KR101100078B1 - 관절염 치료를 위한 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 관절염 치료를 위하여 널리 사용되는 셀레콕시브, 아세트아미노펜 또는 엽산 등 관절염 치료 전문의약 성분 중 한 가지 성분 (제 2성분)과 천연물 추출 성분인 주니퍼베리 추출물, 복분자 추출물 , 피크노제놀, 포도껍질 또는 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA (docosahexaenoic acid), EPA (Eicosa-pentaenoeic acid) 중 한 가지 또는 두 가지 이상의 성분 (제 1성분)을 혼합한 관절염 치료제 조성물 또는 제 2성분을 제외한 제 1 성분의 한 가지 또는 두 가지 이상의 성분으로 이루어진 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 관절염 환자에게 관절염 치료와 항산화, 혈관보호, 항노화 등의 다양한 기능을 가지는 기능성 식품을 동시에 투여함으로써 기존 관절염 치료제의 용량보다 적은 양을 복용하여 부작용을 완화시키고, 또한 진통 억제 효과가 향상된 관절염 치료제 조성물을 제공하기 위한 것이다.

관절염, 주니퍼베리 (노간주나무 열매) 추출물, 복분자 추출물, 피크노제놀, 포도껍질/씨 추출물, 레스베라트롤, DHA, EPA, 셀레콕시브, 아세트아미노펜, 엽산

Description

관절염 치료를 위한 약제학적 조성물 {Pharmaceutical composition for the treatment of arthritis}

본 발명은 관절염 치료를 위하여 널리 사용되는 비 스테로이드성 소염진통제인 셀레콕시브, 아세트아미노펜 또는 엽산 중 한가지 성분과 여러 가지 기능을 가지는 천연 조성물을 혼합한 관절염 치료제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 기존의 비 스테로이드성 소염진통제에 항염, 항산화, 항노화, 혈액순환 개선 등의 기능을 갖는 천연 조성물을 복합 투여하여 붕해도, 용출율 및 진통 억제효과가 상승된 관절염 치료제 조성물을 제공하는 것이다.

일반적으로 관절염은 어떤 원인에 의해서든 염증성 변화가 생긴 것을 총괄해서 지칭하는 병명으로 활막에의 감염, 직접적인 외상 등에 의해 발병한다. 관절염 증상에는 퇴행성관절염, 류마티스 관절염, 통풍, 신경성 관절염, 종양 등 여러 종류가 있으나, 그 중에 가장 흔한 것이 40대나 50대 이후에 주로 나타나는 퇴행성관절염이다. 퇴행성관절염은 관절을 구성하는 여러 가지 성분 중에서 연골과 그 주위의 뼈에 퇴행성 변화 (나이가 들면 머리가 하얗게 세고, 얼굴에 주름살이 생기는 변화)가 나타나서 생기는 관절염으로 주로 체중을 많이 받는 관절, 즉 무릎 관절, 엉덩이 관절과 같이 어깨 관절 등에 심한 통증이 나타나고 움직이기가 힘들어지며 오랫동안 방치할 경우 관절의 변형까지 초래하기도 한다. 류마티스 관절염은 인체내 관절의 활막 (Synovial membrane)에 발생하는 만성 염증을 말하며, 만성이라고 하는 것은 활막의 염증이 6주 이상 지속됨을 의미한다.

관절염에 사용되는 약물은 아스피린, 아세트아미노펜, 스테로이드, 비스테로이드성 진통소염제, 콕스2억제제 등 다양하다. 일반적으로 관절염의 치료제로서 사용되는 비스테로이드성 소염진통약물은 프로스타글란딘의 생합성을 저해함으로써, 강력한 항염증작용과 진통작용을 나타내어 류마티스 관절염 및 그 관련 질환의 치료에 광범위하게 사용되고 있다. 비 스테로이드성 소염진통제에는 프로피온산 유도약물인 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 또는 페닐아세트산 계열인 셀레콕시브, 디클로페낙, 암페낙, 옥시캄류인 멜록시캄 등이 있다.

