CZ294078B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294078B6 CZ294078B6 CZ19993148A CZ314899A CZ294078B6 CZ 294078 B6 CZ294078 B6 CZ 294078B6 CZ 19993148 A CZ19993148 A CZ 19993148A CZ 314899 A CZ314899 A CZ 314899A CZ 294078 B6 CZ294078 B6 CZ 294078B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- paracetamol
- sodium bicarbonate
- tablet
- tablets
- starch
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 118
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims abstract description 99
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 59
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 59
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 58
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 22
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 22
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 22
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 21
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 21
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 11
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 11
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 11
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 11
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 11
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 10
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 10
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000029618 autoimmune pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Popsán je prostředek ve formě orální tablety nebo kapsle, obsahující paracetamol, hydrogenuhličitan sodný a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, přičemž hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu je alespoň 0,74:1.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků s obsahem N-acetyl-p-aminofenolu, známého pod generickými názvy paracetamol, acetaminofen a APAP (zde dále uváděného jako paracetamol). Konkrétněji se vynález týká rychle působícího paracetamolového přípravku ve formě orální tablety nebo kapsle, mající značně zlepšenou míru absorpce po polknutí pacientem.
Dosavadní stav techniky
Paracetamol je analgetické a antipyretické činidlo, které se široce používá u léků na předpis i bez něho, často v kombinaci s jinými biologicky aktivními látkami. Bylo zjištěno, že míra absorpce a tedy počátek farmakologické aktivity se po polknutí paracetamolu v pevné formě jako tablety nebo kapsle liší v závislosti na pacientovi a někdy může být velmi pomalý.
Bylo učiněno mnoho pokusů zlepšit rychlost nástupu účinků, například urychlením rozpadu tablety vytvořením šumivých (effervescentních) přípravků.
Patentový spis Spojeného Království GB 2 103 087 (Bristol-Myers) popisuje analgetický prostředek s obsahem paracetamolu, vykazující zvýšenou míru absorpce. GB 2 103 087 se vztahuje k článku (J. Wojcicki se spol., Zbl. Pharm. 118, 1979, díl 2-3) popisujícímu výzkum farmakokinetiky paracetamolu, při němž byla jedna orální dávka 1000 mg paracetamolu podávána se 4000 mg antacidu ve formě uhličitanu vápenatého. Podle reterence v GB 2 103 087 bylo zjištěno, že kombinace snižuje rychlost absorpce paracetamolu ve srovnání s rychlostí absorpce paracetamolu (1000 mg) samotného.
Podle GB 2 103 087 se zlepšené rychlosti absorpce dosáhne společným podáním léčebné dávky, obsahující od asi 150 mg do asi 2000 mg paracetamolu spolu s přibližně 60 až 1200 mg antacidní látky. Článek udává, že lze použít jakoukoli antacidní látku nebo kombinaci antacidních látek, obecně používaných k neutralizaci žaludečních kyselin. GB 2 103 087 určuje jako zvláště zajímavá antacida uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, kombinaci uhličitanu vápenatého a uhličitanu hořečnatého, hydrogenuhličitan sodný (zažívací sodu) a hydroxid hořečnatý. GB 2 103 087 udává příklady prostředků, obsahujících kombinace paracetamolu s uhličitanem vápenatým, se směsí uhličitanu vápenatého a uhličitanu hořečnatého a s hydrogenuhličitanem sodným.
Příklady v GB 2 103 087 zahrnují dva tabletové přípravky obsahující paracetamol a hydrogenuhličitan sodný; jeden takový prostředek zahrnuje 325 mg paracetamolu a 225 mg hydrogenuhličitanu sodného, přičemž hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného vůči paracetamolu má hodnotu 0,69 až 1, a druhý prostředek zahrnuje 500 mg paracetamolu a 225 mg hydrogenuhličitanu sodného, přičemž hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného vůči paracetamolu má hodnotu 0,4 až 1. Když byly různé přípravky uváděné jako příklad v GB 2 103 087 podávány zdravým dobrovolníkům, bylo zjištěno že se, u všech testovaných přípravků, aktuální zvýšení rychlosti absorpce pohybovalo mezi 7 až 31 % ve srovnání s běžnými paracetamolovými tabletami.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že volbou hydrogenuhličitanu sodného a jeho kombinováním s paracetamolem v tabletovém nebo kapslovém přípravku tak, že je přítomen v množství alespoň 300 mg na tabletu a hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu a paracetamolu je alespoň 0,74 až 1, může být vyráběna orální tableta nebo kapsle, poskytující statisticky významné zlepšení rychlosti
-1 CZ 294078 B6 absorpce oproti té, která se získá u komerčně dostupné paracetamolové tablety, neobsahující hydrogenuhličitan sodný. Toto zlepšení není pozorováno, pokud jsou s paracetamolem v pevné dávkovači formě a v odpovídajících množstvích kombinována jiná antacida, například uhličitan vápenatý. Ještě překvapivěji rychlost absorpce po orálním podání takové pevné dávkovači formy 5 zahrnující paracetamol a hydrogenuhličitan sodný rovněž vykazuje zlepšení ve srovnání s rychlostí, získanou po orálním podání vodného roztoku komerčně dostupného rozpustného výrobku s obsahem paracetamolu a hydrogenuhličitanu sodného. V kontextu předkládaného vynálezu může být zvýšení rychlosti absorpce prokázáno jako zvýšení kde Cmax je maximální koncentrace paracetamolu v séru nebo měřením plochy pod křivkou závislosti koncentrace 10 na času v prvních 20 minutách po podání dávky (AUC0.20) ve srovnání s jinými paracetamolovými přípravky.
Podle předkládaného vynálezu je zde poskytnut přípravek ve formě orální tablety nebo kapsle, obsahující 300 až 600 mg paracetamolu a 300 až 7200 mg hydrogenuhličitanu sodného, přičemž 15 má hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu hodnotu alespoň 0,74 až 1.
Pro vyvarování se pochybností, tabletou k polykání je tableta, která má být polykána celá a ne taková, která je určena k rozpuštění nebo suspendování ve vodě před podáním, například tableta obsahující podstatné množství šumivé (effervescentní) složky.
Přípravek podle vynálezu ve formě tablety nebo kapsle s výhodou obsahuje 325 nebo 500 mg paracetamolu. Množství hydrogenuhličitanu sodného přítomného v přípravku činí s výhodou alespoň 370 mg, např. alespoň 400 nebo 500 mg a vhodně nepřevyšuje 1000 mg, lépe 800 mg a ještě lépe nepřevyšuje 700 mg. Hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 25 je s výhodou alespoň 0,8 až 1, lépe pak alespoň 1:1 a ještě lépe alespoň 1,25:1.
Prostředky podle vynálezu budou obecně obsahovat alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku běžně používanou v oboru přípravků ve formě tablet a/nebo kapslí. Vhodné pomocné látky, které mohou být obsaženy, zahrnují lubrikanty, například stearát hořečnatý 30 a kyselinu stearovou; dezintegrační činidla, např. celulózové deriváty; škroby; pojivá, např.
modifikované škroby a celulózové deriváty; kluzné látky, např. koloidní oxidy křemičité; látky napomáhající lisování, např. celulózové deriváty; stejně jako konzervační činidla, suspenzní činidla, zvlhčující činidla, příchutě, objemová činidla, adhezivní látky, barviva a sladidla hodící se k jejich formě.
Kromě paracetamolu, hydrogenuhličitanu sodného a farmaceuticky přijatelné pomocné látky mohou prostředky podle vynálezu rovněž obsahovat další farmaceuticky aktivní činidla, například další analgetické látky, protizánětlivá analgetická činidla, činidla působící proti překrvení, antihistaminika, látky působící proti kašli a podobně. Prostředky mohou také obsahovat farma40 ceuticky přijatelné analgetické adjuvans, například kofein.
Vynález také poskytuje způsob výroby tabletového nebo kapslového prostředku podle vynálezu, a tento způsob zahrnuje smísení paracetamolu a hydrogenuhličitanu sodného společně s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, přídavnými farmaceuticky přijatelnými aktivními 45 činidly nebo adjuvantními činidly. Paracetamol a hydrogenuhličitan sodný tedy mohou být tedy míšeny společně s jedním pojivém nebo větším počtem pojiv a granulovány za použití vody. Výsledné granule pak mohou být sušeny, prosívány a míšeny s přídavnými pomocnými látkami jako je lubrikant a dezintegrační činidlo před lisováním do tablet. Jinou možností je vynechání hydrogenuhličitanu sodného z kroku granulace a jeho současné podání s dalšími pomocnými 50 látkami. Alternativním způsobem mohou být tablety vyráběny za použití paracetamolu v jakosti pro přímé lisování, zahrnující komerčně dostupné formy, což odstraňuje potřebu granulačního kroku. Tablety mohou být vyráběny také jinými způsoby známými v oboru jako je tvarování průtlačně lisované směsi. K výrobě kapslí mohou být paracetamol a hydrogenuhličitan sodný smíseny a granulovány jako pro tabletování a plněny do kapslí vhodné velikosti na požadovanou 55 hmotnost plnění.
-2CZ 294078 B6
Jak bylo dříve uvedeno, prostředky podle vynálezu mají zvýšenou hodnotu Cmax, kde Cmax je nejvyšší koncentrace paracetamolu v séru, ve srovnání s jinými paracetamolovými přípravky. Srovnávací pokusy ukázaly zvýšenou hodnotu Cmax vzhledem k hodnotám, získaným nejen u orálních tablet s obsahem pouze paracetamolu či paracetamolu s hydrogenuhličitanem sodným, ale i u patentovaných rozpustných paracetamolových přípravků. Dále mají prostředky podle vynálezu zvýšenou hodnotu (AUC0.20), ukazující zvýšenou lychlost absorpce paracetamolu, ve srovnání s běžnými paracetamolovými tabletami pro polknutí.
Ve skutečnosti je profil paracetamolových prostředků podle tohoto vynálezu v plazmě srovnatelný s profilem, jehož dosažení je předpokládáno u dávky paracetamolu podávaného intravenózně. (R. A. Seymore v European J. Clin. Pharmacol. 20, 215-218, 1981 udává 23,7 mg/litr v krevní plazmě po intravenózní dávce 1000 mg paracetamolu.) Intravenózní podávání léků je obecně doporučováno k dosažení rychlého maximálního léčebného účinku, který není dosažitelný při orálním dávkování. Ovšem intravenózní podávání může být jak bolestivé, tak i nevyhovující. Nadto u léků jako je paracetamol, které vykazují slabou rozpustnost, nejsou intravenózní prostředky obecně dostupné a proto předkládaný vynález nabízí značný praktický přínos.
Kromě toho přidání hydrogenuhličitanu sodného v hmotnostním poměru podle tohoto vynálezu má potenciální dodatkovou výhodu v tom, že může snížit možnost, že pacienti budou trpět toxickými účinky předávkování paracetamolem, jež může mít fatální následky anebo přinejmenším vést k nezvratnému poškození jater. Požití přibližně 40 paracetamolových tablet obsahujících 500 mg paracetamolu obvykle působí vážné poškození jater a občas se projeví fatálně. Emetická dávka (vyvolávající zvracení) hydrogenuhličitanu sodného je taková, že u většiny pacientů by byla dosažena po polykaných tabletách podle tohoto vynálezu spolehlivě před příjmem paracetamolu, dosahujícího množství, jež by se projevilo fatálně.
Jiná možná výhoda prostředků podle předkládaného vynálezu je v léčbě migrény. Patentované výrobky k úlevě od migrénových bolestí hlavy, které obsahují paracetamol, obsahují rovněž přísady jako například metaclopramid, který je přidáván pro překonání gastrických stází, doprovázejících migrénu a podporu vyprázdnění žaludku pro zvýšení sérových hladin paracetamolu. Takové přísady mohou vyvolávat nežádoucí vedlejší účinky. Prostředky podle předkládaného vynálezu, které mají nečekaně zvýšenou rychlost absorpce a odstraňují tak nezbytnost přídavných přísad přinášejících vedlejší účinky, jsou tedy jasně výhodné.
Následující Příklady (1 až 10) dokreslují vynález. Srovnávací Příklad A leží mimo rozsah vynálezu, je však začleněn k dalšímu prokázání výhod vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Granule vhodné k lisování do tablet byly připraveny z následujících přísad:
přísada mg/tabletu
1. paracetamol (čistý)
2. hydrogenuhličitan sodný (čistý)
3. škrob (kukuřičný)
4. škrob (předželírovaný)
5. PovidonK25
6. sorbát draselný
500,00
630,00
11,40
50,00
2,00
0,60 velikost vsádky (g)
9000,00
340,00
205,20
900,00
36,00
10,80
-3CZ 294078 B6
Přísady 1 až 6 byly prosety přes síto s velikostí ok 16 (počet ok sítě na délkový palec 25,4 mm) do vhodného mixéru a granulovány s vhodným množstvím deionizované vody k vytvoření středních/těžkých granulí. Granule byly ve vhodné peci sušeny při 45 °C, dokud nebyl obsah 5 vody menší než 1 %. Výsledné vysušené granule pak byly prosety přes síto s velikostí ok 12 k poskytnutí bílých granulí (výtěžek 20,250 kg).
Příklad 2
Tablety byly připraveny z následujících přísad:
| přísada | mg/tabletu | velikost vsádky (g) |
| 1. granule z příkladu 1 | 1194,00 | 19 104,00 |
| 2. škrob (kukuřičný) | 10,00 | 160,00 |
| 3. talek | 15,00 | 240,00 |
| 4. kyselina stearová | 5,00 | 80,00 |
| 5. Acdisol | 36,70 | 587,20 |
Přísady 1 až 5 byly prosety přes síto s velikostí ok 16 do vhodného mixéru a promixovány.
Výsledná směs pák byla lisována do tablet za použití vhodného zařízení vytvářejícího kapslovitý tvar bílých tablet (cílová hmotnost 1260,7 mg). Konečné složení tablet bylo následující:
mg/tabletu přísada
| 20 | 1. | paracetamol (čistý) | 500,00 |
| 2. | hydrogenuhličitan sodný (čistý) | 630,00 | |
| 3. | škrob (kukuřičný) | 21,40 | |
| 4. | škrob (předželírovaný) | 50,00 | |
| 5. | