CZ292832B6 - Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností - Google Patents
Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292832B6 CZ292832B6 CZ20013153A CZ20013153A CZ292832B6 CZ 292832 B6 CZ292832 B6 CZ 292832B6 CZ 20013153 A CZ20013153 A CZ 20013153A CZ 20013153 A CZ20013153 A CZ 20013153A CZ 292832 B6 CZ292832 B6 CZ 292832B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- silymarin
- solution
- parts
- flavanolignans
- water
- Prior art date
Links
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 title claims description 66
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 56
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 title claims description 38
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 title claims description 38
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims abstract description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims abstract 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 claims description 16
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N Isosilychristin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C=C(C4C(C3=O)(O)OCC42)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 241000320380 Silybum Species 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- MZBGBHVFCYCYLX-UHFFFAOYSA-N Silydianin Natural products COc1cc(ccc1O)C2C3COC4(O)C3C=C(C5Oc6cc(O)cc(O)c6C(=O)C5O)C2C4=O MZBGBHVFCYCYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N silydianin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@H]3C=C([C@@H]4[C@@](C3=O)(O)OC[C@@H]42)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N 0.000 claims description 6
- FDQAOULAVFHKBX-DBMPWETRSA-N isosilybin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-DBMPWETRSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940096421 milk thistle extract Drugs 0.000 claims description 4
- 235000020727 milk thistle extract Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- RIAZZJBPJQWPIS-UHFFFAOYSA-N Silychristin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C(C=C(C=C3O)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O)C2CO RIAZZJBPJQWPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N silychristin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@@H](C3=C(C(=CC(=C3)[C@@H]3[C@H](C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N 0.000 claims description 3
- BMLIIPOXVWESJG-UHFFFAOYSA-N silychristin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(C3=C(C(=CC(=C3)C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 abstract description 9
- 235000007856 Cnicus benedictus Nutrition 0.000 abstract 2
- 244000155563 Cnicus benedictus Species 0.000 abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- SEBFKMXJBCUCAI-WAABAYLZSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2s,3s)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-WAABAYLZSA-N 0.000 description 3
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 silybine disodium salt Chemical class 0.000 description 3
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical class [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000001592 Amaranthus caudatus Species 0.000 description 2
- 235000009328 Amaranthus caudatus Nutrition 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-altritol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 2
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 1
- 241000219318 Amaranthus Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219748 Cyamopsis Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N Guaiazulene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000019543 dairy drink Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
- A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Práškové extrakty z ostropestřce mariánského vykazující vyšší rozpustnost v disolučních médiích ve srovnání s čistými flavanolignany se připraví tak, že se 10 hmotnostních dílů substance obsahující flavanolignany ostropestřce mariánského rozpustí ve 30 až 120 objemových dílech rozpouštědla ze skupiny nerozvětvených či rozvětvených alkanolů či ketonů obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku a získaný roztok se smísí s vodným roztokem obsahujícím 0,5 až 10 hmotnostních dílů alespoň jedné pomocné látky ze skupiny tetritolů, pentitolů, hexitolů a/nebo vinylpyrrolidonových či ethylenoxidových homopolymerů, načež se rozpouštědla odstraní a získá se amorfní produkt.ŕ
Description
Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy substance obsahující flavanolignany izolované zostropestře mariánského, která vykazuje lepší rozpustnost ve vodě oproti čistým flavanolignanům. Taková substance je zejména využitelná pro přípravu pevných léčivých a dietetických přípravků (zrněné prášky, tablety, tobolky) se zlepšenou disoluční charakteristikou.
