SK282277B6 - Tableta alebo kapsula na prehĺtanie a spôsob jej výroby - Google Patents
Tableta alebo kapsula na prehĺtanie a spôsob jej výroby Download PDFInfo
- Publication number
- SK282277B6 SK282277B6 SK1197-99A SK119799A SK282277B6 SK 282277 B6 SK282277 B6 SK 282277B6 SK 119799 A SK119799 A SK 119799A SK 282277 B6 SK282277 B6 SK 282277B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- paracetamol
- tablet
- sodium bicarbonate
- tablets
- capsule
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Tableta alebo kapsula na prehĺtanie obsahuje paracetamol, hydrogenuhličitan sodný a najmenej jeden farmaceuticky prijateľný excipient, pričom pomer hydrogen-uhličitanu sodného k paracetamolu je najmenej 0,74 ku 1. Spôsob výroby spočíva v zmiešaní paracetamolu a hydrogenuhličitanu sodného s akýmikoľvek farmaceuticky prijateľnými excipientmi.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutických zlúčenín obsahujúcich N-acetyl-p-aminofenol, známymi pod všeobecnými názvami paracetamol, acetaminofén a APAP (tu označovaný ako paracetamol). Vynález sa týka najmä rýchlo účinného paracetamolu vo forme tablety alebo kapsuly na prehítanie, ktorá má zvýšený stupeň absorpcie po požití pacientom.
Doterajší stav techniky
Paracetamol je analgetickým a antipyretickým činidlom bežne používaným v liekoch na predpis aj bez predpisu, často v kombinácii s inými biologicky aktívnymi zlúčeninami. Po požití paracetamolu v tuhom skupenstve, napríklad vo forme tablety alebo kapsuly, je stupeň absorpcie a následne začiatku farmakologickej aktivity rôzny u každého pacienta a jeho účinok môže byť niekedy veľmi pomalý.
Uskutočnilo sa mnoho pokusov so zámerom zvýšiť stupeň začiatku aktivity, napríklad zrýchlením rozpúšťania tabliet vyrobením šumivých tabliet.
V patentovej publikácii z Veľkej Británie GB 2 103 087 (Bristol-Myers) je opísaná zlúčenina obsahujúca paracetamol, ktorá má zvýšený stupeň absorpcie. GB 2 103 087 cituje publikáciu (J. Wojcicki et al, Zbi. Pharm., 118, (1979), Vol 2-3), ktorá opisuje výskum v oblasti farmakokinetík s obsahom paracetamolu, kde jedna orálna dávka 1000 mg paracetamolu bola podávaná s 4000 mg antacidu vo forme uhličitanu vápenatého. Podľa citácie v GB 2 103 087 táto kombinácia zvýšila stupeň absorpcie paracetamolu v porovnaní so stupňom absorpcie pri podávaní samotných 1000 mg paracetamolu.
Podľa GB 2 103 087 sa zvýšený stupeň absorpcie dosahuje súčasným podávaním terapeutickej dávky obsahujúcej od 150 mg do asi 2000 mg paracetamolu s od približne 60 mg do asi 1200 mg antacidu. V publikácii sa uvádza, že možno použiť akýkoľvek antacid alebo jeho kombinácie bežne používané pri neutralizovaní žalúdočných kyselín. Najzaujímavejšie je podľa GB 2 103 087 použitie antacidov, ako sú uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, kombinácia uhličitanu vápenatého a uhličitanu horečnatého, hydrogen-uhličitan sodný a hydroxid horečnatý. GB 2 103 087 uvádza príklady zlúčenín obsahujúcich kombinácie paracetamolu s uhličitanom vápenatým so zmesou uhličitanu vápenatého a uhličitanu horečnatého a s hydrogenuhličitanom sodným.
Súčasťou príkladov v GB 2 103 087 sú dva typy tabliet obsahujúcich paracetamol a hydrogenuhličitan sodný; jeden typ obsahuje 325 mg paracetamolu a 225 mg hydrogenuhličitanu sodného, kde pomer hmotností hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu je 0,69 kla druhý typ obsahuje 500 mg paracetamolu a 225 mg hydrogenuhličitanu sodného, kde pomer hmotností hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu je 0,4 k 1. Keď sa podávali rôzne typy uvedené ako príklady v GB 2 103 087 zdravým dobrovoľníkom, zistilo sa, že pri všetkých testovaných typoch bol skutočný nárast stupňa absorpcie medzi 7 a 31 % v porovnaní s bežne používanými paracetamolovými tabletami.
