化为四氯化碳和/或二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化；
尤其优选地，所述肝纤维化为乙肝病毒和/或丙肝病毒诱导的肝纤维化；
又尤其优选地，所述肝纤维化为与肝星状细胞活化相关的肝纤维化；
最优选地，所述肝星状细胞活化为α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达增高的肝星状细胞活化。
8.权利要求1至4中任一项所述的组合物或权利要求5所述的药物制剂在制备用于抑制巨噬细胞活化的药物中的用途；
优选地，所述巨噬细胞为原代骨髓源性巨噬细胞；
更优选地，所述巨噬细胞为促炎症细胞因子表达增高的巨噬细胞；
尤其优选地，所述促炎症细胞因子选自以下的一种或多种：白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)和一氧化氮合成酶(iNOS)；
特别优选地，所述巨噬细胞为脂多糖诱导的巨噬细胞。
9.权利要求1至4中任一项所述的组合物或权利要求5所述的药物制剂在制备用于抑制炎症小体活化的药物中的用途；
优选地，所述炎症小体选自以下的一种或多种：核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白1(NLRP1)炎症小体、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体、NLRC4炎症小体和黑素瘤缺乏因子2(AIM2)炎症小体；
优选地，所述炎症小体为巨噬细胞中的炎症小体；
更优选地，所述巨噬细胞为原代骨髓源性巨噬细胞；
又优选地，所述巨噬细胞为促炎症细胞因子表达增高的巨噬细胞；
尤其优选地，所述促炎症细胞因子选自以下的一种或多种：白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)和一氧化氮合成酶(iNOS)；
特别优选地，所述巨噬细胞为脂多糖和/或腺嘌呤核苷三磷酸诱导的巨噬细胞。
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