KR20190083770A

KR20190083770A - 밀크시슬을 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 및 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20190083770A
Application number: KR1020180001606A
Authority: KR
Inventors: 천성남; 송길준; 안영주; 이현화
Original assignee: 알리코제약(주)
Priority date: 2018-01-05
Filing date: 2018-01-05
Publication date: 2019-07-15

Abstract

본 발명은 용출율이 향상되고 안정성이 확보된 밀크시슬을 함유하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 유효약물인 난용성의 밀크시슬을 알칼리화제, 계면활성제 및 흡착제를 함께 사용함으로써 밀크시슬의 용출율을 극대화시켜 밀크시슬의 생체이용율을 향상시키고 안정성이 확보된 간 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 밀크시슬, 알칼리화제, 계면활성제 및 흡착제를 포함하는 용출율이 향상된 밀크시슬 함유 간질환 예방 또는 치료용 정제 및 이의 제조방법을 포함한다.

Description

밀크시슬을 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 및 치료용 조성물{Composition for prevention and treatment of liver disease containing milk thistle with improved dissolution rate}

본 발명은 밀크시슬을 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.

의약품은 넓은 의미로 질병의 진단, 치료 또는 예방에 사용되는 물질을 말한다. 합성되거나 반합성되거나 천연에서 유래된 화합물 또는 화합물의 복합체일 수 있다. 의약품은 인체의 일부와 상호작용하여 인체 내 생리학적 또는 생화학적 과정을 변화시킨다. 장기, 조직 또는 세포가 가지고 있는 기능을 감소시키거나 증가시킬 수는 있지만 새로운 기능을 부여하지 않는다.

이상적인 의약품의 조건은 ①필요한 약리학적 작용을 할 것, ② 부작용이 없을 것, ③ 적절한 시간에 적절한 농도로 원하는 지점에 도달할 것, ④ 필요한 기간 동안 작용부위에 머무를 것 그리고 ⑤ 더 이상 필요없을 때 인체로부터 빠르게 완전하게 제거되어야 한다.

의약품을 개발할 때 가장 많이 선택되는 투여경로는 경구투여이다. 경구로 투여된 제제는 식도를 통과한 후 소화관 내를 통과하면서 붕해되고 약물을 방출한다. 인간의 소화관은 전체 길이가 수미터나 되기 때문에 통과하는데 상당한 시간이 걸린다. 그 사이에 소화관의 pH는 산성, 중성을 거쳐 약염기로 바뀌고 약물은 다양한 소화효소 및 소화관내 내용믈과 접촉한다. 약물에 따라서는 소화관내 안정성에 문제가 있거나 점막투과성이 낮기 때문에 경구 투여제제로 개발하기 어려운 약물도 있다.

대부분의 약물은 분자형 또는 고체형으로 분해된다. 생리적 막을 통해 흡수되기 위해서는 제형으로부터 방출(Liberation) 되어야 하며, 고체형태라면 체액에서 분자형으로 용해되어야 한다. 만약 정제, 캡슐제 등과 같은 고형제의 경우 약물 결정이 위장관 액에 용해되기 위해 완전히 노출되도록 붕해되어야 하고 붕해되는 동안과 붕해된 후 용해되어야 한다. 약물이 경로에 존재하는 용매에 용해되면, 표적을 포함하거나 표적으로 이동시키는 체액으로 수송되기 위해 막 장벽을 통과하는 흡수(absorption) 가 일어나게 된다. 약물이 혈류로 유입되면 전신 분포가 이루어지게 된다. 대부분의 약물은 소변에서 변하지 않고 배설되기에는 너무 지용성이므로 사구체 여과과정을 거치지만 모든 막의 통과가 잘 되는 소수성은 여과액으로부터 수동적인 재흡수를 잘하게 한다. 대사(metabolism)의 주된 기능은 소수성 화합물을 친수성으로 변화시켜 대사산물이 잘 분비되게 한다. 신장은 약물 또는 대사 산물이 배출되는 주된 기관으로 신장 배출(excretion) 사구체 여과, 분비, 재흡수 3가지 단계를 포함한다.

지질의 위장관 점막을 투과하여 약물이 전달되기 위해서 최근에 개발되는 약물 대부분은 친유성을 띠게 되어 수용액에서 난용인 경우가 많다. 그러나 약물의 방출단계에서 용출이 되어야 장관막에서 흡수가 일어나므로 용출속도가 느리기 때문에 소화관에서 흡수가 늦어지고, 그에 따른 약효의 발현 및 생체이용률 또한 낮은 경우가 많다. 그래서 난용성 약물 용출률이 우수한 제제를 설계하는 것이 생체이용률을 증가 시킬 수 있는 것이 중요하다.