Dosavadní stav techniky
Plody ostropestřce mariánského [Silybum marianum (L.) Gaertn.] obsahují řadu isomemích látek flavanol-lignanového typu - silybinin A, silybinin B, isosilybinin A, isosilybinin B, silydianin a silychristin, souhrnně označovaných jako flavanolignany ostropestře mariánského nebo silymarin. Všechny uvedené látky vykazují řadu farmakologických aktivit: antioxidační účinek, stabilizace buněčných membrán, stimulace biosyntézy proteinů. Tyto účinky jsou základem použití silymarinu a jeho složek, zejména silybinu (směs silybininu A a silybininu B) jako hepatoprotektiva. Silymarin působí proti akutní i chronické intoxikaci jater řadou toxinů: chlorid uhličitý, galaktosamin, paracetamol, ethanol, phalloidin a α-amanitin. Proto je silymarin aktivní složkou mnoha přípravků používaných k léčbě a prevenci jatemích onemocnění (Legalon, Flavobion, Silygal aj.). Více informací o silymarinu a jeho použití lze najít v následujících přehledných článcích a v publikacích v těchto článcích citovaných: Fitoterapie, LXVI, 3-42 (1995); Chemické listy 90, 859(1996).
Suchý extrakt ostropestřce mariánského, obvykle označovaný jako silymarin, používaný pro přípravu hepatoprotektivních léčivých přípravků či potravinových doplňků, tak představuje rafinovaný extrakt, standardizovaný na obsah flavanolignanů. Podle návrhu USP monografie (Pharm. Fórum 26, 630-632 (2000)) musí obsahovat 40 až 80 % sumy flavanolignanů z níž musí být 40 až 65 % sumy silybininu A a B, 20 až 45 % sumy silychristinu a silydianinu a 10 až 20 % sumy isosilybininu A a B, vše hodnoceno HPLC metodou na standard silybinu (směs silybininu AaB).
Použití flavanolignanů ostropestře mariánského (silymarinu a jeho složek, zejména silybinu) v léčivých přípravcích omezuje jejich nízká rozpustnost jak v hydrofilních, tak lipofilních rozpouštědlech. Tento nedostatek se pokoušela řešit řada níže uvedených patentových postupů:
Příprava esterů silybinu (směsi silybininu AaB, případně i isosilybininu A a B) s dikarboxylovými kyselinami. Typickým patentovým příkladem (patenty US 4 895 839 a 5 196 448) je dvojsodná sůl bis-hemisukcinátu silybinu, která je součástí Léku Legalon inj.
Příprava glykosidů silybinu je předmětem patentu CZ 287 657. Popsané glykosidy silymarinu jsou rozpustnější ve vodě než silybin a vykazují podobné účinky jako silymarin.
Komplexní sloučeniny silymarinu nebo silybinu sfosfolipidy popisují patenty CS 257 289 a 261 637. Tyto komplexy se připravují rozpuštěním složek (1 mol silymarinu či silybinu a 0,3 až 2,0 molů fosfatidyl cholinu, fosfatidyl šeřinu či fosfatidyl ethanolaminu) v aprotickém rozpouštědle (dioxan či aceton) a vysrážením komplexu přídavkem alifatického uhlovodíku či lyofilizací nebo rozprašovacím sušením. Popsané komplexní sloučeniny jsou podstatou substance nazývané Silipid, které je v současné době v klinickém zkoušení.
Inkluzní komplexy silybininu s cyklodextriny jsou popsány v patentu US 5 198 430. Popsány jsou komplexy silybininu s α-, β- i γ-cyklodextrinem a jejich deriváty v molámím poměru 1 mol silybininu s 1 až 4 moly příslušného cyklodextrinu. Komplexy se připravují rozpouštěním obou
-1 CZ 292832 B6 ><
i komponent ve vodném amoniaku a odstraněním amoniaku buď opatřením, nebo neutralizací kyselinou chlorovodíkovou a následným sušením nebo lyofílizací.
Poslední nám známý patentový postup zvýšení biodostupnosti silymarinu spočívá v přípravě 5 komprecipitátů flavanol-lignanů s nosiči a detergenty (patent US 5 906 991). Jako vhodné nosiče jsou popsány novorozpustné sacharidy, deriváty celulosy a polyvinylpyrolidon, jako detergent jsou používány polysorbáty mastných kyselin. Tyto koprecipitáty vykazují v disolučním testu vyšší rozpustnost než neupravený silymarin a tudíž lze předpokládat i jejich vyšší biodostupnost.
