PT2877192T - Composições para o tratamento de fadiga relacionada com o cancro - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE FADIGA RELACIONADA COM O CANCRO" A presente invenção refere-se a formulações contendo uma combinação de extratos de Panaxginseng C.A. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia e Silybum marianum. As composições de acordo com a invenção são úteis para o tratamento de fadiga em pacientes de cancro. Técnica Anterior A disponibilidade de tratamentos de cancro eficazes levou a um aumento significativo do número de "sobreviventes de longo prazo", destacando o problema básico de garantir uma cada vez mais alta qualidade de vida para estes pacientes. A fadiga relacionada com o cancro, que prejudica a qualidade da vida a uma medida fundamental em termos psicossociais, é um sintoma generalizado que é difícil de definir. Apesar da sua origem ser multifatorial e fisiologicamente baseada, a sua percepção permanece individual, e associada a uma imagem psicológica complexa. Caracteriza-se basicamente como fraqueza, isto é, capacidade reduzida de exercer a força máxima muscular, e cansaço fácil, ou seja, a incapacidade de manter a sua atividade durante um longo período de tempo. Alguns investigadores tentam para identificar a fonte de fadiga como um estado de fraqueza muscular, enquanto outros consideram que é principalmente a partir do ponto de vista comportamental como um estado de mal-estar generalizado. A fadiga relacionada com o cancro é um sintoma grave que afeta entre 28 e 90 % dos pacientes com cancro e entre 80 e 90 % dos pacientes tratados com quimioterapia e radioterapia, e pode prejudicar a qualidade da vida por longos períodos, mesmo após os tratamentos serem interrompidos [CA: Cancer J. Cli., 2012, 62 (1), 10-29]. A fadiga relacionada com o cancro é muito diferente da fadiga habitual causada por esforço ou tensão, a partir do qual o paciente recupera com o repouso. Mais de 75 % dos pacientes com cancro relatam estar cansados demais, com fraqueza geral, muito grave, que necessite repouso incomum, que muitas vezes não é restaurador. Uma grande proporção de pacientes também relata a falta de motivação, ansiedade, problemas respiratórios, a exaustão com transtornos cognitivos e falta de sono. Esta sindrome é muitas vezes acompanhada de dor difusa, reduzindo a adesão do paciente durante os tratamentos de manutenção e, sobretudo, a recuperação dos que ainda estão em idade de trabalhar. A quimioterapia e a radioterapia, que são armas essenciais contra o cancro, induzem uma série de eventos adversos, tais como a inflamação generalizada, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade anos neurológicos, que envolvem um estado grave de debilitação . Além disso, o dano para o sistema imune frequentemente observado no tratamento do cancro produz sintomas de imunossupressão que tornam o doente vulnerável a ataques por agentes infeciosos. 0 tratamento de radiação também leva a anemia, perda de peso, anorexia, náuseas e neuropatia periférica.

Este retrato clinico complexo afeta adversamente a qualidade de vida do paciente. Várias tentativas têm sido feitas para melhorar os sintomas, mas com pouco sucesso.

Os tratamentos paliativos atualmente utilizados incluem inibidores de Cox-2, metilfenidato para melhorar a capacidade de concentração e estado de alerta, esteroides e glucocorticoides; estes medicamentos têm efeitos colaterais importantes, com uma razão, por vezes altamente critica, de risco-beneficio, e acima de tudo, são dificeis de usar em combinação.

Os tratamentos farmacológicos com substâncias de origem natural, tais como extratos de plantas medicinais, têm também sido propostos.

Um exemplo é extrato de ginseng, m exemplo é extrato de ginseng, que, juntamente com uma ação anti-fadiga e energizante bem conhecida, têm propriedades imunoestimulantes e anticancerígenas. Um estudo [Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003 Abst. 2947] tem dado resultados encora j adores, com uma melhoria significativa da fadiga em comparação com o grupo placebo. Contudo, em outros estudos, os resultados foram irregulares ou duvidosos, e às vezes desfavoráveis, talvez porque as preparações não eram padronizadas. A silibina, presente em extrato de Silybum marianum, exibiu uma ação citoprotetora eficaz contra substâncias citotóxicas e suporte para as funções do figado em várias condições fisiopatológicas, em modelos animais experimentais e ensaios clínicos em seres humanos. A complexação com fosfolípidos auxilia a sua absorção, mesmo sob condições de funcionalidade gastrointestinal alterada. No campo específico dos cuidados paliativos para pacientes com cancro, um estudo recente sobre os jovens que foram submetidos ao tratamento típico para a leucemia linfoblástica aguda apresentaram níveis elevados de segurança e uma redução favorável nos índices de toxicidade hepática [Cancer, 2010, 116, 506-13.]

Zingiber officinale, devido à ação anti-inflamatória de gingerois e os seus congéneres, age por mitigar o estado inflamatório correlacionado com a libertação de citocinas pró-inflamatórias, melhorando assim a qualidade de vida do paciente. Além disso, devido a sua ação anti-náusea bem conhecida, já foi indicado por vários estudos como um remédio eficaz para a náusea antecipatória que frequentemente aparece em pacientes com cancro, mesmo na ausência de substâncias emetogénicas (quimioterapêuticas) [Support Care Cancer, 2012, 20 (7), 1479-89].

Extratos de Echinacea, que têm propriedades imunoestimulantes, melhoram o quadro de imunossupressão, evitando surtos de processos infeciosos e ataque de saprófitas que podem afetar seriamente o bem-estar e a qualidade de vida do paciente [Int Immunol. Pharmacol. 9, 850-85, 2009]. Além disso, Alquilamidas de Echinacea angustífolia têm uma ação anti-inflamatória e analgésica comparável com os de fármacos anti-inflamatórios esteroided e não-esteroides conhecidos, com as vantagens de absorção mais rápida, que não afetam a cascata do ácido araquidónico, com o dano gástrico consequente, e chegada em quantidades suficientes no cérebro, onde interagindo com os recetores de canabinoides, modulam tanto a resposta analgésico como a sintomática.

Descrição da Invenção

Verificou-se agora que a combinação de extratos de Panax ginseng C.A. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia e Silybum marianum influencia favoravelmente ο quadro nosológico, com efeitos sinérgicos em comparação com os extratos individuais. A invenção, portanto, proporciona composições contendo extratos de Panax ginseng C.A. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia e Silybum marianum como ingredientes ativos, misturados com excipientes adequados.

Os ingredientes ativos de acordo com a invenção são conhecidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por meio de métodos conhecidos. 0 extrato de ginseng é preferivelmente obtido a partir de raízes de pelo menos quatro anos de idade, por meio de extração com misturas de água e etanol. 0 extrato obtido tem um teor de gonsenósido de 8 %, com uma razão de gonsenósido Rgl/gonsenósido Rbl de 0,5/1. 0 extrato de Zingiber officinale é preferivelmente um extrato lipofilico preparado por extração a partir das raízes e rizomas da planta com dióxido de carbono sob condições supercríticas, extraindo o pó a partir da raiz a pressões entre 230 e 260 bares no extrator, preferivelmente 235 bares, a uma temperatura variando desde 40 até 60 °C, preferivelmente a 50 °C, durante um tempo que varia desde 1 até 10 horas, preferivelmente sete horas; o extrato é recolhido no condensador e desidratado em gás inerte dissolvido em n-hexano ou heptano, e concentrado sob vácuo a uma temperatura não superior a 40 °C. O dito extrato contém aprox. 30 % de gingerois e pode ser utilizado diretamente em formulações de acordo com a presente invenção.

Os extratos de Echinacea angustifolia podem ser obtidos como descrito no documento EP 464298, usando dióxido de carbono supercritico. 0 teor de isobutilamida do dito extrato lipofilico é superior a 20 % em peso.