난용성 약물의 생체이용률(bioavailability)은 약물이 흡수되기 이전에 용해될 필요가 있다. 용해도를 높이기 위하여 다양한 가용화 기술을 사용하여 증가 시킬 수 있다. 가용화 방법으로는 준안정형 결정형으로 결정 변형하는 방법, 공결정하여 용해도를 높이는 방법, 난용성 약물의 표면적을 증가시키기 위하여 입자크기를 줄이는 방법, 결정형을 무정형으로 변환시키는 방법, 사이클로덱스트린 등을 사용하여 포접화합물을 형성시키는 방법, pH 조정법, 계면활성제, 오일 등의 지질을 사용하여 용해도를 증가시키는 방법 등이 있다.

밀크시슬(Milk Thistle)은 국화과 1 ~ 2 년생 식물로서 cardus marianus, milk thistle, blessed milkthistle, Marian thistle, Mary thistle, Saint Mary's thistle, Mediterranean milk thistle, variegated thistle 또는 Scotch thistle 등으로 불리고 있으며, 지중해 지역 및 북아메리카, 중앙아시아 등지에서 널리 자생하고 있는 약용식물로 알려져 있다. 30 ~ 200cm까지 자라며 잎은 타원형으로 잘게 찢어진 긴 가시가 있고 엽맥에 연한 은흰색 반점이 있다. 꽃은 직경 5cm 정도 크기이며 총 포편이 크고 긴 가시가 있으며 두상화서로 핌 열매는 수과로서 털이 있는 것이 특징이며 씨에는 플라보노이드 일종인 실리마린을 2 ~ 3% 함유하고 있다.

밀크시슬에는 종자의 유효성분으로 알려져 있는 실리마린 외에 2,3-dehydro -silybin, 2,3-dehydrosilychristin, Silandrin, Isosilandrin, 3-deoxyisosilybin, 3-deoxysilybin, 등의 Silimarin 전구물질의 플라보노이드리그난 및 Kaempferol, 3-sulfate, Apigenin 4'-7-glucoside, Kaempferol 7-O-β-D-glucoside, Luteolin7-O-β-D-glucoside, Apigenin, Luteolin, taxifolin, eriodictyol 등의 플라보노이드가 분리되어 보고되고 있으며, 생체 내 노화 현상과 관련이 많은 과산화지질의 생성을 억제하는 항산화 효과를 나타내는 것으로 알려진 tocopherol 함유하고 있다. 종자 오일에는 linoleic acid 40 ~ 50%와 oleic acid 21.3%, palmitic acid 9.4%, 그리고 stearic acid, 6.6%가 포함되어 있다고 알려져 있다. 이러한 지방산들은 단일 화합물의 형태보다는 주로 트리아실그리세롤의 형태로 결합하여 존재하며 특히 linoleic acid 와 같은 불포화 지방산은 혈장 콜레스테롤과 중성지질 농도를 저하시킴으로써 동맥경화증 유발 억제인자로 여겨지고 있다. 또한, 성인병 치료 및 예방, 면역조절, 류마티스관절염 치료 등에 효과적인 물질로 보고 되어있는 β-sitosterol과 성호르몬의 합성원료로 사용되는 stigmasterol이 함유되어 있으며 또한 밀크시슬의 잎과 줄기로부터 Apigenin, Apigenin 7-O-β-D-glucuronide, Kaempferol 등의 flavonoid 화합물이 다량 함유되어 있으며, 꽃에서 역시 Apigenin 7-O-β-D-(2''-O-α-L- rhamnosyl) galacturonide, Kaempferol 3-O-α-L-rhamnoside 7-O-β-D-galacturonide, Apigenin 7-O-β-D-glucuronide 6''-ethyl ester, Apigenin 7-O-β-D-glucuronide 등을 포함한 것으로 보고되고 있다.

밀크시슬 종자 추출물과 관련한 의학적 효능으로는 간 기능 개선 및 고지혈증 개선, 항산화 및 신경보호 효과 등이 보고되고 있으며 대부분 실리마린류에 의한 것으로 알려져 있다.