Podstata vynálezu
Při testování rozpustnosti silymarinu připraveného různými postupy disolučním testem bylo překvapivě zjištěno, že některé vzorky silymarinu připraveného sprejovým sušením ethanolového 15 nebo vodně-ethanolového roztoku silymarinu vykazovaly podstatně lepší rozpustnost, než jiné vzorky z podobných pokusů nebo než standardně vyráběný silymarin. Rentgenovou práškovou analýzou bylo zjištěno, že zatímco dobře rozpustné vzorky jsou zcela amorfní, vzorky špatně rozpustné vykazují znatelnou krystalinitu přítomného silybininu. Amorfní produkt lze připravit sprejovým sušením ethanolového, acetonového, methanolového, isopropylalkoholového nebo 20 etylacetátového roztoku samotného silymarinu. Získaný produkt má však velmi nízkou sypnou hmotnost a je roto obtížně prakticky využitelný. Produkt s vyšší sypnou hmotností lze získat sušením vodně-ethanolového, vodně-acetonového, vodně-methanolového či vodně-isopropylalkoholového roztoku silymarinu, ale právě u těchto, vodu obsahujících roztoků se enormně zvyšuje nebezpečí krystalizace silybininu během sušení. Bylo zjištěno, že krystalizací silybininu 25 z vodně-ethanolového, vodně-acetonového, vodně-methanolového či vodně-isopropylalkoholového roztoku silymarinu lze s úspěchem zabránit přídavkem některých látek, jako alkoholických cukrů, tetritolů, peptitolů či hexitolů, například manitolu, treitolu, erytritolu, arabinitolu, xylitolu, talitolu, maltitolu či sorbitolu, nebo polyvinylpyrrolidonu a nebo plyethylenoxidu. Vedle zabránění krystalizace silybininu z vodně-alkoholické či vodně-acetonového roztoku během sušení 30 má přídavek těchto vodorozpustných pomocných látek ještě příznivý účinek na rozpustnost konečného produktu, kde tyto látky vytvářejí vodorozpustnou matrici a tak ještě usnadňují přístup vody k vlastnímu amorfnímu silymarinu.
Postup lze aplikovat dokonce i na čisté složky silymarinu - silybin (směs silybininu A a silybi35 ninu B) nebo silydianin, u nichž je nebezpečí krystalizace během sušení podstatné vyšší než je tomu v případě směsi ftavanolignanů - silymarinu a jejichž rozpustnost ve vodě a tím i biodostupnost je, vzhledem k jejich krystalické struktuře, nepatrné a nelze je tudíž používat pro přípravu pevných léčivých přípravků jako takové.
Postupem podle vynálezu se připraví amorfní substance, obsahující flavanolignany ostropestřce mariánského. Substance se připraví sprejovým sušením nebo lyofílizací vodně-ethanolového, vodně-acetonového, vodně-methanolového, vodně-isopropylalkoholového či vodně-terc.butanolového roztoku, který obsahuje vedle flavanolignanů vodorozpustné pomocné látky, které brání krystalizací některé ze složek flavanolignanů během sušení a dále zvyšují rozpustnost 45 připravené substance. Jako vodorozpustné pomocné látky lze použít přírodní látky, tzv. alkoholické cukry - tetritoly, pentitoly či hexitoly, například treitol, erythritol, arabinitol, xylitol, talitol, manitol, maltitol či sorbitol. Dále lze použít některé syntetické polymemí látky jako polyvinylpyrrolidon nebo polyethylenoxid. Experimentálně bylo zjištěno, že ke zvýšení rozpustnosti směsi flavanolignanů postačuje přídavek 5 hmotnostních % těchto pomocných látek, vztaženo na 50 hmotnost výsledné suché substance. Naproti tomu pro zvýšení rozpustnosti čistých flavanolignanů silybinu a silydianinu je nutno použít podstatně větší množství pomocných látek, obvykle minimálně 30 hmotnostních %. Z hlediska přípravy substance se zvýšenou rozpustností není horní hranice obsahu pomocných látek nijak omezena. Ovšem z hlediska praktické využitelnosti substance pro přípravu léčivých přípravků je substance obsahující méně než 50 hmotnostních 55 procent vlastních flavanolignanů obtížně použitelná.
-2CZ 292832 B6
Terapeutického potenciálu obsahových látek ostropestře mariánského lze využít k preventivnímu ovlivňování zdravotního stavu osob ohrožených diabetem a rakovinou tlustého střeva. Stále rostoucí počty diabetiků v populaci (celosvětově asi 50 milionů) a značný výskyt karcinomů tlustého střeva představují daleko větší skupiny nemocných než jsou lidé s onemocněním jater a náhodně intoxikovaní lidé, z kterých se dosud rekrutuje většina konzumentů silymarinových přípravků. Jsou známy experimentální práce o hypoglykemických účincích ostropestře mariánského [např. Marles R.J., Famsworth N.R.: Antidiabetic plants and their active constituents. Phytomedicine 2, 137-189, (,1995)] a pozitivním vlivu flavanolignanů při diabetů [Soto C.P. et all.: Clin. Pharmacology, Toxicology & Endocrinology, 119, 125-129, (1989)]. V novější době je rovněž patentováno použití flavanolignanů z ostropestře mariánského jako adjuvans při chemoterapii tumorů (Patent US 5 714 473) i jako samotných antiproliferativních léčiv (Patent US 5 912 265). K takovým indikacím je možno použít zejména silymarin podle vynálezu, u něhož lze předpokládat lepší biologickou dostupnost ve srovnání se standardní kvalitou silymarinu, a to ve formě potravních doplňků. Účinná látka je kombinována se synergický působícími nerozpustnými vlákninami z rostliny rodu Amaranthus a s živočišným chitosinem i s rozpustnou vlákninou ze semen Cyamopsis tetragonoglobulus (galaktomanan guar).
Příklady provedení vynálezu
Postup podle vynálezu blíže vysvětlí následující příklady, které však jeho rozsah nijak neomezují.
Příklad 1
Vzorek 1 g silymarinu bylo rozpuštěno v 600 ml absolutního ethanolu za varu. K roztoku byl přijat za míchání horký roztok 20 g manitolu ve 200 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně usušen na sprejové sušárně na suchý produkt.
Vzorek 2.
g silymarinu bylo rozpuštěno v 600 ml acetonu za varu. K roztoku byl přilit za míchání horký roztok 5 g sorbitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován pod refluxem a byl postupně usušen na suchý produkt.
Vzorek 3.
g silymarinu bylo rozpuštěno v 900 ml methanolu za varu. K roztoku byl přilit za míchání horký roztok 10 g maltitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován pod refluxem a byl postupně sprejově usušen na suchý produkt.
Vzorek 4.
g silymarinu bylo rozpuštěno v 900 mal isopropylalkoholu za varu. K roztoku byl přilit za míchání horký roztok 15 xylitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 80 °C a byl postupně sprejově usušen na suchý produkt.
Vzorek 5.
g silymarinu bylo rozpuštěno ve 450 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit za míchání horký roztok 10 g povidonu 30 ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně sprejově usušen na suchý produkt.
-3CZ 292832 B6
Vzorek 6.
g silymarinu bylo rozpuštěno ve 450 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit za míchání 5 horký roztok 10 g makrogolu 6000 ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně sprej ově usušen na suchý produkt.
Disoluční testy
Vzorky 1 až 6 a výchozí silymarin byly testovány disolučním testem. 100 ml příslušné substance bylo naplněno do tvrdých želatinových tobolek č. 00. Jednotlivé tobolky byly podrobeny testu na přístroji dle Ph. Eur. Typ 2 ve 2 litrech disolučního média pH 7,5 a při 100 otáčkách za minutu. V tabulce 1 jsou uvedeny průměrné výsledky disoluce ze 6 tobolek po 30 a 60 minutách.
Tabulka 1
| Vzorek | 30 minut | 60 minut |
| Silymarin | 41,3% | 45,9 % |
| Vzorek 1 | 82,5 % | 88,1 % |
| Vzorek 2 | 77,8 % | 83,0 % |
| Vzorek 3 | 79,4 % | 81,5% |
| Vzorek 4 | 83,4 % | 85,8 % |
| Vzorek 5 | 80,6 % | 89,2 % |
| Vzorek 6 | 77,4 % | 84,9 % |
Příklad 2
Vzorek 1.
g silybinu bylo rozpuštěno ve 450 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit horký roztok 10 g 25 sorbitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně usušen na sprej ové sušárně na suchý produkt.
Vzorek 2.
30 g silybinu bylo rozpuštěno ve 450 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit horký roztok 20 g sorbitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně usušen na sprejové sušárně na suchý produkt.
Vzorek 3.
g silybinu bylo rozpuštěno ve 450 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit horký roztok 30 g sorbitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně usušen na sprejové sušárně na suchý produkt.
Vzorek 4.
g silybinu bylo rozpuštěno ve 450 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit horký roztok 10 g manitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně usušen na sprejové sušárně na suchý produkt.
-4CZ 292832 B6
Vzorek 5 g silydianinu bylo rozpuštěno ve 300 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit horký roztok 10 g sorbitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně usušen na sprejové sušárně na suchý produkt.
Disoluční testy
Vzorky 1 až 5 a výchozí silybin byly testovány disolučním testem. 100 mg příslušné substance bylo naplněno do tvrdých želatinových tobolek č. 00. Jednotlivé tobolky byly podrobeny testu na přístroji dle Ph. Eur. Typ 2 ve 2 litrech disolučního média pH 7,5 a při 100 otáčkách za minutu. V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné výsledky disoluce ze 6 tobolek po 30 a 60 minutách.
Tabulka 2
| Vzorek | 30 minut | 60 minut |
| Silybin | 4,6 % | 4,5 % |
| Vzorek 1 | 85,5 % | 84,1 % |
| Vzorek 2 | 79,3 % | 83,0 % |
| Vzorek 3 | 82,2 % | 81,7% |
| Vzorek 4 | 87,3 % | 85,1 % |
| Vzorek 5 | 89,0 % | 84,5 % |
Příklad 3
Tvrdé želatinové tobolky s obsahem 140 mg silymarinu (HPLC)
Násada pro 1000 ks tobolek:
Ostropestřcový extrakt práškovaný (dle příkladu 1, vzorek 1) Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 302)
Talek
Magnesium stearát
255,00 g
45,00 g
9,00 g
3,00 g
Do 1 tobolky velikosti O ei se plní 0,312 g homogenní směsi
Příklad 4
Granulát silymarinu s rostlinnou vlákninou
Složení jedné 8 g dávky:
| Ostropestřcový extrakt práškovaný Galaktomanan guar Amarantová vlákna Chitosan L-Camitin tartarát Acesulfam draselná sůl Manitol do | 0,5000 g 2,0000 g 2,0000 g 2,0000 g 0,7360 g 0,0640 g 8,0000 g |
-5CZ 292832 B6 t
o i Směs prášků tvořená ostropestřcovým extraktem, guarovým galaktomananem, amarantovou vlákninou a chitosanem se granuluje vodným roztokem L-camitin tartarátu, draselné soli acesulfamu a manitolu.
Nejvhodnější použití takového dietetika je rozmíchání obsahu sáčku v nízkotučném jogurtu nebo v teplých mléčných nápojích.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy práškových extraktů z ostropestřce mariánského vykazujících vyšší roz-15 pustnost vdisolučních médiích ve srovnání sčistými flavanolignany, vyznačující se t í m , že se 10 hmotnostních dílů substance obsahující flavanolignany ostropestřce mariánského rozpustí ve 30 až 120 objemových dílech rozpouštědla ze skupiny nerozvětvených či rozvětvených alkanolů či ketonů obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku a získaný roztok se smísí s vodným roztokem obsahujícím 0,5 až 10 hmotnostních dílů alespoň jedné pomocné látky ze skupiny20 tetritolů, pentitolů, hexitolů a/nebo vinylpyrrolidonových či ethylenoxidových homopolymerů, načež se rozpouštědla odstraní a získá se amorfní produkt.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že se jako substance obsahující flavanolignany ostropestřce mariánského použije silybin, silydianin nebo směs obsahující 50 až 65 %25 flavanolignanů, z nichž 40 až 65 % tvoří silybinin, 10 až 20 % isosilybinin a 20 až 45 % silydianin se silychristinem, označovaná běžně jako silymarin nebo suchý extrakt ostropestřce mariánského.
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo flavanolignanů 30 se použije ethanol, terc.butanol nebo aceton.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako látka obsažená ve vodném roztoku se použije xylitol, manitol, sorbitol, polyvinylpyrrolidon o střední molekulové hmotnosti 44 000 až 54 000 a/nebo polyethylenglykol o střední molekulové hmotnosti 5000 až 7000.
- 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že odstranění rozpouštědel ze směsi roztoků se provede sprejovým sušením nebo lyofilizací.
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20013153A CZ292832B6 (cs) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností |
| NZ531429A NZ531429A (en) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | Increased solubility flavanolignan preparations |
| US10/487,651 US7384919B2 (en) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | Increased solubility flavanolignan preparations |
| KR10-2004-7002975A KR20040074052A (ko) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | 증가된 용해도를 갖는 플라바노리그난 제제 |
| MXPA04001700A MXPA04001700A (es) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | Preparaciones flavanolignano de solubilidad incrementada. |
| EP02757502A EP1420802B1 (en) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | Increased solubility flavanolignan preparations |
| AU2002323517A AU2002323517B2 (en) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | Increased solubility flavanolignan preparations |
| JP2003524598A JP2005519863A (ja) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | 溶解性に優れたフラバノリグナン調製物 |
| CNA028188268A CN1582159A (zh) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | 增加了溶解度的黄烷醇木脂体制备物 |
| AT02757502T ATE381340T1 (de) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | Erhöhte löslichkeit von flavanolignan- zubereitungen |
| DE60224202T DE60224202T2 (de) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | Erhöhte löslichkeit von flavanolignanzubereitungen |
| PCT/US2002/027713 WO2003020291A1 (en) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | Increased solubility flavanolignan preparations |
| CA002458963A CA2458963A1 (en) | 2001-08-30 | 2002-08-30 | Increased solubility flavanolignan preparations |
| TW091121077A TWI238065B (en) | 2001-08-30 | 2002-09-13 | Increased solubility flavanolignan preparations |
| NO20041300A NO20041300L (no) | 2001-08-30 | 2004-03-29 | Flavanolignanpreparater med okt loselighet |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20013153A CZ292832B6 (cs) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013153A3 CZ20013153A3 (cs) | 2003-04-16 |
| CZ292832B6 true CZ292832B6 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=5473538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013153A CZ292832B6 (cs) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7384919B2 (cs) |
| EP (1) | EP1420802B1 (cs) |
| JP (1) | JP2005519863A (cs) |
| KR (1) | KR20040074052A (cs) |
| CN (1) | CN1582159A (cs) |
| AT (1) | ATE381340T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002323517B2 (cs) |
| CA (1) | CA2458963A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292832B6 (cs) |
| DE (1) | DE60224202T2 (cs) |
| MX (1) | MXPA04001700A (cs) |
| NO (1) | NO20041300L (cs) |
| NZ (1) | NZ531429A (cs) |
| TW (1) | TWI238065B (cs) |
| WO (1) | WO2003020291A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009155887A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Agra Group, A.S. | Composition of flavanolignan and amino acid with improved water solubility |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005026755A1 (de) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Basf Ag | Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung |
| CA2702903C (en) * | 2007-10-17 | 2016-01-19 | Todd F. Ovokaitys | Process for the modification of the solid state of a compound and co-amorphous compositions produced with same |
| DE102008039271A1 (de) | 2007-12-23 | 2009-06-25 | Euromed Sa | Neuer Mariendistelextrakt, Verfahren zur Herstellung und Verwendung |
| JP5841048B2 (ja) * | 2009-05-14 | 2016-01-06 | エウロメッド・エセ・ア | ウイルス性肝炎の治療のための非晶質シリビニン |
| US20120083013A1 (en) * | 2009-05-19 | 2012-04-05 | Suntory Holdings Limited | Glucosyltransferase specific to position-4 of furofuran-type lignan, and polynucleotide encoding same |
| CN102228430B (zh) * | 2011-06-14 | 2015-12-09 | 中国中医科学院中药研究所 | 水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂及其制备方法 |
| US8877259B2 (en) | 2012-02-09 | 2014-11-04 | Mary Kay Inc. | Cosmetic formulation |
| ITMI20121317A1 (it) * | 2012-07-27 | 2014-01-28 | Indena Spa | Composizioni per il trattamento della fatica oncologica |
| JP2015113332A (ja) * | 2013-12-16 | 2015-06-22 | 花王株式会社 | 生薬粉体 |
| US10202598B2 (en) | 2014-05-30 | 2019-02-12 | Todd Frank Ovokaitys | Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells |
| US10040728B2 (en) | 2014-06-06 | 2018-08-07 | Todd Frank Ovokaitys | Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients |
| US10384985B2 (en) | 2014-06-06 | 2019-08-20 | B.K. Consultants, Inc. | Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants |
| JP6348024B2 (ja) * | 2014-09-03 | 2018-06-27 | 株式会社ファンケル | 水分散性の良いシリマリン含有組成物 |
| KR101598752B1 (ko) * | 2015-01-28 | 2016-02-29 | 순천향대학교 산학협력단 | 표면적 및/또는 다공성이 조절된 당알콜을 담체로 이용한 리포솜 조성물 및 그의 제조방법 |
| ES2706008B8 (es) * | 2017-09-22 | 2021-07-12 | Euromed S A | Procedimiento para la preparacion de una composicion a partir del cardo mariano y composicion obtenida |
| JP2023552806A (ja) | 2020-12-08 | 2023-12-19 | フランク オヴォカイツ トッド | 幹細胞の増産のための方法およびシステム |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1554662A (en) * | 1976-05-05 | 1979-10-24 | Inverni Della Beffa Spa | Polyhydroxyphenylchromanones |
| IT1215291B (it) * | 1985-07-17 | 1990-01-31 | Inverni Della Beffa Spa | Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| US4767508A (en) * | 1986-02-27 | 1988-08-30 | Nippon Mining Co., Ltd. | Strike plating solution useful in applying primer plating to electronic parts |
| IT1222012B (it) * | 1987-07-10 | 1990-08-31 | Indena Spa | Composizioni farmaceutiche e cosmetiche contenenti complessi di flavonolignani con fosfolipidi |
| GB8716918D0 (en) * | 1987-07-17 | 1987-08-26 | Inverni Della Beffa Spa | Soluble derivatives of silybin |
| US5019562A (en) * | 1988-01-19 | 1991-05-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Growth inhibiting agent and the use thereof |
| IT1241673B (it) * | 1989-10-09 | 1994-01-27 | Istituto Biochimico Italiano | Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| US5196448A (en) * | 1991-01-22 | 1993-03-23 | Stiefel Laboratories, Inc. | Antiinflammatory compositions and method of use |
| DE19501266A1 (de) | 1995-01-18 | 1996-07-25 | Madaus Ag | Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| CZ287657B6 (cs) | 1996-06-12 | 2001-01-17 | Mikrobiologický Ústav Av Čr | Glykosidy silybininu a způsob jejich výroby |
| DE19744459A1 (de) | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Flavonolignan-Zubereitungen, insbesondere Silymarin-Zubereitungen |
-
2001
- 2001-08-30 CZ CZ20013153A patent/CZ292832B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-30 DE DE60224202T patent/DE60224202T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 JP JP2003524598A patent/JP2005519863A/ja active Pending
- 2002-08-30 US US10/487,651 patent/US7384919B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-30 KR KR10-2004-7002975A patent/KR20040074052A/ko not_active Ceased