아세트아미노펜 (Acetaminophen)은 비스테로이드계 진통 항염증 약물의 일종으로서, 반감기가 짧아 단기간 투여시의 진통 소염 효과에는 큰 문제가 없으나 만성질환의 진통 및 소염 치료를 위해서는 빈번한 투여가 요구되는 문제점을 가지고 있다. 아세트아미노펜은 또한 두통, 치통 등의 통증에 사용하는 해열진통제로서 백색의 결정 또는 결정성 가루이며 냄새는 없고 맛은 쓰다. 에탄올 또는 메탄올에 잘 녹고 물에 조금 녹고, 수산화나트륨시액에 녹고, 에테르에는 매우 녹기 어렵다.

셀레콕시브는 COX-2 억제 약물로서 소수성이고, 물에서의 용해성이 낮다. 셀레콕시브는 수성 매질에 유난히 불용성이며 캡슐 형태로 경구 투여되었을 때, 위장관에서의 빠른 흡수를 위해 쉽게 용해 및 분산되지 않는다.

엽산은 비타민의 일종으로 적혈구를 만드는데 기여하며 특히 류마티스 관절염 환자의 경우 매우 중요하다. 엽산은 육류, 간, 녹황색 채소, 콩, 시리얼에 많이 있다.

복분자 추출물 (Blackberry)은 당뇨병, 성기능 감퇴 등에 치료 목적으로 사용되어 왔다. coreanoside F1, suaavissmoside, niga-ichigoside Fa and F2 등과 같은 트리테르페노이드(triterpenoid) 배당체 성분을 함유하고 있는 것으로 알려져 있으며, 이외에도 난닌, 디테르펜, 카테킨 등과 같은 성분들이 Rubus 속 식물에서 알려졌다. 복분자의 성분 중 niga-ichigoside F1은 포르말린 유도 통증모델에 유효한 것으로 보고되기도 했다.

한편, 피크노제놀은 프랑스 남서부에 있는 보르도지방에서 자라는 해송(Pinus maritima)껍질에서 추출한 물질이다. 보르도 대학 명예교수인 작 마스케리에박사는 47년에 프랑스 해송껍질에서 폴리페놀의 일종인 OPC(Oligomeric Proantho cyanidin)를 비롯 여러 종류의 기능성 성분을 발견, 추출하는데 성공했다. 피크노제놀의 주성분인 OPC는 소나무가 환경유독물질이나 기후상태에서 스스로를 지켜주는 항산화물질이다. 피크노제놀은 우수한 항산화작용(미합중국 특허, 특허번호 : 4,698,360)과 혈관보호작용(미합중국 특허, 특허번호 : 5,720,956)이 있는 소재로 인정받아 현재 미국을 비롯한 여러 나라에서 건강식품 등이 이용되고 있으며 프랑스에서는 이미 68년에 혈관보호약으로 승인을 받아 ‘플라반(Flavan)'이란 상품명으로 판매되고 있다.

모든 포도류는 항산화물질을 포함하고 있는데 특히 포도씨 추출물은 바이오 플라보노이드의 일종인 프로안토시아니딘을 다량 함유하고 있으며 결합조직의 기능을 향상시키고 심혈관계 질환, 관절염, 암을 유발하는 발생기 산소를 소거시킴으로써 조직손상을 막는다. 또한 포도씨와 껍질에 있는 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 항바이러스, 항박테리아, 항염증, 항알러지 기능을 가지고 있다. 포도씨 추출물은 인체내에서 약 3일간 효과를 발휘할 수 있으며, 그 효과는 비타민 C의 20배, 비타민 E의 50배에 달한다.

레스베라트롤(resveratrol)은 포도의 추출물로 레스베라트롤에 관한 연구는 1970년대부터 이루어져 왔다. 레스베라트롤은 식물이 곰팡이나 해충같은 안좋은 환경에 직면했을 때 만들어내는 파이토알렉신으로서 폴리페놀계 물질이다. 항암, 항바이러스, 신경보호, 항노화, 항염, 수명연장 등 인체의 여러 질병에 도움이 되는 것으로 알려져 있다. 인체에 미치는 독성이나 부작용에 대한 것은 특히 장기 복용의 경우 아직까지 연구된 바가 없다. sir2이라고 하는 탈아세틸효소를 활성화시키며, 퀴논 환원효소(QR1)와 사이클로옥시게네이즈(COX)를 억제한다. 포도껍질, 포도씨, 땅콩에 들어있으며 물에는 녹지 않고 알코올에 잘 녹는다. 따라서 포도주스보다 알코올에 많이 들어있다. 대황 중 Rheum rhaponticum이라는 종의 뿌리에 많이 들어있다. 트랜스 레스베라트롤과 시스 레스베라트롤의 두가지 형태가 있는데, 트랜스 레스베라트롤만이 약효가 있는 것으로 추측되고 있다. 열과 자외선에 의해 트랜스 레스베라트롤이 시스 레스베라트롤로 바뀐다. 체내에서 빨리 대사되며 대사 산물은 주로 황화 유도체와 글루쿠로나이드 유도체이다. 유도체들의 약리작용은 아직까지 알려져 있지 않다. 미국에서는 라스베라트롤이 일일 용량 50 mg의 정제로 식품보조제로 팔리고 있다.

DHA(docosahexaenoic acid)는 뇌, 신경 눈 조직 구성에 필수적인 요소로 알려져 있으며 모유를 통해 자연적으로 섭취된다. DHA는 근육세포, 뇌세포 등의 세포막의 주성분이 된다. EPA(Eicosa- pentaenoeic acid)는 심장혈관 시스템의 염증과 혈액응고를 줄이는 것으로 알려져 있다. DHA와 EPA는 머리를 좋게 하고, 동맥경화, 심근경색, 뇌졸중 등과 같은 순환기 계통의 성인병 예방 효과는 물론 당뇨병과 암 및 노화, 치매 예방의 효과가 있다. 여러 임상실험에 따르면 EPA를 풍부하게 섭취한 경우 류머티스 관절염, 크론씨병, 천식, 다발성 경화증, 피부 질환 등에 덜 걸리는 것으로 나타나기도 했다. 또한 뼈 손상, 골다공증 예방에 도움이 되는 것으로 알려져 있으며 세포의 주요한 구성 성분으로 콜라겐 생성을 촉진하고 피부 노화를 방지해 주는 기능을 갖고 있다.

본 발명자들은 비스테로이드성 소염진통 약물인 셀레콕시브, 아세트아미노펜 또는 엽산 중 한가지 성분과 천연물 중 항염, 항산화 및 지질대사 기능 등이 알려져 있는 물질인 주니퍼베리 추출물, 피크노제놀, 포도껍질 또는 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA, EPA 중 한가지 또는 두가지 이상의 성분으로 구성된 관절염 치료제 조성물을 완성하였다. 이로써 붕해도, 용출율 및 통증 억제 효과가 향상된 관절염 치료제 조성물을 제공할 수 있다.

본 발명은 관절염 치료에 있어서 비스테로이드성 소염진통제인 셀레콕시브, 아세트아미노펜 또는 엽산 중 한가지 성분과 주니퍼베리 추출물, 복분자 추출물, 피크노제놀, 포도껍질 또는 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA, EPA 중 한가지 또는 두가지 이상의 성분을 동시에 함유하는 새로운 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 기존의 관절염 치료제보다 붕해도, 용출율 및 통증 억제 효과가 향상된 관절염 치료제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 주니퍼베리 추출물, 피크노제놀, 복분자추출물, 포도껍질 및 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA 및 EPA로 이루어진 군으로부터 적어도 1종이 선택된 제 1 성분과 셀레콕시브, 아세트아미노펜 및 엽산으로 이루어진 군으로부터 1종이 선택된 제 2 성분을 포함하는 관절염 치료제 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 제 1 성분은 전체 조성물 100중량부에 대하여 5~20중량부인 것을 특징으로 하는 관절염 치료제 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 제 2 성분은 전체 조서물 100중량부에 대하여 10~20중량부의 셀레콕시브, 10~15중량부의 아세트아미노펜, 또는 0.1~0.5중량부의 엽산인 것을 특징으로 하는 관절염 치료제 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 오메가-3 지방산은 알 파 토코페롤, 대두유, 부분적으로 수소화된 야채 기름, 분획된 코코넛 오일 또는 레시틴으로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 관절염 치료제 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 관절염 치료제 조성물을 포함하는 연질캡슐제, 캡슐제 또는 정제를 제공한다.