밀크시슬 종자 추출물의 원료제조 공정은 종자를 선별하여 1차 탈지, 유기용매 사용 추출, 농축, 2차 탈지, 농축, 건조하여 분말화하여 제조하고 있으며, “대한민국약전외 한약(생약)규격집”중의 ‘밀크시슬’항의 주요 지표성분과 함량 기준을 보면 표시량의 90.0 ~ 110.0%의 실리마린 [실리빈 (C₂₅H₂₂O₁₀ : 482.40)으로]을 함유하여야 하며, 실리마린 표시량은 건조한 밀크시슬 추출물의 30.0 ~ 65.0 %에 해당한다. (단, 실리마린의 함량 중 실리디아닌(C₂₅H₂₂O₁₀ : 482.40) 및 실리크리스틴 (C₂₅H₂₂O₁₀ : 482.40)의 합은 20.0 ~ 45.0 %, 실리빈 A (C₂₅H₂₂O₁₀ : 482.40) 및 실리빈 B (C₂₅H₂₂O₁₀ : 482.40)의 합 : 40.0 ~ 65.0 %, 이소실리빈 A (C₂₅H₂₂O₁₀ : 482.40) 및 이소실리빈 B (C₂₅H₂₂O₁₀ : 482.40)의 합 : 10.0 ~ 20.0 %이어야 한다.)

밀크시슬 추출물에 함유하는 실리마린류의 용해도는 수용액에서 난용성으로 알려져 있다. 단순 계면활성제를 사용하여 제조하여 레가론캡슐 이란 상표명으로 시판 중에 있다. 특허문헌 1 및 2에서는 지질기반 약물전달시스템을 이용하여 가용화하였으며, 특허문헌 3에서는 계면활성제를 가용화제로 사용하고 붕해제와 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 가용화시키는 방법을 적용하였다. 계면활성제, 오일, 보조계면활성제를 사용하는 지질 기반 가용화법은 고체의 주성분을 액상상태의 지질에 용해시킨다. 수용액 상에서 마이셀을 형성하여 용해도가 증가시킬 수 있지만 비교적 많은 양의 계면활성제, 오일 등을 사용하여 복용할 때 중량이 커져 불편하며, 액상 상태이므로 연질캡슐 등 제형이 한정된다는 단점이 존재하며, 시간 경과에 따른 함량 저하가 발생할 수 있다. 계면활성제와 부형제를 사용하는 경우 용해도 증가에 한계가 있으며, 수용액 상에서 완전하게 용해되지 않는 단점이 있다. 난용성 성분을 유기용매와 유기용매 등에 용해시켜 분무 건조하여 무정형을 형성시켜 가용화시키는 고체 분산체법을 사용하는 경우가 있으나, 고체 분산체를 제조하기 위한 고가의 장비를 사용하여야 하며 무정형의 경우 불안정한 상태이므로 시간경과에 따라 결정형으로 변화하기 때문에 용해도가 급격히 저하되는 단점이 있다.

따라서, 밀크시슬의 용출율과 생체이용률을 향상시키기 위한 가용화 방법이 필요하며, 또한 유효성분에 대한 안정성을 확보가 필요한 실정이다.

대한민국 등록특허 제0342942호 대한민국 등록특허 제0818091호 대한민국 등록특허 제1269665호

이에, 본 발명자들은 밀크시슬 함유 제제의 용해도를 증가시키는 연구를 계속 해오던 중 밀크시슬이 알칼리화 성분에 용해하고 부형제에 흡착시켜 가용화시키면 용출율이 향상되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 밀크시슬의 용출율을 향상시키고 안정성이 향상된 밀크시슬 함유 간 질환 예방 및 치료제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.

상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명은 밀크시슬, 알칼리화제, 계면활성제인 라우릴황산나트륨 및 흡착제를 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.

상기 과제를 해결하기 위한 다른 수단으로서, 본 발명은 밀크시슬, 알칼리화제, 계면활성제인 라우릴황산나트륨 및 흡착제를 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 또는 치료용 정제를 제공한다.

상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 수단으로서, 본 발명은

밀크시슬, 알칼리화제, 계면활성제인 라우릴황산나트륨 및 흡착제를 혼합하는 단계를 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 또는 치료용 정제의 제조방법을 제공한다.

상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 수단으로서, 본 발명은 상기 방법에 따라 제조된 간 질환 예방 또는 치료용 정제를 제공한다.

본 발명을 통하여 비용이 많이 소요되며, 복잡한 과정을 거치지 않는. 알칼리화제 용해하고 흡착, 건조, 압축타정의 공정으로 간단하게 용출율 증가를 이룰 수 있으며 안정성을 확보할 수 있으며, 향상된 밀크시슬의 생체이용률을 기대할 수 있다.