Teraz sa neočakávane zistilo, že výberom hydrogenuhličitanu sodného a jeho skombinovaním s paracetamolom v tablete alebo kapsule tak, že je v jednej tablete najmenej 300 mg a pomer hmotnosti hydrogenuhličitanu k paracetamolu je najmenej 0,74 k 1, možno vyrobiť tabletu alebo kapsulu na prehítanie so štatisticky preukazným zvýšením stupňa absorpcie v porovnaní s komerčne dostupnými tabletami paracetamolu bez obsahu hydrogenuhličitanu sodného. Toto zvýšenie sa nepozoruje pri skombinovaní iných antacidov, napríklad uhličitanu sodného, s paracetamolom v tuhej dávke pri rovnakých úrovniach. Zvláštne je, že stupeň absorpcie po orálnom podaní takejto tuhej dávky obsahujúcej paracetamol s hydrogenuhličitan sodný je takisto zvýšený v porovnaní s absorpciou po orálnom podaní vodného roztoku komerčne dostupného rozpustného produktu obsahujúceho paracetamol a hydrogenuhličitan sodný. Podľa predloženého vynálezu možno zvýšenie stupňa absorpcie demonštrovať ako zvýšenie v Cmax. kde je maximálna koncentrácia paracetamolu v sére, alebo meraním oblasti pod koncentráciou vs časovej krivky v prvých 20 minútach po podaní dávky (AUC 0-20) pri porovnaní s inými paracetamolovými zlúčeninami.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je tableta alebo kapsula na prehítanie s obsahom od 300 mg do 600 mg paracetamolu a od 300 mg do 1200 mg hydrogenuhličitanu sodného, kde pomer hmotností hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu je najmenej 0,74 k 1.
Pre úpinosť, tableta na prehítanie je taká tableta, ktorá sa má prehltnúť vcelku a nie taká, ktorá sa má rozpustiť alebo použiť ako suspenzia vo vode pred podaním, ako napríklad tableta obsahujúca podstatné množstvo šumivých zložiek.
Tableta alebo kapsula podľa predloženého vynálezu výhodne obsahuje buď 325 mg alebo 500 mg paracetamolu. Množstvo prítomného hydrogenuhličitanu sodného je výhodne najmenej 370 mg, napríklad najmenej 400 mg alebo 500 mg a nemalo by byť väčšie ako 1000 mg, výhodne nie väčšie ako 800 mg a najvýhodnejšie je, ak neprevyšuje hodnotu 700 mg. Pomer hmotností hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu by mal byť najmenej 0,8 k 1, výhodne najmenej 1 k 1 a najvýhodnejší je minimálny pomer 1,25 k 1.
Tableta alebo kapsula podľa vynálezu všeobecne obsahuje najmenej jeden farmaceutický prijateľný excipient bežne používaný pri príprave tabliet a/alebo kapsúl. Vhodnými excipientmi môžu byť lubrikanty, napríklad stearan horečnatý a kyselina stearová; dezintegranty, napríklad deriváty celulózy; škroby; spojovacie činidlá (tmely), napríklad modifikovaný škrob a deriváty celulózy; glidanty, napríklad koloidné silice; spevňovacie látky, napríklad deriváty celulózy; ako aj konzervačné látky, suspendačné činidlá, zvlhčovacie činidlá, aromatické činidlá, kypriace činidlá, adhezíva, farbiace činidlá, sladidlá vo vhodnej forme.
Popri paracetamole, hydrogenuhličitane sodnom a farmaceutický prijateľnom excipiente môže tableta alebo kapsula podľa vynálezu obsahovať aj iné farmaceutický aktívne činidlá, napríklad analgetiká, protizápalové analgetické činidlá, dekongestanty, antihistaminiká, antitusívne činidlá a podobne. Súčasťou tablety alebo kapsuly môže byť tiež farmaceutický prijateľné adjuvans, napríklad kofeín.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby tablety alebo kapsuly podľa vynálezu, ktorý pozostáva zo zmiešania paracetamolu a hydrogenuhličitanu sodného spolu s farmaceutický prijateľnými excipientmi, prídavnými farmaceutický prijateľnými aktívnymi činidlami alebo adjuvans. Takto sa paracetamol a hydrogenuhličitan sodný môžu zmiešať spolu s jedným alebo viacerými spojovacími činidlami a granulovať s použitím vody. Výsledné granuly sa môžu vysušiť, preosiať a zmiešať s prídavnými excipien2 tmi, ako napríklad lubrikantmi a dezintegrantmi ešte pred zlisovaním do tabliet. Hydrogenuhličitan sodný môže byť alternatívne vypustený z kroku granulácie a môže sa pridať spoločne s ostatnými excipientmi. Pri alternatívnom spôsobe možno tablety pripraviť s použitím priameho lisovania paracetamolu do komerčne dostupných foriem, čím sa dá vyhnúť kroku granulácie. Tablety tiež možno pripraviť inými známymi spôsobmi, ako napríklad tvarovaním extrudovanej zmesi. Pri výrobe kapsúl sa paracetamol a hydrogenuhličitan sodný môžu zmiešať a granulovať ako pri výrobe tabliet a naplniť do obalu kapsuly vhodnej veľkosti podľa požadovanej hmotnosti.