Embora um extrato comercial de Silybum marianum ou o seu componente principal, a silimarina (uma mistura de silibina, silidianina e silicristina) possa ser empregue, a utilização do complexo de silibina com fosfolipidos, em particular, lecitinas de soja ou a fosfatidilcolina, obtido como descrito no documento EP 209038, é preferida.

As doses dos ingredientes ativos em cada forma de administração irão cair, aproximadamente, nos intervalos especificados abaixo:

Ginseng: extrato de 10 a 500 mg, preferivelmente de 50 a 250 mg;

Zingiber officinale: extrato de 5 a 100 mg, preferivelmente de 10 a 50 mg;

Echinacea: extrato de 1 a 50 mg, preferivelmente de 5 a 20 mg; complexo de silibina com fosfolipido: de 10 a 500 mg, preferivelmente de 50 a 250 mg. Estas doses preferivelmente serão administradas por via oral de uma a quatro vezes por dia, preferivelmente três vezes por dia.

As composições de acordo com a invenção serão formuladas de acordo com métodos convencionais, tais como, aqueles descritos em "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.I., USA. Em particular, as composições de acordo com a invenção serão formuladas de acordo com técnicas de formulação de ingredientes vegetais convencionais, que exigem um cuidado particular a ser tomado para evitar interações com os excipientes e as matrizes da cápsula. Os exemplos de formulações orais são comprimidos, pílulas revestidas de açúcar, cápsulas de gelatina mole ou dura, e as cápsulas de celulose.

De acordo com um aspeto adicional, as composições de acordo com a invenção podem ser administradas em combinação com outras substâncias tendo atividade útil ou complementar, o que predispõe o paciente a uma melhor resistência aos tratamentos futuros e menos recaídas.

Os exemplos indicados a seguir ilustram adicionalmente a invenção.

Exemplo 1

Composição unitária (comprimido revestido por película)

Extrato de ginseng 100,0 mg

Complexo de silibina com fosfolípidos 100,0 mg

Extrato de gengibre 20,0 mg

Extrato de Echinacea 5,0 mg

Fosfato dicálcico, 115,0 mg

Celulose Microcristalina 95,0 mg

Croscarmelose de sódio 13,5 mg

Dióxido de silício 4,5 mg

Estearato de Magnésio 2,0 mg

Hidroxipropilmetilcelulose 10,0 mg

Talco 3,5 mg

Dióxido de Titânio 1,5 mg^

Exemplo 2 - Ensaio clinico

Para investigar a eficácia da combinação, foram selecionados pacientes adultos com história de fadiga relacionada ao cancro. A ESAS (Edmonton Symptoms Assessment Scale - Escala de Avaliação de Sintomas de Edmonton), uma ferramenta validada para a avaliação de sintomas em cuidados paliativos, foi utilizada para avaliar os parâmetros primários. A escala ESAS avalia nove sintomas diferentes, pontuando os parâmetros de 0 a 10, em que 0 representa a ausência do sintoma e 10 representa o sintoma em sua pior forma. Um décimo parâmetro (qualidade de vida), decorrente da pontuação média dos nove indicadores utilizados, também foi adicionado.

Quando foram selecionados os pacientes, o primeiro critério de inclusão foi a presença de fadiga durante pelo menos um mês, e uma expectativa de vida de pelo menos 8 meses.

Uma combinação que consiste em: 100 mg de extrato de Ginseng com um teor de ginsenoside de 8 %, com uma razão ginsenósido Rgl/ ginsenósido Rbl de 0,5/1, preparado por extração de água-etanol a partir de raizes principais de, pelo menos, 4 anos de idade, 20 mg de extrato lipofilico de Zingiber officinale (gengibre) tendo um teor de gingerol e shogaol de 25 %, 5 mg de um extrato lipofilico de Echinacea angustifolia com um teor de 25 % de isobutilamida, 100 mg de complexo de silibina com fosfolipidos (fosfatidilcolina 30 %) na razão de 1 a 2, foi administrada a pacientes do sexo masculino que tinham sido submetidos a radioterapia prévia e tratamento de quimioterapia com tumores primários do pulmão, próstata, pâncreas e cólon durante 60 dias, com a administração três vezes por dia de dois comprimidos tomados 30 minutos antes das refeições (pequeno-almoço, almoço e jantar). Os extratos foram formulados na forma de comprimidos de 470 mg.