본 발명은 난용성의 밀크시슬을 알칼리화제, 계면활성제인 라우릴황산나트륨 및 흡착제 등을 함께 사용하여 밀크시슬의 용출율을 개선시킴으로써 밀크시슬의 생체이용률을 증가시킨 밀크시슬 함유 간 질환 예방 및 치료제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 유효성분으로 사용되는 밀크시슬은 주요 구성성분이 실리빈 A (C₂₅H₂₂O₁₀: 분자량 482.40), 실리빈 B (C₂₅H₂₂O₁₀: 분자량 482.40)으로 갈색의 분말이다.

[화학식 1]

실리빈 A

[화학식 2]

실리빈 B

실리빈 A, B의 완충액에서의 포화용해도가 어느 정도인지 실험하여 측정하였다. 과량의 실리빈 A, B를 각 완충액별로 가한 후 액온 37℃, 상압에서 24시간 교반하여 포화시킨 다음 원심분리기를 사용하여 15,000rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 취하여 메탄올로 희석하여 다음의 조건으로 HPLC 분석하였다.

- 컬 럼 : Capcellpak C18, 5㎛, 4.6×150㎜

- 검출파장 : UV 288㎚

- 이 동 상 : 이동상 A 및 이동상 B도 기울기적 농도 제어

이동상 A - 물. 메탄올. 85% 인산용액 (130 : 70 : 1)

이동상 B - 물. 메탄올. 85 % 인산용액 (100 : 100 : 1)

- 유 속 : 0.8㎖/min

- 주 입 량 : 20㎕

- 오븐 온도 : 40℃

포화 용해도에 대한 실험결과는 다음 표 1과 같다.

물 및 완충액에서의 용해도가 매우 낮음을 알 수 있다.

물과 완충액에 대한 용해도

용 매	용해도(㎎/㎖)
pH 1.2 완충액¹ ⁾	0.0029
pH 4.0 완충액² ⁾	0.0012
pH 6.8 완충액³ ⁾	0.0028
물	0.0024
pH 7.5 완충액⁴ ⁾	0.0014
1) 염화나트륨 2.0g에 염산 7.0㎖ 및 물을 넣어 1,000㎖로 제조 2) pH 4.0 초산염 완충액 3) pH 6.8 인산염완충액 : 물 혼합액(1:1) 4) 인산이수소칼륨 27.20g과 수산화나트륨 6.08g을 물에 녹여 4,000㎖로 하고 1moL/L수산화나트륨액으로 pH를 7.5로 한 액

통상적으로 의약품의 압축 정제를 제조하는 공정은 주원료와 부원료의 혼합, 압축 타정과 분체의 유동성이 떨어지는 경우 습식과립 등의 방법을 사용하여 건조 후 압축 타정을 하고 필요 시 코팅공정을 거쳐 의약품을 제조하게 된다. 용해도가 낮은 밀크시슬의 용출율을 높이기 위하여 사용되는 방법인 계면활성제를 사용하는 마이셀화법, 고체 분산법 등의 가용화 방법에 대한 것을 비교예 실험을 통하여 실시하였다.

본 발명은 유효성분인 밀크시슬 외에 알카리화제, 계면활성제, 흡착제 등을 사용하여 유효성분의 용출율을 증가시킨 점에 그 특징이 있다.

본 발명에 사용된 알칼리화제는 난용성 약물을 가용화시키는 역할을 하며, 당업계에서 약제학적으로 허용 가능한 알칼리화제하면 모두 사용 가능하나, 구체적으로 탄산수소나트륨, 인산수소나트륨, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, L-아르기닌 및 트롤아민으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 바람직하다. 보다 바람직하기로는 탄산수소나트륨, 산화마그네슘 및 트롤아민으로 이루어진 군에서 선택된 2 이상이 적합하다.

본 발명에서 상기 알칼리화제의 함량은 밀크시슬 1 중량부에 대하여 0.05 ~ 5.0 중량부가 바람직하며, 0.1 ~ 3.0 중량부가 보다 바람직하며, 0.5 ~ 2.0 중량부가 가장 바람직하다. 만일 이의 함량이 0.05 중량부 미만이면 유효 성분의 가용화가 충분히 되지 않고, 5.0 중량부 초과하면 과다하게 가용화시켜 보관 중 수분에 의한 제형이 붕괴될 수 있다.