Ako už bolo uvedené, tableta alebo kapsula podľa vynálezu má zvýšené C^, kde CnlM je maximálna koncentrácia paracetamolu v sére v porovnaní s ostatnými zlúčeninami paracetamolu. Porovnávacie experimenty dokázali zvýšené v porovnaní s hodnotami získanými nielen pri tabletách na prehítanie obsahujúcich len paracetamol alebo paracetamol plus uhličitan vápenatý, ale aj pri patentovaných rozpustných zlúčeninách paracetamolu. Okrem toho tableta alebo kapsula podľa vynálezu má zvýšené (AUCo.2o), čo ukazuje zvýšený stupeň absorpcie paracetamolu pri porovnaní s bežnými tabletami na prehítanie.
Plazmový profil pri paracetamolových prípravkovkoch v súlade s predloženým vynálezom je porovnateľný s tým, ktorý sa očakáva pri dávkach paracetamolu podávaných intravenózne. (Seymore R A, European J. Clin. Pharmacol., 20, 215-218, (1981), uvádza 23,7 mg/liter v krvnej plazme po intravenóznej dávke 1000 mg paracetamolu). Intravenózne podávanie liekov sa všeobecne odporúča s cieľom dosiahnuť rýchly maximálny terapeutický efekt, ktorý nemožno dosiahnuť orálnym podaním. Ale intravenózne podávanie býva bolestivé a nevhodné. Navyše, keďže lieky ako paracetamol so slabou rozpustnosťou je intravenózne podávanie všeobecne nevhodné, predložený vynález ponúka pomerne praktický úžitok.
Okrem toho, pridanie hydrogenuhličitanu sodného v hmotnostnom pomere podľa predloženého vynálezu má potenciálnu dodatočnú výhodu, pretože u pacientov redukuje možnosť vzniku toxických efektov z predávkovania paracetamolom, ktoré by mohlo mať osudné dôsledky alebo by prinajmenšom viedlo k nevratnému poškodeniu pečene. Požitie približne 40 tabliet paracetamolu obsahujúcich 500 mg paracetamolu obyčajne spôsobí vážne poškodenie pečene a niekedy sa môže stať osudným. Emetická dávka hydrogenuhličitanu sodného je taká, že u väčšiny pacientov by sa dosiahla po prehltnutí tabliet podľa predloženého vynálezu ešte predtým, než by požitie paracetamolu dosiahlo takú úroveň, aby sa stalo osudným.
Ďalšou potenciálnou výhodou prípravku podľa predloženého vynálezu je liečenie migrény. Značkové výrobky na potlačenie migrénových bolestí hlavy s obsahom paracetamolu tiež obsahujú prísady ako napríklad metaclopramid, ktorý sa do nich pridáva s cieľom prekonať žalúdočné ťažkosti sprevádzajúce migrénu a podporiť vyprázdňovanie žalúdka, ktoré má za následok zvýšenie sérových úrovní paracetamolu. Tieto prísady však môžu mať nežiadané vedľajšie účinky. Z toho vyplývajú výhody prípravku podľa predloženého vynálezu, ktorý má neočakávane zvýšený stupeň absorpcie, čím sa mohlo vyhnúť potrebe pridávania dodatočných prísad s nežiaducimi účinkami.
Ďalej nasledujú príklady uskutočnenia vynálezu (1 až 10). Porovnávací príklad A nezapadá do rámca vynálezu, ale je tu uvedený na účely ďalšieho poukázania na výhody vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Z nasledovných prísad sa pripravili granuly vhodné na lisovanie do tabliet.
| Prísada | mg/tableta | veľkosť dávky (g) |
| 1. paracetamol (jemný) | 500,00 | 9000,00 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný 0emný) | 630,00 | 11340,00 |
| 3. škrob (kukurica) | 11,40 | 205,20 |
| 4. škrob (predželatinovaný) | 50,00 | 900,00 |
| 5. Povidone K25 | 2,00 | 36,00 |
| 6. sorbát draselný | 0,60 | 10,80 |
Prísady 1 až 6 sa preosiali cez sito so 16 otvormi do vhodného mixéra a granulovali s vhodným množstvom deionizovanej vody, čím sa získali granuly so strednou/vysokou hustotou. Granuly sa nechali vysušiť vo vhodnej peci pri 45 °C, až kým obsah vody neklesol na <1 %. Výsledné vysušené granuly sa preosiali cez sito s 12 otvormi, čím sa získali biele granuly (výťažok 20,250 kg).
Príklad 2
Tablety s pripravili z nasledovných prísad:
| Prísada | mg/tableta | veľkosť dávky (g) |
| 1. granuly z príkladu 1 | 1194,00 | 19104,00 |
| 2. škrob (kukurica) | 10,00 | 160,00 |
| 3. mastenec | 15,00 | 240,00 |
| 4. kyselina stearová | 5,00 | 80,00 |
| 5. Acdisol | 36,70 | 587,20 |
| Celkom | 1260,70 | 20171,20 |
Prísady 1 až 5 sa preosiali cez sito so 16 otvormi vo vhodnej miešačke a zmiešali sa. Výsledná zmes sa zlisovala do tabliet s použitím vhodnej formy v tvare kapsuly, čím sa získali biele tablety v tvare kapsúl (s konečnou hmotnosťou 1260,7 mg). Konečné zloženie tabliet bolo nasledovné:
| Prísada | mg/tableta |
| 1. paracetamol (jemný) | 500,00 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný (jemný) | 630,00 |
| 3. škrob (kukurica) | 21,40 |
| 4. škrob (predželatinovaný) | 50,00 |
| 5. Povidone K25 | 2,00 |
| 6. sorbát draselný | 0,60 |
| 7. mastenec | 15,00 |
| 8. kyselina stearová | 5,00 |
| 9. Acdisol | 36,70 |
| Celkom | 1260,70 |
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 630 mg hydrogenuhličitanu sodného, pričom pomer hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu bol 1,26 k 1.
Príklad 3
Tablety (s konečnou hmotnosťou 1023,82 mg) sa pripravili podobným spôsobom, aký bol opísaný v príkladoch a 2, ale s použitím odlišných množstiev prísad, takže ich konečné zloženie bolo nasledovné:
| Prísada | mg/tableta |
| 1. paracetamol (jemný) | 500,00 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný (jemný) | 400,00 |
| 3. škrob (kukurica) | 21,40 |
| 4. škrob (predželatinovaný) | 50,00 |
| 5. Povidone K25 | 2,00 |
| 6. sorbát draselný | 0,60 |
| 7. mastenec | 15,00 |
| 8. kyselina stearová | 5,00 |
| 9. Acdisol | 29,82 |
| Celkom | 1023,82 |
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 400 mg hydrogenuhličitanu sodného, pričom pomer hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu bo] 0,8 k 1.
Príklad 4
Tablety (s konečnou hmotnosťou 993,82 mg) sa pripravili podobným spôsobom, aký bol opísaný v príkladoch 1 a 2, ale s použitím odlišných množstiev prísad, takže ich konečné zloženie bolo nasledovné:
| Prísada | mg/tableta |
| 1. paracetamol (jemný) | 500,00 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný (jemný) | 370,00 |
| 3. škrob (kukurica) | 21,40 |
| 4. škrob (predželatinovaný) | 50,00 |
| 5. Povidone K25 | 2,00 |
| 6. sorbát draselný | 0,60 |
| 7. mastenec | 15,00 |
| 8. kyselina stearová | 5,00 |
| 9. Acdisol | 29,82 |
| Celkom | 993,82 |
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 370 mg hydrogenuhličitanu sodného, pričom pomer hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu bol 0,74 k 1.
Príklad 5
Tablety (s konečnou hmotnosťou 1430,7 mg) sa pripravili podobným spôsobom, aký bol opísaný v príkladoch 1 a 2, ale s použitím odlišných množstiev prísad, takže ich konečné zloženie bolo nasledovné:
| Prísada | mg/tableta |
| 1. paracetamol (jemný) | 500,00 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný (jemný) | 800,00 |
| 3. škrob (kukurica) | 21,40 |
| 4. škrob (predželatinovaný) | 50,00 |
| 5. Povidone K25 | 2,00 |
| 6. sorbát draselný | 0,60 |
| 7. mastenec | 15,00 |
| 8. kyselina stearová | 5,00 |
| 9. Acdisol | 36,70 |
| Celkom | 1430,70 |
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 800 mg hydrogenuhličitanu sodného, pričom pomer hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu bol 1,6 k 1.
