CZ314899A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ314899A3
CZ314899A3 CZ19993148A CZ314899A CZ314899A3 CZ 314899 A3 CZ314899 A3 CZ 314899A3 CZ 19993148 A CZ19993148 A CZ 19993148A CZ 314899 A CZ314899 A CZ 314899A CZ 314899 A3 CZ314899 A3 CZ 314899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
paracetamol
sodium bicarbonate
tablet
tablets
starch
Prior art date
Application number
CZ19993148A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294078B6 (cs
Inventor
Timothy James Dr. Grattan
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ314899A3 publication Critical patent/CZ314899A3/cs
Publication of CZ294078B6 publication Critical patent/CZ294078B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků s obsahem N-acetyl-p-aminifenolu, známého pod generickými názvy paracetamol, acetaminofen a APAP (zde dále uváděného jako paracetamol). Konkrétněji se vynález týká rychle působícího paracetamolového přípravku ve formě polykané tablety nebo kapsle, mající značně zlepšenou míru absorpce po polknutí pacientem.
Dosavadní stav techniky
Paracetamol je analgetická a antipyretické činidlo, které se široce používá u léků na předpis i bez něho, často v kombinaci s jinými biologicky aktivními látkami. Bylo zjištěno, že míra absorpce a tedy počátek farmakologické aktivity se po polknutí paracetamolu v pevné formě jako tablety nebo kapsle liší v závislosti na pacientovi a někdy může být velmi pomalý.
Bylo učiněno mnoho pokusů zlepšit rychlost nástupu účinku, například urychlením rozpadu tablety vytvořením šumivých (effervescentních) přípravků.
Patentový spis Spojeného Království GB 2 103 087 (Bristol-Myers) popisuje analgetický prostředek s obsahem paracetamolu, vykazující zvýšenou míru absorpce. GB 2 103 087 se vztahuje k článku (J. Wojcicki se spol., Zbl. Pharm. 118, 1979, díl 2-3) popisujícímu výzkum farmakokinetiky paracetamolu, při němž byla jedna orální dávka 1000 mg
paarcetamolu podávána se 4000 mg antacidu ve formě uhličitanu vápenatého. Podle reference v GB 2 103 087 bylo zjištěno, že kombinace snižuje rychlost absorpce paracetamolu ve srovnání s rychlostí absorpce paracetamolu (1000 mg) samotného.
Podle GB 2 103 087 se zlepšené rychlosti absorpce dosáhne společným podáním léčebné dávky, obsahující od asi 150 mg do asi 2000 mg paracetamolu spolu s přibližně 60 až 1200 mg antacidní látky. Článek udává, že lze použít jakoukoli antacidní látku nebo kombinaci antacidních látek, obecně používaných k neutralizaci žaludečních kyselin. GB 2 103 087 určuje jako zvláště zajímavá antacida uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, kombinaci uhličitanu vápenatého a uhličitanu hořečnatého, hydrogenuhličitan sodný (zažívací sodu) a hydroxid hořečnatý. GB 2 103 087 udává příklady prostředků, obsahujících kombinace paracetamolu s uhličitanem vápenatým, se směsí uhličitanu vápenatého a uhličitanu hořečnatého a s hydrogenuhličitaném sodným.