본 발명에서 계면활성제는 난용성 약물인 밀크시슬을 가용화시키는 역할을 하며, 라우릴황산나트륨이 바람직하다. 상기 계면활성제는 밀크시슬 1 중량부에 대하여 0.01 ~ 5.0 중량부가 바람직하며, 0.05 ~ 3.0 중량부가 보다 바람직하며, 0.1 ~ 1.0 중량부가 가장 바람직하다. 만일 이의 함량이 0.01 중량부 미만이면 유효 성분의 가용화가 충분히 되지 않고, 5.0 중량부 초과하면 과다하게 가용화시켜 보관중 수분에 의한 제형이 붕괴될 수 있다.

본 발명에서 흡착제는 밀크시슬 용해물을 흡착 분말화하는 역할을 하며, 콜로이드성이산화규소, 규산마그네슘, 규산칼슘, 규산칼륨, 규산알루미늄민산마그네슘 및 메타규산알루미늄산마그네슘로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 바람직하다.

본 발명에서 상기 흡착제의 함량은 밀크시슬 1 중량부에 대하여 0.01 ~ 10.0 중량부가 바람직하며, 0.05 ~ 5.0 중량부가 보다 바람직하며, 0.1 ~ 2.5 중량부가 가장 바람직하다. 만일 이의 함량이 0.01 중량부 미만이면 흡착이 충분하지 않아 분말화되지 않는 문제가 있고, 10.0 중량부 초과하면 정제성형이 원활하게 이루어 지지 않는 문제가 있다.

본 발명에 따른 조성물은 상기 성분 외에 약제학적 허용 가능한 부형제를 추가로 사용할 수 있으며, 경구 투여용 고형제로 제제화할 때 사용되는 약제학적 허용 가능한 부형제로는 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제 등이 포함될 수 있다. 이의 함량은 밀크시슬 1 중량부에 대하여 2.5 ~ 10.0 중량부가 바람직하다. 상기 희석제로는 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 유당수화물, 포도당, 디-만니톨, 덱스트린, 무수규산 및 알루미늄 마그네슘 실리콘산 중에서 선택된 1종 이상을 물리적으로 혼합하거나 용해 및 분산시킨 후 건조시킨 혼합물 등을 사용할 수 있다. 상기 결합제로는 셀룰로오스 유도체, 예를 들면 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등; 천연검류 예를 들면, 산탄검, 알긴산염, 아라비아검 등; 당류, 예를 들면, 전분, 전호화 전분 등을 사용할 수 있다. 상기 붕해제로는 전분 글리콜산 나트륨, 옥수수전분, 감자전분, 프리젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성 전분; 미결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와; 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴산 류; 크로스카멜로오스 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 크로스포비돈 등의 가교 중합체 등을 혼합 사용할 수 있다. 상기 활택제로는 무수규산, 탤크, 스테아르산, 스테아르사 마그네슘, 알칼리토금속 스테아린산 칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 글리세린 지방산 유도체로서 글리셀릴 모노스테아레이트, 글리세릴베헤네이트 및 글리세릴 팔미트 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 6000 등이 있으며, 그 외에 당분야에서 활택제로 통상 사용되고 있는 것이라며 모두 가능하다. 이외에 착색제, 향료 등 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물에서 유효약물의 유효량은 질환의 치료를 이루는제 요구되는 양을 의미한다. 일반적으로 유효약물의 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효약물 외의 부형제의 종류와 함량, 제형, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 동시에 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 유효약물인 밀크시슬의 경우에는 성인(60kg/명) 기준으로, 1일 1회 내지 수회, 총 175mg 내지 600mg 투여하는 것이 바람직하다. 이를 과량 사용시에는 부작용에 의한 알러지 반응 등이 발생 할 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 등의 경구 투여형 약제로 제형화될 수 있으며, 특히 정제 제형이 보다 바람직하다.

따라서, 본 발명은 밀크시슬, 알칼리화제, 계면활성제인 라우릴황산나트륨 및 흡착제를 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 및 치료용 정제를 제공한다.

상기 간질환은 구체적으로, 독성 간질환, 만성간염, 간경변 또는 급, 만성 간 질환일 수 있다.

또한, 본 발명은 밀크시슬, 알칼리화제, 계면활성제인 라우릴황산나트륨 및 흡착제를 혼합하는 단계를 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 또는 치료용 정제의 제조방법을 제공한다.

더욱 상세하게는, 알칼리화제 및 계면활성제인 라우릴황산나트륨을 용매에 용해시켜 용해물을 제조하는 단계; 및 상기 용해물에 밀크시슬, 알칼리화제 및 흡착제를 혼합하여 정제를 제조한다.