본 발명은 천연물인 주니퍼베리 추출물, 복분자 추출물, 피크노제놀, 포도껍질 또는 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA, EPA 중 한가지 이상 성분과 셀레콕시브, 아세트아미노펜, 엽산 중 한 가지 성분을 함유하는 새로운 관절염 치료제 조성물을 제공하여 기존의 관절염 치료제와 비교하여 향상된 통증 억제 효과 및 부작용 감소 효과를 가진다.

본 발명은 주니퍼베리 추출물, 피크노제놀, 복분자추출물, 포도껍질 및 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA 및 EPA로 이루어진 군으로부터 적어도 1종이 선택된 제 1 성분과 셀레콕시브, 아세트아미노펜 및 엽산 등 관절염 치료 전문의약 성분으로 이루어진 군으로부터 1종이 선택된 제 2 성분을 포함하는 관절염 치료제 조성물을 제공한다.

상기의 관절염 치료 전문의약 성분은 셀레콕시브, 아세트아미노펜, 엽산, 아세클로페낙, 암로디핀 베실레이트, 아자티오프린, 구연산칼슘, 부실라민, 데플라자코트, 에페리손, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 멜록시캄, 오메프라졸, 라베프라졸, 심바스타틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물의 제 1 성분인 주니퍼베리 추출물, 피크노제놀, 복분자추출물, 포도껍질 및 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA 및 EPA는 천연물에서 추출한 성분들로서, 전체 조성물 100중량부에 대하여 5~20중량부인 것이 좋으며, 바람직하게는 3~10중량부, 더욱 바람직하게는 3~8중량부의 천연물을 사용하는 것이 좋다. 가장 바람직한 성분 함량으로 조제 시 천연물 조성과 기존 관절염 제제의 효능이 최대로 나타남으로써 그 약효가 극대화 될 수 있으며 부작용 감소효과를 가질 수 있다.

상기 천연물 중 레스베라트롤은 포도껍질, 포도씨, 작약씨, 블루베리, 땅콩 등으로부터 추출될 수 있다.

상기 천연물 중 오메가-3-지방산은 알파 토코페롤, 대두유, 부분적으로 수소화된 야채 기름, 분획된 코코넛 오일 또는 레시틴으로부터 추출될 수 있다.

본 발명의 조성물의 제 2 성분은 셀레콕시브, 아세트아미노펜 또는 엽산이다. 제 2성분으로 셀렉콕시브를 포함하는 경우, 셀렉콕시브는 전체 조성물 100중량부에 대하여 10~20중량부인 것이 바람직하다. 제 2성분이 아세트아미노펜인 경우 10~15중량부인 것이 바람직하다. 제 2성분이 엽산인 경우 0.1~0.5중량부인 것이 바람직하다.

천연물 성분인 제 1 성분은 단독으로 조제시 전체 조성물 100중량부에 대하여 10~50중량부로 사용될 수 있다.

본 발명에 따르면 천연물 성분인 주니퍼베리 추출물, 복분자 추출물, 피크노제놀, 포도껍질 또는 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA, EPA 중 적어도 한 가지 성분과 셀레콕시브, 아세트아미노펜 또는 엽산 중 한가지 성분의 조합인 약학적 조성물은 경구적 투여를 위해 캡슐화, 정제화, 에멀젼 또는 시럽으로 제조될 수 있으며 지속성 방출을 위하여 서방성 또는 방출조정성, 장용성 등의 정제 또는 캡슐로 제조될 수 있다.

약학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체는 조성물을 안정시키거나 질을 높이기 위해 또는 조성물의 제조를 쉽게 하기 위해 첨가될 수 있다. 액체 담체로는 시럽, 대두유, 올리브유, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올 및 물이 적절하게 사용될 수 있다. 담체는 또한 글리세릴모노스테아레이트 및 글리세릴디스테아레이트와 같은 일련의 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 변할 수 있지만 투여 단위당 약 20 mg 내지 약 1 g이 바람직하다. 약학적 제조는 정제형을 위하여 분쇄, 혼합, 과립화 및 필요하다면 압축 공정이 실행되고, 그리고 경젤라틴 캡슐형을 위하여는 분쇄, 혼합 및 충전을 포함하는 종래의 제조법에 따라 실행된다. 액체 담체가 사용될 경우, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형으로 제조할 수 있다. 이러한 배합액은 직접 또는 연질젤라틴 캡슐에 채워져서 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물을 함유하는 연질캡슐을 제조방법은 이하에서 설명한다. 본 발명의 조성물 성분은 효과를 빠르게 하기 위하여 이를 가용화할 수 있다. 가용화를 위한 연질캡슐 내용액이 되는 조성물의 구성은 다음과 같다. 전체 조성물 100 중량부에 대하여 5~15 중량부의 천연물 기능성분 (주니퍼베리 추출물, 복분자 추출물, 피크노제놀, 포도껍질 또는 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA, EPA 중 적어도 한가지 성분); 10~20 중량부의 셀레콕시브, 10~15중량부의 아세트아미노펜 또는 0.1~0.5중량부의 엽산; 10~60 중량부에 해당하는 부형제; 1~30 중량부에 해당하는 분말결합제; 0.52 중량부에 해당하는 활택제; 15 중량부에 해당하는 코팅제; 0.010.2 중량부에 해당하는 보존제를 포함한다.

상세하게는 비스테로이드성 소염진통제인 셀레콕시브, 아세트아미노펜 또는 엽산 중 한가지 성분과 천연물 성분(주니퍼베리 추출물, 복분자 추출물, 피크노제놀, 포도껍질 또는 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA, EPA 중 적어도 한가지 성분)을 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 글리세롤 및 트리아세틴 등과 같은 용해제; 폴리옥실 35 캐스터 오일, 폴리옥실 40 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리솔베이트류, 폴리에틸렌글리콜-8 글리세릴카프릴레이트, 디메틸이소소르비드 및 폴록사머 등의 계면활성제; 에멀젼 농축액을 제조하기 위해서 지방산과 일가 알칸올과 에스테르 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드 등의 오일 성분; 에멀젼 농축액의 안정성을 확보하기 위하여 친유성인 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔 및 부틸히드록시아니솔 등과 친수성인 아스코르빈산, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨 및 아황산수소나트륨 같은 항산화제 및 pH를 5.0~7.0으로 조정하기 위하여 pH 조정제를 첨가하는데 특히 산성화제인 구연산, 호박산, 주석산, 개미산 및 사과산 등을 첨가하여 가용화하여 연질캡슐제 제형이 될 수 있다.

본 발명의 조성물에서 활성 성분인 천연물 성분과 셀렉콕시브, 아세트아미노펜 또는 엽산은 전체 조성물 100중량부에 대하여 10 내지 80 중량부를 넘지 않도록 하는 것이 바람직하다. 왜냐하면 활성 성분이 80 중량부 이상 포함될 경우 용해도가 급격하게 낮아져 보관 중 침전이 생기거나 함량이 저하되는 등 안정성이 불량해질 수 있고, 활성 성분이 전체 중량대비 10중량부 이하로 첨가될 경우에는 용해성 및 안정성은 증가하지만 투여량이 많아질 수 있는 단점이 있다.

본 발명에서의 연질캡슐 피막은 일반적으로 알려진 젤라틴, 가소제를 함유하는 일반적인 소프트캡슐 제조 성분을 사용하여 통상의 피막제조방법으로 제조하였다. 피막조성물은 1캡슐 (166 mg)당 젤라틴 118 mg, 글리세린 32.8 mg, 솔비톨액 14.1 mg, 에틸바닐린 0.7 mg, 파라옥시안식향산메틸 0.35 mg, 파라옥시안식향산프로필 0.05 mg 등을 포함한다.

본 발명의 천연물 성분 (주니퍼베리 추출물, 복분자 추출물, 피크노제놀, 포도껍질 또는 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA, EPA 중 한가지 또는 두가지 이상의 성분) 및 셀레콕시브, 아세트아미노펜, 엽산 중 한가지 성분을 포함하는 연질캡슐의 생산은 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충전기를 이용하여 통상의 충전방법으로 오벌 (Oval) #6에 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 한다.

본 발명의 조성물은, 제한은 없지만 염증, 통증 및/또는 발열을 특징으로 하는 장애들을 포함하여, COX-2에 의해 매개된 광범위한 범위의 장애의 치료 및 예방에 유용하다. 그러한 조성물은 예컨대 관절염의 치료에서 항-염증제로서 특히 유용하며, COX-1에 비하여 COX-2에 대한 선택성이 결여된 종래의 비스테로이드성 항-염증성 약물(NSAIDs)의 조성물보다 현저히 덜 해로운 부작용을 가진다는 추가의 이점을 가진다. 특히, 본 발명의 조성물은 종래의 NSAIDs의 조성물과 비교하여, 상부 위장 궤양 및 출혈을 포함하는 위장 독성 및 위장 자극의 가능성을 감소시키고, 유체 체류 및 고혈압의 악화를 가져오는 신장 기능의 감소와 같은 신장 부작용의 가능성을 감소시킨다.

특정 량의 선택적 COX-2 억제 약물, 바람직하게 셀레콕시브를 함유하는 용량 단위는 바람직한 일간 투약을 달성하기 위해 사용된 투여의 어떤 바람직한 빈도를 제공하도록 선택될 수 있다. 일간 용량 및 투여 빈도, 그리고 이것에 의한 적합한 용량 단위의 선택은 피험자의 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태, 그리고 상태 또는 장애의 성질 및 심함을 포함하는 여러 가지 요인에 의존하며, 따라서 광범위하게 변할 수 있다.

이하 본 발명을 실시 예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

표 1~3에 나타난 성분 중에서 주성분인 천연 조성물 (주니퍼베리 추출물, 복분자 추출물, 피크노제놀, 포도껍질 또는 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA, EPA 중 한가지 또는 두가지 이상 성분)과 셀레콕시브, 아세트아미노펜, 엽산 중 한가지 성분을 제외한 나머지 성분을 약 5070℃정도의 온도로 가온하면서 완전히 혼합하여 투명하게 될 때까지 교반하여 완전히 섞어준다. 이어서 약 50℃의 온도에서 주성분인 천연물 추출물(주니퍼베리 추출물, 복분자 추출물, 피크 노제놀, 포도껍질 또는 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA, EPA 중 적어도 한가지 성분)과 셀레콕시브, 아세트아미노펜, 엽산 중 한가지 성분을 앞서 제조한 혼합액에 서서히 가해 완전히 투명하게 용해시킨 후 연질캡슐 제조를 위한 내용액을 제조하였다. 실시 예 1~15에 사용된 조성물을 각각 표 1~3에 나타내었다.

[표 1] 셀레콕시브 및 천연 조성물 함유 연질캡슐의 제조

[표 2] 아세트아미노펜 및 천연 조성물 함유 연질캡슐의 제조

[표 3] 엽산 및 천연 조성물 함유 연질캡슐의 제조

[비교예 1]

표 1의 천연물 성분 대신에 셀레콕시브 100mg 함량을 더하여 동일 방법으로 연질캡슐제조

[비교예 2]

표 2의 천연물 성분 대신에 아세트아미노펜 100mg 함량을 더하여 동일 방법으로 연질캡슐제조

[비교예 3]

표 3의 천연물 성분 대신에 엽산 100mg 함량을 더하여 동일 방법으로 연질캡슐제조

[실험예 1]

붕해도 비교실험

대한약전의 붕해도 시험법에 따라 실시예 1~15와 비교예를 대상으로 붕해도 비교실험을 하였다. 즉, 37± 2 ℃의 정제수를 시험역으로 하여 보조판을 넣고 1분간 29~32 회전으로 왕복하는 시험기에 검체 6개씩을 취하여 유리관에 넣고 일정시간 동안 상하운동을 한 다음 잔류물이 유리관 내에서 없어지는 시간을 측정하였다.

[표 4] 복합제제의 붕해도 실험 결과

[실험예 2]

용출누적율 비교실험

대한약전의 용출시험법에 따라 실시예 1~15과 비교예를 대상으로 용출누적을 비교실험 하였다. 즉 900 mL의 37±0.2 ℃인 pH 5.8 인산염 완충액을 써서 제 2법에 따라 패들을 분당 50회전으로 하여 일정시간마다 용출액을 취하였다. 이를 여과하고 고속 액체크로마토그래프로 함량을 분석하였으며, 실험결과는 하기 표 5에 나타낸 바와 같다.

[표 5] 셀레콕시브 제제의 용출 누적율 비교결과

[표 6] 아세트아미노펜 제제의 용출 누적율 비교결과

[표 7] 엽산 제제의 용출 누적율 비교결과

[실험예 3] 진통 억제 효과 실험

실험 전 12시간을 절식 시킨 25~28 g의 ICR계 웅성 생쥐에 실시 예 1~5의 조성물을 경구투여 하였다. 투여 30분 후에 0.7% 아세트산-살린 용액 (0.1mg/10g b.wt.)을 복강 주사한 다음, 주사 5분 후부터 10분간 라이징(writhing) 발생횟수를 측정하여 (Koster et al., 1959) 하기 표 8에 나타내었다. 양성대조약물로는 페닐부타존을 사용하였다.

[표 8] 셀레콕시브 함유한 제제의 진통 억제 효과

^* P <0.05, 대조군과 비교하여 유의성 있게 차이가 있음.

표 8의 결과로부터 천연물과 셀레콕시브 함유 제제인 실시예 1, 2, 3, 4, 5와 대조군/비교군의 진통효과 비교 평가에서 모두 57% 이상의 진통억제 효과를 나타냄을 확인하였다.

[표 9] 아세트아미노펜 함유한 제제의 진통 억제 효과

^* P <0.05, 대조군과 비교하여 유의성 있게 차이가 있음.

표 9의 결과로부터 천연물과 아세트아미노펜 함유 제제인 실시예 6, 7, 8, 9, 10와 대조군/비교군의 진통효과 비교 평가에서 모두 55% 이상의 진통억제 효과 를 나타냄을 확인하였다.

[표 10] 엽산 함유한 제제의 진통 억제 효과

^* P <0.05, 대조군과 비교하여 유의성 있게 차이가 있음.

표 10의 결과로부터 천연물과 엽산 함유 제제인 실시예 11, 12, 13, 14, 15와 대조군/비교군의 진통효과 비교 평가에서 모두 53% 이상의 진통억제 효과를 나타냄을 확인하였다.

또한 각 마우스 실험군은 대조군/비교군의 마우스와 같은 염증 유발 물질을 투여하였으나 보다 안정된 행동양상을 보임을 관찰하였다.

본 발명은 천연물인 주니퍼베리 추출물, 복분자 추출물, 피크노제놀, 포도껍질 또는 포도씨 추출물, 레스베라트롤, 오메가-3-지방산, DHA, EPA 중 한가지 이상 성분과 셀레콕시브, 아세트아미노펜, 엽산 중 한 가지 성분을 함유하는 새로운 관절염 치료제 조성물을 제공하여 기존의 관절염 치료제와 비교하여 부작용 감소 효 과 및 향상된 통증 억제 효과를 가진 관절염 치료제를 제공할 수 있다.

Claims (5)

1. 삭제
2. 천연 추출물로 이루어진 제1 성분과 항염증약물로 이루어진 제2 성분을 포함하는 관절염 치료제 조성물에 있어서,

   전체 조성물 100 중량부에 대하여 제1 성분으로서 피크노제놀 5중량부 및 레스베라트롤 5중량부, 제2 성분으로서 셀레콕시브 10중량부, 부형제로서 HPMC 2.6중량부, 에탄올 3.8중량부, 폴리에칠렌글리콜 400 11.3중량부, PVP 27.1 중량부, 폴리소르베이트 80 4.7중량부, 트로메타민 21.7중량부, 올레산 2.6중량부 및 프로필 갈레이트 NF 6.1 중량부를 포함하고, 진통 억제율이 53% 이상인 것을 특징으로 하는 관절염 치료제 조성물.
3. 천연 추출물로 이루어진 제1 성분과 항염증약물로 이루어진 제2 성분을 포함하는 관절염 치료제 조성물에 있어서,

   전체 조성물 100중량부에 대하여 제1 성분으로서 포도껍질 및 포도씨 추출물 4중량부 및 피크노제놀 2.7중량부, 제2 성분으로서 아세트아미노펜 13.3중량부, 부형제로서 폴리에칠렌글리콜 400 25.3중량부, 디에칠렌글리콜모노에칠에테르 12.5중량부, 아세트산나트륨 3.7중량부 및 디에탄올아민 6.7중량부를 포함하고, 진통억제율이 53% 이상인 것을 특징으로 하는 관절염 치료제 조성물.
4. 삭제
5. 제 2항 또는 제 3항에 있어서의 관절염 치료제 조성물을 포함하는 연질캡슐제.