Príklad 6
Tablety (s konečnou hmotnosťou 923,82 mg) sa pripravili podobným spôsobom, aký bol opísaný v príkladoch 1 a 2, ale s použitím odlišných množstiev prísad, takže ich konečné zloženie bolo nasledovné:
| Prísada | mg/tableta |
| 1. paracetamol (jemný) | 400,00 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný (jemný) | 400,00 |
| 3. škrob (kukurica) | 21,40 |
| 4. škrob (predželatinovaný) | 50,00 |
| 5. Povidone K25 | 2,00 |
| 6. sorbát draselný | 0,60 |
| 7. mastenec | 15,00 |
| 8. kyselina stearová | 5,00 |
| 9. Acdisol | 29,82 |
| Celkom | 923,82 |
Každá tableta obsahovala 400 mg paracetamolu a 400 mg hydrogenuhličitanu sodného, pričom pomer hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu bol 1 k 1.
Príklad 7
Tablety (s konečnou hmotnosťou 1223,82 mg) sa pripravili podobným spôsobom, aký bol opísaný v príkladoch 1 a 2, ale s použitím odlišných množstiev prísad, takže ich konečné zloženie bolo nasledovné:
| Prísada | mg/tableta |
| 1. paracetamol (jemný) | 600,00 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný (jemný) | 500,00 |
| 3. škrob (kukurica) | 21,40 |
| 4. škrob (predželatinovaný) | 50,00 |
| 5. Povidone K25 | 2,00 |
| 6. sorbát draselný | 0,60 |
| 7. mastenec | 15,00 |
| 8. kyselina stearová | 5,00 |
| 9. Acdisol | 29,82 |
| Celkom | 1223,82 |
Každá tableta obsahovala 600 mg paracetamolu a 500 mg hydrogenuhličitanu sodného, pričom pomer hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu bol 0,83 k 1.
Príklad 8
Tablety (s konečnou hmotnosťou 819,46 mg) sa pripravili podobným spôsobom aký bol opísaný v príkladoch 1 a 2, ale s použitím odlišných množstiev prísad, takže ich konečné zloženie bolo nasledovné:
| Prísada | mg/tableta |
| 1. paracetamol (jemný) | 325,00 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný (jemný) | 409,50 |
| 3. škrob (kukurica) | 13,91 |
| 4. škrob (predželatinovaný) | 32,50 |
| 5. Povidone K25 | 1,30 |
| 6. sorbát draselný | 0,39 |
| 7. mastenec | 9,75 |
| 8. kyselina stearová | 3,25 |
| 9. Acdisol | 23,86 |
| Celkom | 819,46 |
Každá tableta obsahovala 325 mg paracetamolu a 409,5 mg hydrogenuhličitanu sodného, pričom pomer hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu bol 1,26 k 1.
SK 282277 Β6
Príklad 9
Tablety (s konečnou hmotnosťou 1291,56 mg) sa pripravili zmiešaním prísad 1 až 7 a zlisovaním s použitím vhodného lisu na tablety:
| Prísada | mg/tablet a |
| 1. stupeň priameho lisovania paracetamolu (90 %) | 555,56 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný | 630,00 |
| 3. mikrokrokiyštalická celulóza | 50,00 |
| 4. Explotab (Na škrob glykolát) | 25,00 |
| 5. Crosspovidone XL10 | 25,00 |
| 6. lauiylsulfát sodný | 3,00 |
| 7. stearát horečnatý | 3,00 |
| Celkom | 1291,56 |
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 630 mg hydrogénuhličitanu sodného, pričom pomer hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu bol 1,26 k 1.
Príklad 10
Kapsuly sa pripravili nasledovne:
Zopakoval sa postup granulácie, preosievania a zmiešavania z príkladu 1 a 2. Získaný prášok sa potom plnil do tvrdých želatínových kapsúl s konečnou hmotnosťou 819,46 mg, takže ich konečné zloženie bolo nasledovné:
| Prísada | mg/tableta |
| 1. paracetamol (jemný) | 325,00 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný (jemný) | 409,50 |
| 3. škrob (kukurica) | 13,91 |
| 4. škrob (predželatinovaný) | 32,50 |
| 5. Povidone K25 | 1,30 |
| 6. sorbát draselný | 0,39 |
| 7. mastenec | 9,75 |
| 8. kyselina stearová | 3,25 |
| 9. Acdisol | 23,86 |
| Celkom | 819,46 |
Každá kapsula obsahovala 325 mg paracetamolu a 409,5 mg hydrogénuhličitanu sodného, pričom pomer hydrogénuhličitanu sodného k paracetamolu bol 1,26 k 1.