상기에서 조성물과 관련하여 기술한 모든 내용이 정제 및 정제의 제조방법에 그대로 적용 또는 준용될 수 있다.

이하, 본 발명에 따르는 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1 ~ 2 및 비교예 1~ 14: 밀크시슬 함유 정제 제조

1) 알칼리화제 1, 계면활성제 및 에탄올 0.1 ml를 넣은 교반 용해시켰다. 용해물에 밀크시슬을 넣고 60℃ 가온, 교반 용해시켰다.

2) 흡착제와 알칼리화제 2를 혼합한 다음 상기 1)의 용해물에 혼합시켜 흡착, 분산시킨 후 60℃에서 건조하였다.

3) 2)의 건조물을 체과한 다음 붕해제와 활택제를 넣고 혼합한 후 타정기를 이용하여 1정당 650㎎으로 타정하였다.

사용한 원료와 함량은 하기 표 2~3에 나타내었다.

배합목적	원료명	비교예1	비교예2	비교예3	실시예1	비교예4	비교예5	비교예6	실시예2
주성분	밀크시슬	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0
알칼리화제1	트롤아민	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0
알칼리화제1	L-아르기닌	-	-	-	-	-	-	-	-
계면활성제	폴리소르베이트 80	10.0	-	-	-	10.0	-	-	-
	폴리옥실40수소화피마자유	-	10.0	-	-	-	10.0	-	-
	폴록사머 407	-	-	10.0	-	-	-	10.0	-
	라우릴황산나트륨	-	-	-	10.0	-	-	-	10.0
알칼리화제2	탄산수소나트륨	60.0	60.0	60.0	60.0	-	-	-	-
알칼리화제2	산화마그네슘	-	-	-	-	60.0	60.0	60.0	60.0
흡착제	콜로이드성이산화규소	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0
붕해제	크로스포비돈	45.0	45.0	45.0	45.0	45.0	45.0	45.0	45.0
활택제	푸마르산스테아릴나트륨	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
합계		650.0	650.0	650.0	650.0	650.0	650.0	650.0	650.0

배합목적	원료명	비교예7	비교예8	비교예9	비교예10	비교예11	비교예12	비교예13	비교예 14
주성분	밀크시슬	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0
알칼리화제1	트롤아민	-	-	-	-	-	-	-	-
알칼리화제1	L-아르기닌	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0
계면활성제	폴리소르베이트 80	10.0	-	-	-	10.0	-	-	-
	폴리옥실40수소화피마자유	-	10.0	-	-	-	10.0	-	-
	폴록사머 407	-	-	10.0	-	-	-	10.0	-
	라우릴황산나트륨	-	-	-	10.0	-	-	-	10.0
알칼리화제2	탄산수소나트륨	60.0	60.0	60.0	60.0	-	-	-	-
알칼리화제2	산화마그네슘	-	-	-	-	60.0	60.0	60.0	60.0
흡착제	콜로이드성이산화규소	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0	175.0
붕해제	크로스포비돈	45.0	45.0	45.0	45.0	45.0	45.0	45.0	45.0
활택제	푸마르산스테아릴나트륨	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
합계		650.0	650.0	650.0	650.0	650.0	650.0	650.0	650.0

비교예 15 (부광약품 레가론 ^® 캡슐)

밀크시슬 175.0 ㎎

폴리옥실40수소화피마자유 5.0 mg

콜로이드성이산화규소 24.4 ㎎

포비돈 120.0 ㎎

크로스카멜로오스나트륨 20.0 ㎎

스테아르산마그네슘 2.0 ㎎

에탄올 500.0 ㎎

밀크시슬, 폴리옥시40수소화피마자유, 포비돈을 에탄올에 용해시켜 결합액으로 하였다. 콜로이드성이산화규소, 크로스카멜로오스나트륨을 혼합한 후 상기 결합액을 넣어 연합 및 제립을 하였다. 제립물을 건조기에 넣고 건조한 다음 체를 사용하여 체과 정립한 다음 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘을 넣어 최종혼합 한 다음 캡슐충전기를 이용하여 캡슐당 내용물은 346.4 ㎎을 충전하였다

비교예 16 ( 서흥캅셀 , 리버스탄 ^® 연질캡슐)

밀크시슬 175.0 ㎎

폴리에틸렌글리콜 400 365.0 ㎎

폴리옥실40수소화피마자유 120.0 ㎎

폴리소르베이트 80 480.0 ㎎

프로필렌글리콜 60.0 mg

밀크시슬, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리옥실40수소화피마자유, 폴리소르베이트 80, 프로필렌글리콜을 넣어 혼합한 후 80℃, 가온 교반하여 용해시켜 내용물을 제조하였다. 연질캡슐 성형충전기를 이용하여 연질캡슐당 내용물 1,200㎎을 충전하였다.