Os pacientes foram divididos em 5 grupos e tratados como se segue:

Grupo 1: tratados com placebo (excipientes da composição descrita no Exemplo 1);

Grupo 2: tratados com a composição descrita no Exemplo 1; Grupo 3: tratados com a composição de gengibre/Echinacea (doses iguais conforme referido no Exemplo 1);

Grupo 4: tratados com complexo de silibina fosfolipido apenas (dose igual como referido no Exemplo 1);

Grupo 5: tratado com extrato de ginseng (dose igual como referido no Exemplo 1).

Os resultados do ensaio são apresentados no quadro abaixo.

Conforme demonstrado por estes dados, a composição descrita no exemplo 1 tem um efeito marcante sobre a vitalidade geral, a dor periférica, o que influencia de forma significativa o humor, e o apetite, provavelmente devido a uma aceleração do esvaziamento gástrico e uma redução da sensação de náusea ou a função do figado melhorada. Uma comparação direta entre o tratamento com a composição descrita no Exemplo 1 e outros tratamentos mostra que a pontuação média obtida restaura a qualidade da vida deste grupo de pacientes a um estado normal (pontuação 0-3), enquanto o grupo placebo permanece numa condição patológica (escore 6-7) e os outros grupos num estado subclinico (pontuação 5-6), apesar da esperada melhoria em alguns parâmetros. A grande melhoria, inesperada na qualidade de vida ativa um processo favorável, aumentar o desejo para alimentos à base de proteínas, provavelmente associado a reativação hepática e melhoria do trânsito intestinal, provavelmente devido a um efeito colerético do complexo de silibina com fosfolipidos. A ingestão de alimentos à base de proteinas, com restabelecimento das massas musculares e atividades fisicas, inverte a tendência catabólica, aliviando a sensação de fadiga e, como demonstrado por alguns estudos, contribuindo significativamente para a recuperação psicossocial do paciente.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • EP 464298 A [0015] • EP 209038 A [0016]

Documentos de não patente citados na descrição • CA: Cancer J. Cli., 2012, vol. 62 (1), 10-29 [0002] • Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2003, 2947 [0006] • Cancer, 2010, vol. 116, 506-13 [0007] • Support Care Cancer, 2012, vol. 20 (7), 1479-89 [0008] • Int Immunol. Pharmacol., 2009, vol. 9, 850-85 [0009] • Remington's Pharmaceutical Handbook. Mack Publishing Co, [0018]

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composições que contêm: (a) extrato de Panax ginseng CA Mayer, (b) extrato de Zingiber officinale, (c) extrato de Echinacea angustifolia e (d) o complexo de fosfolipídico de silibina com fosfolípidos como ingredientes ativos, em mistura com excipientes adequados.
2. 2. Composições de acordo com a reivindicação 1, em que os extratos de Zingiber officinale e Echinacea angustifolia são extractos lipófilos.
3. 3. Composições de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que 0 extrato de ginseng tem um teor ginsenósido de 8 % com uma razão ginsenósido Rgl/ ginsenósido Rbl de 0,5/1, o extrato de Zingiber officinale tem um teor de gingerol de 30 % e o extrato de Echinacea angusti folia tem um teor isobutilamida superior a 20 % em peso.
4. 4. Composições de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3 sob a forma de comprimidos, pilulas revestidas de açúcar, cápsulas de gelatina dura e mole e cápsulas de celulose.
5. 5. Composições de acordo com as reivindicações 1-4 para utilização no tratamento da fadiga relacionada com o cancro.