Příklady v GB 2 103 087 zahrnují dva tabletové přípravky obsahující paracetamol a hydrogenuhličitan sodný; jeden takový prostředek zahrnuje 325 mg paracetamolu a 225 mg hydrogenuhličitanu sodného, přičemž hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného vůči paracetamolu má hodnotu 0,69 až 1, a druhý prostředek zahrnuje 500 mg paracetamolu a 225 mg hydrogenuhličitanu sodného, přičemž hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného vůči paracetamolu má hodnotu 0,4 až 1. Když byly různé přípravky uváděné jako příklad v GB 2 103 087 podávány zdravým dobrovolníkům, bylo zjištěno že se, u všech testovaných přípravků, aktuální zvýšení rychlosti absorpce pohybovalo mezi 7 až 31 % ve srovnání s běžnými paracetamolovými tabletami.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že volbou hydrogenuhličitanu sodného a jeho kombinováním s paracetamolem v tabletovém nebo kapslovém přípravku tak, že je přítomen v množství alespoň 300 mg na tabletu a hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu a paracetamolu je alespoň 0,74 až 1, může být vyráběna polykaná tableta nebo kapsle, poskytující statisticky významné zlepšení rychlosti absorpce oproti té, která se získá u komerčně dostupné paracetamolové tablety, neobsahující hydrogenuhličitan sodný. Toto zlepšení není pozorováno, pokud jsou s paracetamolem v pevné dávkovači formě a v odpovídajících množstvích kombinována jiná antacida, například uhličitan vápenatý. Ještě překvapivěji rychlost absorpce po orálním podání takové pevné dávkovači formy zahrnující paracetamol a hydrogenuhličitan sodný rovněž vykazuje zlepšení ve srovnání s rychlostí, získanou po orálním podání vodného roztoku komerčně dostupného rozpustného výrobku s obsahem paracetamolu a hydrogenuhličitanu sodného. V kontextu předkládaného vynálezu může být zvýšení rychlosti absorpce prokázáno jako zvýšení (3 „ , kde Ch,-, je maximální koncentrace paracetamolu v séru, nebo měřením plochy pod křivkou závislosti koncentrace na času v prvních 20 minutách po podání dávky (AUCO..2O) ve srovnání s jinými paracetamolovými přípravky.
Podle předkládaného vynálezu je zde poskytnut přípravek ve formě polykané tablety nebo kapsle, obsahující 300 až 600 mg paracetamolu a 300 až 1200 mg hydrogenuhličitanu sodného, přičemž má hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu hodnotu alespoň 0,74 až 1.
• · ··· ··· ♦ · ♦ • · · · * · ·
Pro vyvarování se pochybností, tabletou k polykání je tableta, která má být polykána celá a ne taková, která je určena k rozpuštění nebo suspendování ve vodě před podáním, například tableta obsahující podstatné množství šumivé (effervescentní) složky.
Přípravek podle vynálezu ve formě tablety nebo kapsle s výhodou obsahuje 325 nebo 500 mg paracetamolu. Množství hydrogenuhličitanu sodného přítomného v přípravku činí s výhodou alespoň 37 0 mg, např. alespoň 400 nebo 500 mg a vhodně nepřevyšuje 1000 mg, lépe 800 mg a ještě lépe nepřevyšuje 700 mg. Hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu je s výhodou alespoň 0,8 až 1, lépe pak alespoň 1:1 a ještě lépe alespoň 1,25:1.
Prostředky podle vynálezu budou obecně obsahovat alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku běžně používanou v oboru přípravků ve formě tablet a/nebo kapslí. Vhodné pomocné látky, které mohou být obsaženy, zahrnují lubrikanty, například stearát hořečnatý a kyselinu stearovou; desintegrační činidla, např. celulozové deriváty; škroby; pojivá, např. modifikované škroby a celulozové deriváty; kluzné látky, např. koloidní oxidy křemičité; látky napomáhající lisování, např. celulozové deriváty; stejně jako konzervační činidla, suspenzní činidla, zvlhčující činidla, příchutě, objemová činidla, adhesivní látky, barviva a sladidla hodící se k jejich formě.
Kromě poracetamolu, hydrogenuhličitanu sodného a farmaceuticky přijatelné pomocné látky mohou prostředky podle vynálezu rovněž obsahovat další farmaceuticky aktivní činidla, například další analgetické látky, protizánětlivé
analgetická činidla, činidla působící proti překrvení, antihistaminika, látky působící proti kašli a podobně. Prostředky mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelné analgetické adjuvans, například kofein.
Vynález také poskytuje způsob výroby tabletového nebo kapslového prostředku podle vynálezu, a tento způsob zahrnuje smísení paracetamolu a hydrogenuhličitanu sodného společně s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, přídavnými farmaceuticky přijatelnými aktivními činidly nebo adjuvantními činidly. Paracetamol a hydrogenuhličitan sodný tedy mohou být tedy míšeny společně s jedním pojivém nebo větším počtem pojiv a granulovány za použití vody. Výsledné granule pak mohou být sušeny, prosívány a míšeny s přídavnými pomocnými látkami jako je lubrikant a desintegrační činidlo před lisováním do tablet. Jinou možností je vynechání hydrogenuhličitanu sodného z kroku granulace a jeho současné podání s dalšími pomocnými látkami. Alternativním způsobem mohou být tablety vyráběny za použití paracetamolu v jakosti pro přímé lisování, zahrnující komerčně dostupné formy, což odstraňuje potřebu granulačního kroku. Tablety mohou být vyráběny také jinými způsoby známými v oboru jako je tvarování průtlačně lisované směsi. K výrobě kapslí mohou být paracetamol a hydrogenuhličitan sodný smísany a granulovány jako pro tabletování a plněny do kapslí vhodné velikosti na požadovanou hmotnost plnění.
Jak bylo dříve uvedeno, prostředky podle vynálezu mají zvýšenou hodnotu Cmax, kde Cmax je nej vyšší koncentrace paracetamolu v séru, ve srovnání s jinými paracetamolovými přípravky. Srovnávací pokusy ukázaly zvýšenou hodnotu Cmax vzhledem k hodnotám, získaným nejen u polykaných tablet s ··· · · · · ·· ·· · . ·· ·· · · · · • · · · · · · · * · · · · · ······ • 9 9 · · ·· ···· ··· 999 99 99 obsahem pouze paracetamolu či paracetamolu s hydrogenuhličítanem sodným, ale i u patentovaných rozpustných paracetamolových přípravků. Dále mají prostředky podle vynálezu zvýšenou hodnotu (AUC0_20) , ukazující zvýšenou rychlost absorpce paracetamolu, ve srovnání s běžnými paracetamolovými tabletami pro polknutí.
Ve skutečnosti je profil paracetamolových prostředků podle tohoto vynálezu v plazmě srovnatelný s profilem, jehož dosažení je předpokládáno u dávky paracetamolu podávaného intravenosně. (R. A. Seymore v European J. Clín.
Pharmacol.20, 215-218, 1981 udává 23,7 mg/litr v krevní plasmě po intravenosní dávce 1000 mg paracetamolu.) Intravenosní podávání léků je obecně doporučováno k dosažení rychlého maximálního léčebného účinku, který není dosažitelný při orálním dávkování. Ovšem intravenosní podávání může být jak bolestivé tak i nevyhovující. Nadto u léků jako je paracetamol, které vykazují slabou rozpustnost, nejsou Intravenosní prostředky obecně dostupné a proto předkládaný vynález nabízí značný praktický přínos.
Kromě toho přidání hydrogenuhličitanu sodného v hmotnostním poměru podle tohoto vynálezu má potenciální dodatkovou výhodu v tom, že může snížit možnost, že pacienti budou trpět toxickými účinky předávkování paracetamolem, jež může mít fatální následky anebo přinejmenším vést k nezvratnému poškození jater. Požití přibližně 40 paracetamolových tablet obsahujících 500 mg paracetamolu obvykle působí vážné poškození jater a občas se projeví fatálně. Emetická dávka (vyvolávající zvracení) hydrogenuhličitanu sodného je taková, že u většiny pacientů by byla dosažena po polykaných tabletách podle tohoto • · vynálezu spolehlivě před příjmem paracetamolu, dosahujícího množství, jež by se projevilo fatálně.
Jiná možná výhoda prostředků podle předkládaného vynálezu je v léčbě migrény. Patentované výrobky k úlevě od migrénových bolestí hlavy, které obsahují paracetamol, obsahují rovněž přísady jako například metaclopramid, který je přidáván pro překonání gastrických stází, doprovázejících migrénu a podporu vyprázdnění žaludku pro zvýšení sérových hladin paracetamolu. Takové přísady mohou vyvolávat nežádoucí vedlejší účinky. Prostředky podle předkládaného vynálezu, které mají nečekaně zvýšenou rychlost absorpce a odstraňují tak nezbytnost přídavných přísad přinášejících vedlejší účinky, jsou tedy jasně výhodné.
Následující Příklady (1 až 10) dokreslují vynález. Srovnávací Příklad A leží mimo rozsah vynálezu, je však začleněn k dalšímu prokázání výhod vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Granule vhodné k lisování do tablet byly připraveny z následujících přísad:
přísada mg/tabletu velikost
(g)
1. paracetamol (čistý) 500,00 9000,00
2. hydrogenuhličitan sodný
(čistý) 630,00 11340,00
3. škrob (kukuřičný) 11,40 205,20
4. škrob (předželírovaný) 50,00 900,00
5. Povidon K25 2,00 36,00
6. sorbát draselný 0,60 10,80
Přísady 1 až 6 byly prosety přes síto s velikostí ok 16 (počet ok sítě na délkový palec 25,4 mm) do vhodného mixeru a granulovány s vhodným množstvím deionizované vody k vytvoření středních/těžkých granulí. Granule byly ve vhodné peci sušeny při 45°C, dokud nebyl obsah vody menší než 1%. Výsledné vysušené granule pak byly prosety přes síto s velikostí ok 12 k poskytnutí bílých granulí (výtěžek 20,250 kg).
Příklad 2
Tablety byly připraveny z následujících přísad:
přísada mg/tabletu 1194,000 velikost (g) 19104,00
1. granule z příkladu 1
2. škrob (kukuřičný) 10,00 160,00
3. talek 15, 00 240,00
4. kyselina stearová 5, 00 80, 00
5. Acdisol 36, 70 587,20
Přísady 1 až 5 byly prosety přes síto s velikostí ok 16 do vhodného mixeru a promixovány. Výsledná směs pak byla lisována do tablet za použití vhodného zařízení vytvářejícího kapslovitý tvar k vytvoření bílých tablet kapslovitého tvaru (cílová hmotnost 1260,7 mg). Konečné složení tablet bylo následující:
přísada mg/tabletu
1. paracetamol (čistý) 500,00
2. hydrogenuhličitan sodný (čistý) 630,00 • 9 »9 9 ••9 9 9 9 999 99 ··
- 9 -
3. škrob (kukuřičný) 21,40
4. škrob (předželírovaný) 50, 00
5. Povidoň K25 2,00
6. sorbát draselný 0, 60
7. talek 15,00
8. kyselina stearová 5, 00
9. Acdisol 36, 70
celkem 1260,70
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 630 mg
hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu
sodného a paracetamolu 1,26 : 1.
Příklad 3
Tablety (cílová hmotnost 1023,82 mg) byly připraveny
obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za
použití jiných množství přísad, takže konečné složení bylo
následovně:
přísada mg/tabletu
1. paracetamol (čistý) 500,00
2. hydrogenuhličitan sodný
(čistý) 400,00
3. škrob (kukuřičný) 21,40
4. škrob (předželírovaný) 50, 00
5. Povidon K25 2,00
6. sorbát draselný 0, 60
7 . talek 15, 00
8. kyselina stearová 5, 00
9. Acdisol 29, 82
celkem.
1223,82
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 400 mg hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 0,8:1.
Příklad 4
Tablety (cílová hmotnost 993,82 mg) byly připraveny obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za použití jiných množství přísad, takže konečné složení bylo následovně:
přísada mg/tabletu
1. paracetamol (čistý) 500,00
2. hydrogenuhličitan sodný
(čistý) 370,00
3. škrob (kukuřičný) 21, 40
4. škrob (předželírovaný) 50, 00
5. Povidon K25 2,00
6. sorbát draselný 0, 60
7. talek 15, 00
8. kyselina stearová 5, 00
9. Acdisol 29, 82
celkem 993,82
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 37 0 mg hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 0,74:1.
Příklad 5
Tablety (cílová hmotnost 1430,7 mg) byly připraveny obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za ···« ·· «· · * « 9 • · · · • * · · · · toto···· • · ·· ·· to··· ···· ··· *·< ·· to·
- 11 použití jiných množství přísad, takže konečné složení bylo následovně:
přísada mg/tabletu
1. paracetamol (čistý) 500,00
2. hydrogenuhličitan sodný
(čistý) 800,00
3. škrob (kukuřičný) 21,40
4. škrob (předželírovaný) 50, 00
5. Povidon K25 2,00
6. sorbát draselný 0, 60
7. talek 15, 00
8. kyselina stearová 5,00
9. Acdisol 26, 70
celkem 1430,70
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 800 mg hydrogenuhličitanu sodného pří poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 1,6:1.
Příklad 6
Tablety (cílová hmotnost 923,82 mg) byly připraveny obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za použití jiných množství přísad, takže konečné složení bylo následovně:
přísada mg/tabletu
1. paracetamol (čistý) 400,00
2. hydrogenuhličitan sodný
(čistý) 400,00
3. škrob (kukuřičný) 21,40
♦ · φ · • φ « φ • φ » · · φ φφφ φφφ
4 . škrob (předželírovaný) 50, 00
5. Povidon K25 2,00
6. sorbát draselný 0, 60
7. talek 15, 00
8. kyselina stearová 5, 00
9. Acdisol 29,82
celkem 923,82
Každá tableta obsahovala 400 mg paracetamolu a 400 mg
hydrogenuhličitanu sodného sodného a paracetamolu 1:1. při poměru hydrogenuhličitanu
Příklad 7
Tablety (cílová hmotnost 1223,82 mg) byly připraveny
obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za
použití jiných množství přísad, takže konečné složení bylo
následovně:
přísada mg/tabletu
1. paracetamol (čistý) 600,00
2. hydrogenuhličitan sodný
(čistý) 500,00
3. škrob (kukuřičný) 21,40
4. škrob (předželírovaný) 50, 00
5. Povidon K25 2,00
6. sorbát draselný 0, 60
7. talek 15, 00
8. kyselina stearová 5, 00
9. Acdisol 29, 82
celkem
1223,82 • · · · ♦ • 999 · · • 9 9 • 9 φ 9 ♦ 9 9 •999 9999 999
9
9
999
99 99
Každá tableta obsahovala 600 mg paracetamolu a 500 mg hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 0,83:1.
ί
Příklad 8
Tablety (cílová hmotnost 819,46 mg) byly připraveny obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za použití jiných množství přísad, takže konečné složení bylo následovně:
přísada mg/tabletu
1. paracetamol (čistý) 325,00
2. hydrogenuhličitan sodný
(čistý) 409,50
3. škrob (kukuřičný) 13, 91
4. škrob (předželírovaný) 32,50
5. Povidon K25 1,30
6. sorbát draselný 0, 39
7. talek 9, 75
8. kyselina stearová 3,25
9. Acdisol 23, 86
celkem 819,46
Každá tableta obsahovala 325 mg paracetamolu a 409,5 mg hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 1,26:1.
Příklad 9
Tablety (cílová hmotnost 1291,56 mg) byly připraveny smísením přísad 1 až 7 a lisováním za použití vhodného
• · · # » · ♦ · · • φ · φ
tabletového lisu:
přísada mg/tabletu
1. paracetamol v jakosti pro přímé lisování (90 %) 555,56
2. hydrogenuhličitan sodný 630,00
3. mikrokrystalická celulóza 50, 00
4 . Explotab (škrobový glykolát sodný) 25, 00
5. Crosspovidone XL10 25, 00
6. laurylsulfát sodný 3, 00
7. stearát hořečnatý 3, 00
celkem 1291,56
Každá tableta obsahovala 500 mg patracetamolu a 630 g hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 1,26:1.
Přiklad 10
Kapsle byly připraveny následovně:
Kroky granulace, prosívání a míšení z Příkladů 1 a 2 byly zopakovány a výsledný prášek byl poté plněn do tvrdých želatinových kapslí s cílovou hmotností plnění 819,46 mg. Konečné složení bylo tedy následovně:
přísada mg/tabletu
1. paracetamol (čistý) 325,00
2. hydrogenuhličitan sodný (čistý) 409,50 ·· ·· ft » * 4 ·· · • · • · « • tt
3. škrob (kukuřičný) 13, 91
4. škrob (předželírovaný) 32, 50
5. Povidon K25 1,30
6. sorbát draselný 0,39
7. talek 9,75
8. kyselina stearová 3,25
9. Acdisol 23, 86
celkem 819,46
Každá kapsle obsahovala 325 mg
hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 1,26:1.
Srovnávací příklad A
Tablety (cílová hmotnost 988,33 mg) byly připraveny obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za použití jiných množství přísad a nahrazením hydrogenuhličitanu sodného uhličitanem vápenatým, takže konečné složení bylo následovně:
přísada mg/tabletu
1. paracetamol (čistý) 500,00
2. uhličitan vápenatý 375,00
3. škrob (kukuřičný) 21,40
4. škrob (předželírovaný) 50,00
5. Povidon K25 2, 00
6. sorbát draselný 0, 60
7. talek 15, 00
8. kyselina stearová 5, 00
9. Acdisol 19,23
r ·♦ »9 » ·
9·· »9 99
9 9 9
999 9
9 9 9
9999 9999 9 9 9 9 9 9
9« 99
9 9 9
9 9 9
9·9 999
9
99 celkem
988,23
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 375 mg
uhličitanu vápenatého při paracetamolu 0,75:1. poměru uhličitanu vápenatého a
Biologická studie
Následující produkty byly srovnávány v pěticestné
křížové farmakokinetické studii za využití 15 zdravých
lidských dobrovolníků ve stavu na lačno:
testovací testovací testovací testovací testovací formule A formule B formule C formule D formule E tablety z Příkladu 2 tablety z Příkladu 3 tablety ze srovnávacího příkladu A komerčně dostupné polykané tablety s obsahem paracetamolu (500 mg) a bez hydrogenuhličitanu sodného komerčně dostupné rozpustné tablety obsahující paracetamol (500 mg) a hydrogenuhličitan sodný (1342 mg)
Každý dobrovolník spolkl 2 tablety jednoho z přípravků a následně 100 ml vody při pěti oddělených příležitostech, následujících alespoň po 48 hodinách. U testovací formule E byly 2 tablety před polknutím rozpuštěny ve 100 ml vody. Vzorky krve byly odebírány po 5, 10, 15, 20, 25, 30 35, 40, 45, 50, 60, 75, 90, 120, 240, 360, 480 a 720 minutách od podání dávky.
Hladiny paracetamolu v séru byly stanovovány pomocí HPLC • 4 44 · •444 4· 4
4 4 * 4 4 4
4 ' 4
4444 4444 444 4
4 4
4 4 4 » 4 4 4 • *4 4 4·4
4
44 a u každého dobrovolníka byly vyneseny závislosti hladin v séru na času. U žádného z přípravků nebyly nalezeny žádné významné rozdíly v ploše pod křivkou závislosti hladin v séru na času (AUCq.^) .
Maximální koncentrace paracetamolu v séru (Cmax) po dávce byly následovně:
testovací formule A 30 mg/1
testovací formule B 26 mg/1
testovací formule C 15 mg/1
testovací formule D 17 mg/1
testovací formule E 20 mg/1
Hodnota Cmax pro formuli A byla statisticky významně vyšší než stejný parametr u formule C (p<0,0002), D (p<0,002) a E (p<0,02). Statisticky významný rozdíl nebyl nalezen mezi Cmax pro formule A a B. Hodnota Cmax pro formuli B byla významně vyšší než stejný parametr u formule C (p<0,01) a D (p<0,02) .
Výsledky stanovení střední plochy pod křivkou závislosti hladiny v séru na času mezi minutami 0 a 20 (AUC0_20) po podání dávky jsou následovně:
testovací formule A 245 mg.min/1
testovací formule B 177 mg.min/1
testovací formule C 76, 0 mg.min/1
testovací formule D 69, 7 mg.min/1
testovací formule E 199 mg.min/1
ft • ft ftft ft ftft ft ft ft • · ft • · • ft ftft ft β · · ft ftft · • ftft ftftft ft ft ft* ·♦
Hodnota (AUC0_20) u přípravku A byla 3,5 násobně vyšší než u přípravku D a hodnota (AUC0_20) u přípravku B byly 2,5 násobně vyšší než u přípravku D. Oba tyto rozdíly byly statisticky významné, ukazujíce, že rychlost absorpce paracetamolu podle vynálezu byla zvýšena s faktorem až do 250 % ve srovnání s běžnými paracetamolovými tabletami pro polknutí.
Zastupuje:
·» ·· 9 9 99 9· • •9* ·· 99 9999 • 9 9 9 9 · 9 9 ♦ ' · 9 · 99 999 999
9 9 9 9 9
9999 9999 9*9 999 99 99
Ύ/Μζ

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek ve formě polykané tablety nebo kapsle, vyznačující se tím, že obsahuje 300 mg až 600 mg paracetamolu a 300 až 1200 mg hydrogenuhličitanu sodného spolu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, přičemž hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu je alespoň 0,74:1.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 370 mg hydrogenuhličitanu sodného.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že neobsahuje více než 1000 mg hydrogenuhličitanu sodného.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje 500 mg paracetamolu.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se t í m , že obsahuje 325 mg paracetamolu.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu je alespoň 0,8:1.
  7. 7. Způsob výroby farmaceutického prostředku ve formě ·· ·Φ · · ·Φ *· • · · · ·· ·* 9 9 9 9 • 9 9
  8. 8 9 0 9 9
  9. 9 9 9 8 9 0 989 009
    9 9 8 9 9 9
    - 20 - *....... *·· **’ ·* ** polykané tablety nebo kapsle jak je definován ve kterémkoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje smísení paracetamolu a hydrogenuhličitanu sodného dohromady s jakýmikoliv farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, přídavnými farmaceuticky přijatelnými aktivními činidly či adjuvantními látkami.
CZ19993148A 1997-03-05 1998-02-27 Farmaceutický prostředek CZ294078B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9704524.9A GB9704524D0 (en) 1997-03-05 1997-03-05 Composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ314899A3 true CZ314899A3 (cs) 2000-03-15
CZ294078B6 CZ294078B6 (cs) 2004-09-15

Family

ID=10808717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993148A CZ294078B6 (cs) 1997-03-05 1998-02-27 Farmaceutický prostředek

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6316025B1 (cs)
EP (1) EP0981334B1 (cs)
JP (1) JP2001513801A (cs)
KR (1) KR100465895B1 (cs)
CN (1) CN100389751C (cs)
AP (1) AP1084A (cs)
AR (1) AR011919A1 (cs)
AT (1) ATE240720T1 (cs)
AU (1) AU721851B2 (cs)
BG (1) BG64348B1 (cs)
BR (1) BR9807992A (cs)
CA (1) CA2283408C (cs)
CO (1) CO4940406A1 (cs)
CY (1) CY2367B1 (cs)
CZ (1) CZ294078B6 (cs)
DE (1) DE69814850T2 (cs)
DK (1) DK0981334T3 (cs)
EA (1) EA001918B1 (cs)
ES (1) ES2199435T3 (cs)
GB (1) GB9704524D0 (cs)
HK (1) HK1027026A1 (cs)
HU (1) HU224983B1 (cs)
ID (1) ID22233A (cs)
IL (1) IL131552A (cs)
MY (1) MY119722A (cs)
NO (1) NO327456B1 (cs)
NZ (1) NZ337418A (cs)
PE (1) PE68899A1 (cs)
PL (1) PL190988B1 (cs)
PT (1) PT981334E (cs)
SK (1) SK282277B6 (cs)
TR (1) TR199902175T2 (cs)
TW (1) TW508242B (cs)
UA (1) UA59388C2 (cs)
WO (1) WO1998038983A2 (cs)
ZA (1) ZA981832B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211246B1 (en) 1999-06-10 2001-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly absorbed liquid compositions
NZ508291A (en) * 1999-11-24 2002-09-27 Mcneil Ppc Inc Use of acetaminophen in a medicament for treating migraine symptoms
GB0006897D0 (en) * 2000-03-23 2000-05-10 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0114069D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Composition
GB0129117D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
WO2004089365A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Pfizer Limited Pharmaceutical combination comprising eletriptan and sodium bicarbonate
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
WO2005115344A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-08 Imaginot Pty Ltd Oral delivery system
JP2008500288A (ja) * 2004-05-28 2008-01-10 イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー 経口治療用化合物の供給系
DE102004042139B4 (de) * 2004-08-31 2009-06-10 Aristocon Verwaltungs- Gmbh Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit
BRPI0520000A2 (pt) * 2004-10-28 2009-04-07 Novartis Ag composição compreendendo acetaminofeno, cafeìna e opcionalmente aspirina juntos com um agente alcalino para absorção intensificada
US9060950B2 (en) * 2005-06-13 2015-06-23 Paul H. Rosenberg, Proximate Concepts, LLC. Emetic embedded capsule
WO2006138278A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Paul Rosenberg Emetic embedded capsule
KR100702069B1 (ko) * 2005-10-31 2007-03-30 (주)이엘티사이언스 파라세타몰 경구용 수용산제 복합조성물 및 그 제조방법
AU2006317530B2 (en) 2005-11-28 2011-09-01 Imaginot Pty Ltd Oral therapeutic compound delivery system
GB0607085D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Smithkline Beecham Corp Novel compositions
US20080014228A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Olivia Darmuzey Solid form
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
WO2009019555A2 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Stellenbosch University Ophthalmic formulation containing paracetamol
KR101687580B1 (ko) 2016-07-19 2016-12-20 주식회사 씨.월드 의자 등받이부와 프레임부 조립구조
AU2019383389A1 (en) 2018-11-19 2021-05-06 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Alcohol-resistant drug formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1182049A (en) * 1981-07-13 1985-02-05 Francis J. Sterbenz Apap antacid composition
US4942039A (en) * 1989-05-09 1990-07-17 Miles Inc. Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content
ES2060736T3 (es) * 1989-01-12 1994-12-01 Bayer Ag Composicion antiacida analgesica efervescente con un contenido en sodio reducido.
US5348745A (en) * 1989-05-09 1994-09-20 Miles Inc. Aqueous granulation solution and a method of tablet granulation
CA2021548A1 (en) * 1989-09-01 1991-03-02 Ronald Nash Duvall Effervescent cold or sinus allergy medicine composition having reduced sodium content
DE19502789A1 (de) 1995-01-28 1996-08-01 Dirk Krischenowski Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
TW508242B (en) 2002-11-01
KR20000075897A (ko) 2000-12-26
AU721851B2 (en) 2000-07-13
PT981334E (pt) 2003-10-31
HU224983B1 (en) 2006-05-29
JP2001513801A (ja) 2001-09-04
CO4940406A1 (es) 2000-07-24
SK119799A3 (en) 2000-02-14
TR199902175T2 (xx) 1999-12-21
HUP0001501A3 (en) 2001-01-29
DE69814850D1 (de) 2003-06-26
CN1253497A (zh) 2000-05-17
BR9807992A (pt) 2000-03-08
EA001918B1 (ru) 2001-10-22
US6316025B1 (en) 2001-11-13
ES2199435T3 (es) 2004-02-16
PL335502A1 (en) 2000-04-25
HK1027026A1 (en) 2001-01-05
CY2367B1 (en) 2004-06-04
DK0981334T3 (da) 2003-09-22
HUP0001501A2 (hu) 2000-09-28
DE69814850T2 (de) 2004-03-11
BG103714A (en) 2000-05-31
ID22233A (id) 1999-09-23
NO994294L (no) 1999-09-03
NO994294D0 (no) 1999-09-03
PE68899A1 (es) 1999-09-26
KR100465895B1 (ko) 2005-01-13
AR011919A1 (es) 2000-09-13
ATE240720T1 (de) 2003-06-15
CA2283408A1 (en) 1998-09-11
AP1084A (en) 2002-07-23
MY119722A (en) 2005-07-29
CZ294078B6 (cs) 2004-09-15
CA2283408C (en) 2007-01-02
BG64348B1 (bg) 2004-11-30
AU6828298A (en) 1998-09-22
SK282277B6 (sk) 2002-01-07
UA59388C2 (uk) 2003-09-15
WO1998038983A3 (en) 1998-12-17
IL131552A0 (en) 2001-01-28
WO1998038983A2 (en) 1998-09-11
GB9704524D0 (en) 1997-04-23
NO327456B1 (no) 2009-07-06
EP0981334B1 (en) 2003-05-21
IL131552A (en) 2004-08-31
ZA981832B (en) 1998-12-11
AP9901638A0 (en) 1999-09-30
PL190988B1 (pl) 2006-02-28
EP0981334A1 (en) 2000-03-01
CN100389751C (zh) 2008-05-28
NZ337418A (en) 2000-05-26
EA199900709A1 (ru) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10925896B2 (en) Pharmaceutical compositions
CZ314899A3 (cs) Farmaceutický prostředek
CZ304416B6 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující entacapon, levodopu a karbidopu a léčivo pro léčení Parkinsonovy choroby
CZ20002391A3 (cs) Bleskově tající prostředek pro orální podání a způsob jeho výroby
DK158540B (da) Orale, ikke-retarderede dipyridamolformer og fremgangsmaade til deres fremstilling
EP0749308B1 (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone
EP1392271B1 (en) Swallow tablet comprising paracetamol
FI89455B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition
UA79567C2 (en) Orodispersible pharmaceutical composition of antithrombolic compound

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180227