- 2002-08-30 EP EP02757502A patent/EP1420802B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 AT AT02757502T patent/ATE381340T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 AU AU2002323517A patent/AU2002323517B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-30 WO PCT/US2002/027713 patent/WO2003020291A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-30 NZ NZ531429A patent/NZ531429A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 MX MXPA04001700A patent/MXPA04001700A/es active IP Right Grant
- 2002-08-30 CA CA002458963A patent/CA2458963A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-30 CN CNA028188268A patent/CN1582159A/zh active Pending
- 2002-09-13 TW TW091121077A patent/TWI238065B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-29 NO NO20041300A patent/NO20041300L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009155887A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Agra Group, A.S. | Composition of flavanolignan and amino acid with improved water solubility |
| US8426459B2 (en) | 2008-06-26 | 2013-04-23 | Agra Group, A.S. | Composition of flavanolignan and amino acid with improved water solubility |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003020291A1 (en) | 2003-03-13 |
| JP2005519863A (ja) | 2005-07-07 |
| TWI238065B (en) | 2005-08-21 |
| DE60224202T2 (de) | 2008-12-04 |
| KR20040074052A (ko) | 2004-08-21 |
| EP1420802A1 (en) | 2004-05-26 |
| AU2002323517B2 (en) | 2009-12-10 |
| EP1420802B1 (en) | 2007-12-19 |
| US7384919B2 (en) | 2008-06-10 |
| US20050101546A1 (en) | 2005-05-12 |
| CA2458963A1 (en) | 2003-03-13 |
| ATE381340T1 (de) | 2008-01-15 |
| CZ20013153A3 (cs) | 2003-04-16 |
| DE60224202D1 (de) | 2008-01-31 |
| NZ531429A (en) | 2005-11-25 |
| EP1420802A4 (en) | 2005-02-09 |
| NO20041300L (no) | 2004-03-29 |
| CN1582159A (zh) | 2005-02-16 |
| MXPA04001700A (es) | 2005-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292832B6 (cs) | Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností | |
| AU2002323517A1 (en) | Increased solubility flavanolignan preparations | |
| KR20200118456A (ko) | 베르베린을 포함하는 조성물 | |
| MX2010014466A (es) | Composicion a base de flavanolignano y metodos para su preparacion. | |
| RU2157225C2 (ru) | Флавано-лигнановая композиция и лекарственное средство на ее основе | |
| CN114096238A (zh) | 一种阿可拉定的纳米胶束制剂及其制备方法和用途 | |
| CN104922143B (zh) | Egcg与壳寡糖的组合物及其制备方法和应用 | |
| CA2682894C (en) | Dry extracts from pelargonium sidoides and pelargonium reniforme | |
| CN111297918A (zh) | Egcg与蛹虫草提取物的组合物及其制备方法和应用 | |
| KR102758107B1 (ko) | 페오놀 및 아포시닌을 포함하는 액체 제형 | |
| CN109589323A (zh) | 神经酸与egcg的固体分散体组合物及其制备方法和应用 | |
| KR100750727B1 (ko) | 키토산과 ｎ-아세틸-ｌ-시스테인의 혼합 조성물 | |
| CN102552358B (zh) | 一种水飞蓟素组合物及其制备方法 | |
| KR100818091B1 (ko) | 자동 미셀화 약물송달시스템을 이용한 경구용플라보노리그난의 약학적 조성물 | |
| CN100531777C (zh) | 用于防治咽喉口腔疾病的组合物、其制剂及它们的制备方法 | |
| CN104739776A (zh) | 左卡尼汀的固体分散体组合物及其制备方法和药物应用 | |
| WO2014186851A1 (pt) | Microencapsulados de própolis vermelha, processo de obtenção de microencapsulados, composições farmacêuticas contendo os mesmo, processo de obtenção de composições farmacêuticas e usos | |
| KR20190083770A (ko) | 밀크시슬을 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 및 치료용 조성물 | |
| RU2756855C1 (ru) | Биологически активная добавка к пище капсулированной формы | |
| KR100504021B1 (ko) | 난용성 약물의 고체분산체 및 이를 함유하는 경구용 항진균제 조성물 | |
| KR100678565B1 (ko) | 뇌혈류량 증가용 조성물 | |
| KR20110010318A (ko) | 애엽에 함유되어 있는 혈액응고 억제작용을 갖는 성분의 제거방법 | |
| KR100470976B1 (ko) | 간염 치료제 및 예방제 또는 간보호제로 유용한 오갈피추출물 | |
| KR20240075560A (ko) | 마늘추출물을 포함하는 마늘레시틴구 제조방법 및 이의 조성물 | |
| KR100678568B1 (ko) | 대나무 추출물을 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070830 |