비교예 17

밀크시슬 175.0 ㎎

폴리소르베이트 80 350.0 ㎎

폴록사머 407 200.0 ㎎

프로필렌카르보네이트 200.0 ㎎

폴리에틸렌글리콜 400 380.0 ㎎

프로필렌글리콜 20.0 ㎎

밀크시슬, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 407, 프로필렌카르보네이트, 폴리에틸렌글리콜 400, 프로필렌글리콜을 혼합한 후 80℃, 가온 교반하여 용해시켜 내용물을 제조한다. 연질캡슐 성형충전기를 이용하여 연질캡슐당 내용물 1,325㎎을 충전하였다.

시험예 1: 용출율 확인

실시예 1 ~ 2, 비교예 1 ~ 17의 조성물에 대한 밀크시슬의 용출율을 다음과 같이 측정하였다.

검액의 조제: 이 약을 가지고 미리 37℃로 가온한 물 900mL를 넣은 용기에 넣고 대한민국약전 일반시험법 중 용출시험법 제2법으로 매분 50회전으로 시험하였다. 용출 시험 개시 15, 30, 45, 60분에 용출액 5㎖를 취하여 멤브레인 필터 0.45㎛로 여과하여 검액으로 하였다.

표준액의 조제 : 실리빈 표준품 10mg을 정밀하게 달아 메탄올에 놓여 100㎖g하여 표준액으로 하였다.

HPLC 조작 조건

- 컬 럼 : Capcellpak C18, 5㎛, 4.6×150㎜

- 검출파장 : UV 288㎚

- 이 동 상 : 이동상 A 및 이동상 B도 기울기적 농도 제어

이동상 A - 물.메탄올.85% 인산용액 (130 : 70 : 1)

이동상 B - 물.메탄올.85 % 인산용액 (100 : 100 : 1)

- 유 속 : 0.8㎖/min

- 주 입 량 : 20㎕

- 오븐온도 : 40℃

- 용출율 계산

HPLC법에 따라 시험하여 실리크리스틴, 실리디아닌, 실리빈 A, 실리빈 B, 이소실리빈 A 및 이소실리빈 B의 피크를 통해 검액, 표준액의 피크면적을 측정한 다음 아래 계산식에 의해 용출율을 계산하였다. 용출율의 평균값은 다음 표 4에 표시하였다.

실리마린 [실리빈 (C₂₅H₂₂O₁₀)으로]의 양

실리크리스틴(C₂₅H₂₂O₁₀) 및 실리디아닌 (C₂₅H₂₂O₁₀)의 양

실리빈 A (C₂₅H₂₂O₁₀) 및 실리빈 B (C₂₅H₂₂O₁₀)의 양

이소실리빈 A (C₂₅H₂₂O₁₀) 및 이소실리빈 B (C₂₅H₂₂O₁₀)의 양

F ₁ = 검액의 실리크리스틴 피크 면적

F ₂ = 검액의 실리디아닌 피크 면적

F ₃ = 검액의 실리빈 A 피크 면적

F ₄ = 검액의 실리빈 B 피크 면적

F ₅ = 검액의 이소실리빈 A 피크 면적

F ₆ = 검액의 이소실리빈 B 피크 면적

F ₇ = 표준액의 실리빈 A 피크 면적

F ₈ = 표준액의 실리빈 B 피크 면적

m ₁ = 실리빈 표준품 무게

구분(%)	15분	30분	45분	60분	90분
비교예 1	38.3	39.7	40.1	41.6	42.4
비교예 2	43.5	45.6	46.0	46.3	48.4
비교예 3	51.1	52.0	53.2	53.2	53
실시예 1	86.2	88.1	89.7	90.3	90.2
비교예 4	43.3	45.1	46.4	45.7	47.1
비교예 5	44.2	46.3	45.8	45.3	44.1
비교예 6	49.2	52.3	53.8	55.3	53.2
실시예 2	82.0	83.8	83.3	82.6	83.1
비교예 7	27.9	28.1	30.1	30.1	30.2
비교예 8	20.1	23.8	24.4	23.9	23.7
비교예 9	19.6	18.4	20.1	20.3	19.8
비교예 10	25.2	26.1	27.6	27.4	26.4
비교예 11	17.3	19.1	21.0	20.8	20.1
비교예 12	20.8	21.4	20.7	21.3	21.5
비교예 13	16.4	19.3	21.2	22.9	21.8
비교예 14	24.5	25.3	26.4	28.5	29.7
비교예 15	4.3	16.2	22.1	24.3	24.2
비교예 16	95.3	96.1	95.8	95.6	94.2
비교예 17	89.2	94.5	96.2	94.8	94.4

상기 조성물 중 알칼리화제로 트롤아민, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 계면활성제는 라우릴황산나트륨을 사용한 실시예 1, 2에서 가장 우수한 용출 효과를 나타내었다. 비교예의 경우 비교예 16 및 17에서 가장 우수한 용출율 결과를 나타내었지만, 용출 효과 증진도 중요하지만 사용기간 내 함량의 안정성을 확보하여야 하므로 이에 대한 실험결과는 시험예 2에 나타내었다.

시험예 2: 안정성 실험

밀크시슬의 안정성을 확인하기 위하여 용출율이 우수한 실시예 1, 2, 비교예 16, 17을 가지고 온도 40℃, 상대습도 75%R/H에서 보관하였으며, 초기와 1개월 간격으로 6개월간 밀크시슬에 함량 실험을 진행하여 안정성을 평가하였다. HPLC 분석조건은 용출시험과 동일한 조건으로 실험하여 밀크시슬 함량을 측정하였다.

안정성 실험 결과는 하기 표 5에 나타내었다.

구분(%)	초기	1개월	2개월	3개월	4개월	5개월	6개월
실시예 1	99.2	98.7	98.3	97.6	96.4	95.7	94.3
실시예 2	98.9	98.5	98.6	97.5	97.0	96.6	96.2
비교예 16	99.5	92.4	85.8	77.5	71.5	66.0	59.1
비교예 17	99.3	91.6	83.1	75.7	68.3	61.4	55.7

안정성 실험 결과, 비교예 16, 17의 경우 함량기준 90% 이상을 유지하여야 하지만 2개월 경과 시 90% 이하이었으며 6개월 경과 후 약 40% 이상 함량 저하를 나타내어 함량기준 부적합한 상태였다. 실시예 1, 2의 경우 6개월 경과 후 약 5% 정도의 함량 저하를 나타내어 함량 기준 적합하였으며, 안정성이 매우 우수함을 확인할 수 있다.

Claims

밀크시슬, 알칼리화제, 계면활성제인 라우릴황산나트륨 및 흡착제를 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 또는 치료용 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 알칼리화제는 탄산수소나트륨, 인산수소나트륨, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, L-아르기닌 및 트롤아민으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 간 질환 예방 또는 치료용 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 알칼리화제는 탄산수소나트륨, 산화마그네슘 및 트롤아민으로 이루어진 군에서 선택된 2 이상인 간 질환 예방 또는 치료용 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 알칼리화제는 밀크시슬 1중량부에 대하여 0.05 ~ 5.0 중량부인 간 질환 예방 또는 치료용 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 계면활성제는 밀크시슬 1 중량부에 대하여 0.01 ~ 5.0 중량부인 간 질환 예방 또는 치료용 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 흡착제는 콜로이드성이산화규소, 규산마그네슘, 규산칼슘, 규산칼륨, 규산알루미늄민산마그네슘 및 메타규산알루미늄산마그네슘 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 간 질환 예방 또는 치료용 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 흡착제는 밀크시슬 1 중량부에 대하여 0.01 ~ 10.0 중량부인 간 질환 예방 또는 치료용 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 간질환은 독성 간질환, 만성간염, 간경변 또는 급, 만성 간 질환 예방 또는 치료용 조성물.
밀크시슬, 알칼리화제, 계면활성제인 라우릴황산나트륨 및 흡착제를 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 또는 치료용 정제.
밀크시슬, 알칼리화제, 계면활성제인 라우릴황산나트륨 및 흡착제를 혼합하는 단계를 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 또는 치료용 정제의 제조방법.
제 10 항에 있어서,
알칼리화제 및 계면활성제인 라우릴황산나트륨을 용매에 용해시켜 용해물을 제조하는 단계; 및
상기 용해물에 밀크시슬, 알칼리화제 및 흡착제를 혼합시키는 단계를 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 정제의 제조방법.
제 10 항의 방법에 따라 제조된 간 질환 예방 또는 치료용 정제.