Porovnávací príklad A
Tablety (s konečnou hmotnosťou 988,23 mg) sa pripravili podobným spôsobom, aký bol opísaný v príkladoch 1 a 2, ale s použitím odlišných množstiev prísad a nahradením uhličitanu vápenatého hydrogenuhličitanom sodným, takže ich konečné zloženie bolo nasledovné:
| Prísada | mg/tableta |
| 1. paracetamol (jemný) | 500,00 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný (jemný) | 375,50 |
| 3. škrob (kukurica) | 21,40 |
| 4. škrob (predželatinovaný) | 50,00 |
| 5. Povidone K25 | 2,00 |
| 6. sorbát draselný | 0,60 |
| 7. mastenec | 15,00 |
| 8. kyselina stearová | 5,00 |
| 9. Acdisol | 19,23 |
| Celkom | 988,23 |
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 375 mg hydrogénuhličitanu sodného, pričom pomer hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu bol 0,75 k 1.
Bioštúdia
Nasledovné produkty sa porovnávali v krížovej farmakokinetickej štúdii piatimi spôsobmi na 15 odolných zdravých dobrovoľníkoch: test tablety A test tablety B test tablety C test tablety D test tablety E tableta z príkladu 2 tableta z príkladu 3 tableta z porovnávacieho príkladu A komerčne dostupná tableta, obsahujúca paracetamol (500 mg) a hydrogenuhličitan sodný komerčne dostupný rozpustná tableta, obsahujúca paracetamol (500 mg) an hydrogenuhličitan sodný (1342 mg)
Každý dobrovoľník prehltol 2 rovnaké tablety a zapil ich 100 ml vody, pričom tento postup sa opakoval 5-krát s najmenej 48 hodinovými prestávkami. Pri teste tablety E sa 2 tablety pred prehltnutím rozpustili v 100 ml vody. Po 5, 10,15, 20,25, 30,35,40,45,50, 60, 75,90, 120,180, 240, 360,480 a 720 minútach po požití sa odoberali vzorky krvi.
Úrovne paracetamolu v sére sa určovali pomocou HPLC a pre každého dobrovoľníka sa vyhodnocovali úrovne paracetamolu v sére vs časové profily. Pri žiadnej tablete neboli signifikantné rozdiely v oblasti pod úrovňou séra vs časová krivka (AUC0.).
Maximálne koncentrácie paracetamolu v sére (C^j po požití boli nasledovné: test tablety A test tablety B test tablety C test tablety D test tablety E
Cmax pre tabletu A bolo štatisticky signifikantné vyššie než pri tablete C (p < 0,0002), D (p < 0,002) a E (p < 0,02). Medzi C,™, pre tabletu A a B neboli žiadne štatisticky signifikantné rozdiely. C^ pre tabletu B bolo signifikantné vyššie než pri tablete C (p < 0,01) a tablete D (p < 0,02).
Priemerná oblasť pod koncentráciu séra vs časovou krivkou medzi 0 a 20 minútou (AUCo_2o) po požití bola odvodená s nasledovnými výsledkami: test tablety A test tablety B test tablety C test tablety D test tablety E
Hodnota (AUC0.20) pre tabletu A bola 3,5-krát väčšia než pri tablete D a (AUCo.2o) pre tabletu B bola 2,5-krát väčšia než pri tablete D, pričom oba tieto výsledky boli štatisticky signifikantné, ukazujúc, že pomer absorpcie paracetamolu podľa vynálezu sa zvýšil faktorom do 250 % v porovnaní s bežnými paracetamolovými tabletami na prehltanie.
30mg/l mg/1 mg/1 mg/1 mg/1
245 mg.min./l
177 mg.min./l
76,0 mg.min./l
69,7 mg.min./l
199 mg.min./l
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tableta alebo kapsula na prehítanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje od 300 mg do 600 mg paracetamolu a od 300 mg do 1200 mg hydrogénuhličitanu sodného spolu s najmenej jedným farmaceutický aktívnym excipientom, pričom hmotnostný pomer hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu je najmenej 0,74 k 1.
- 2. Tableta alebo kapsula podľa nároku ^vyznačujúca sa tým, že obsahuje najmenej 370 mg hydrogenuhličitanu sodného.
- 3. Tableta alebo kapsula podľa nároku 1 alebo 2, v y znitujúca sa tým, že obsahujúce nie viac ako 1000 mg hydrogenuhličitanu sodného.
- 4. Tableta alebo kapsula podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 500 mg paracetamolu.
- 5. Tableta alebo kapsula podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 325 mg paracetamolu.
- 6. Tableta alebo kapsula podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer hydrogenuhličitanu sodného k paracetamolu je najmenej 0,8 k 1.
- 7. Spôsob výroby tablety alebo kapsuly na prehítanie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie paracetamolu a hydrogenuhličitanu sodného s akýmikoľvek farmaceutický prijateľnými excipientmi, prídavnými farmaceutický prijateľnými účinnými činidlami alebo adjuvans.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9704524.9A GB9704524D0 (en) | 1997-03-05 | 1997-03-05 | Composition |
| PCT/EP1998/001284 WO1998038983A2 (en) | 1997-03-05 | 1998-02-27 | Swallow tablet comprising paracetamol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK119799A3 SK119799A3 (en) | 2000-02-14 |
| SK282277B6 true SK282277B6 (sk) | 2002-01-07 |
Family
ID=10808717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1197-99A SK282277B6 (sk) | 1997-03-05 | 1998-02-27 | Tableta alebo kapsula na prehĺtanie a spôsob jej výroby |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6316025B1 (sk) |
| EP (1) | EP0981334B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001513801A (sk) |
| KR (1) | KR100465895B1 (sk) |
| CN (1) | CN100389751C (sk) |
| AP (1) | AP1084A (sk) |
| AR (1) | AR011919A1 (sk) |
| AT (1) | ATE240720T1 (sk) |
| AU (1) | AU721851B2 (sk) |
| BG (1) | BG64348B1 (sk) |
| BR (1) | BR9807992A (sk) |
| CA (1) | CA2283408C (sk) |
| CO (1) | CO4940406A1 (sk) |
| CY (1) | CY2367B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ294078B6 (sk) |
| DE (1) | DE69814850T2 (sk) |
| DK (1) | DK0981334T3 (sk) |
| EA (1) | EA001918B1 (sk) |
| ES (1) | ES2199435T3 (sk) |
| GB (1) | GB9704524D0 (sk) |
| HK (1) | HK1027026A1 (sk) |
| HU (1) | HU224983B1 (sk) |
| ID (1) | ID22233A (sk) |
| IL (1) | IL131552A (sk) |
| MY (1) | MY119722A (sk) |
| NO (1) | NO327456B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ337418A (sk) |
| PE (1) | PE68899A1 (sk) |
| PL (1) | PL190988B1 (sk) |
| PT (1) | PT981334E (sk) |
| SK (1) | SK282277B6 (sk) |
| TR (1) | TR199902175T2 (sk) |
| TW (1) | TW508242B (sk) |
| UA (1) | UA59388C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998038983A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA981832B (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211246B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly absorbed liquid compositions |
| NZ508291A (en) * | 1999-11-24 | 2002-09-27 | Mcneil Ppc Inc | Use of acetaminophen in a medicament for treating migraine symptoms |
| GB0006897D0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-05-10 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB0114069D0 (en) | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| GB0129117D0 (en) * | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| WO2004089365A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Pfizer Limited | Pharmaceutical combination comprising eletriptan and sodium bicarbonate |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| WO2005115344A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Imaginot Pty Ltd | Oral delivery system |
| JP2008500288A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-10 | イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー | 経口治療用化合物の供給系 |
| DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
| BRPI0520000A2 (pt) * | 2004-10-28 | 2009-04-07 | Novartis Ag | composição compreendendo acetaminofeno, cafeìna e opcionalmente aspirina juntos com um agente alcalino para absorção intensificada |
| US9060950B2 (en) * | 2005-06-13 | 2015-06-23 | Paul H. Rosenberg, Proximate Concepts, LLC. | Emetic embedded capsule |
| WO2006138278A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-28 | Paul Rosenberg | Emetic embedded capsule |
| KR100702069B1 (ko) * | 2005-10-31 | 2007-03-30 | (주)이엘티사이언스 | 파라세타몰 경구용 수용산제 복합조성물 및 그 제조방법 |
| AU2006317530B2 (en) | 2005-11-28 | 2011-09-01 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
| GB0607085D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions |
| US20080014228A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| WO2009019555A2 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Stellenbosch University | Ophthalmic formulation containing paracetamol |
| KR101687580B1 (ko) | 2016-07-19 | 2016-12-20 | 주식회사 씨.월드 | 의자 등받이부와 프레임부 조립구조 |
| AU2019383389A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-05-06 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Alcohol-resistant drug formulations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1182049A (en) * | 1981-07-13 | 1985-02-05 | Francis J. Sterbenz | Apap antacid composition |
| US4942039A (en) * | 1989-05-09 | 1990-07-17 | Miles Inc. | Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content |
| ES2060736T3 (es) * | 1989-01-12 | 1994-12-01 | Bayer Ag | Composicion antiacida analgesica efervescente con un contenido en sodio reducido. |
| US5348745A (en) * | 1989-05-09 | 1994-09-20 | Miles Inc. | Aqueous granulation solution and a method of tablet granulation |
| CA2021548A1 (en) * | 1989-09-01 | 1991-03-02 | Ronald Nash Duvall | Effervescent cold or sinus allergy medicine composition having reduced sodium content |
| DE19502789A1 (de) | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Dirk Krischenowski | Arzneimittel |
-
1997
- 1997-03-05 GB GBGB9704524.9A patent/GB9704524D0/en active Pending
-
1998
- 1998-02-27 ES ES98913664T patent/ES2199435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 KR KR10-1999-7007976A patent/KR100465895B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 DK DK98913664T patent/DK0981334T3/da active
- 1998-02-27 IL IL13155298A patent/IL131552A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 PT PT98913664T patent/PT981334E/pt unknown
- 1998-02-27 WO PCT/EP1998/001284 patent/WO1998038983A2/en active IP Right Grant
- 1998-02-27 TR TR1999/02175T patent/TR199902175T2/xx unknown
- 1998-02-27 AT AT98913664T patent/ATE240720T1/de active
- 1998-02-27 CA CA002283408A patent/CA2283408C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 SK SK1197-99A patent/SK282277B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 US US09/380,453 patent/US6316025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 PL PL335502A patent/PL190988B1/pl unknown
- 1998-02-27 EA EA199900709A patent/EA001918B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 CZ CZ19993148A patent/CZ294078B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 EP EP98913664A patent/EP0981334B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 AP APAP/P/1999/001638A patent/AP1084A/en active
- 1998-02-27 BR BR9807992-1A patent/BR9807992A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 ID IDW990954A patent/ID22233A/id unknown
- 1998-02-27 HU HU0001501A patent/HU224983B1/hu unknown
- 1998-02-27 AU AU68282/98A patent/AU721851B2/en not_active Expired
- 1998-02-27 JP JP53816998A patent/JP2001513801A/ja active Pending
- 1998-02-27 UA UA99094955A patent/UA59388C2/uk unknown
- 1998-02-27 NZ NZ337418A patent/NZ337418A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 DE DE69814850T patent/DE69814850T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 CN CNB988045508A patent/CN100389751C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 MY MYPI98000911A patent/MY119722A/en unknown
- 1998-03-03 PE PE1998000148A patent/PE68899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 CO CO98011455A patent/CO4940406A1/es unknown
- 1998-03-03 AR ARP980100938A patent/AR011919A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-04 ZA ZA981832A patent/ZA981832B/xx unknown
- 1998-03-05 TW TW087103218A patent/TW508242B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 BG BG103714A patent/BG64348B1/bg unknown
- 1999-09-03 NO NO19994294A patent/NO327456B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-30 HK HK00105436A patent/HK1027026A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-15 CY CY0300050A patent/CY2367B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282277B6 (sk) | Tableta alebo kapsula na prehĺtanie a spôsob jej výroby | |
| EP1058538B2 (en) | Fast disintegrating tablets | |
| US5955107A (en) | Pharmaceutical suspension tablet compositions | |
| CA2301185C (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| CZ20002391A3 (cs) | Bleskově tající prostředek pro orální podání a způsob jeho výroby | |
| JPH01250314A (ja) | 徐放性製剤 | |
| JPH07558B2 (ja) | モピダモール製剤 | |
| EP0749308B1 (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| ZA200309289B (en) | Oxcarbazepine dosage forms. | |
| US20040170681A1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| SK281193B6 (sk) | Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej, spôsob jej výroby a použitie mikrokryštalickej celulózy | |
| JP3836893B2 (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| CA2653485A1 (en) | Prednisolone salt formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: GLAXOSMITHKLINE DUNGARVAN LIMITED, DUNGARVAN, , IE Free format text: FORMER OWNER: SMITHKLINE BEECHAM LIMITED, BRENTFORD, MIDDLESEX, GB Effective date: 20130920 Owner name: GLAXOSMITHKLINE CONSUMER HEALTHCARE INVESTMENT, IE Free format text: FORMER OWNER: GLAXOSMITHKLINE DUNGARVAN LIMITED, DUNGARVAN, COUNTY WATERFORD, IE Effective date: 20141110 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: GLAXOSMITHKLINE CONSUMER HEALTHCARE INVESTMENT, IE Effective date: 20141110 |
|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20180227 |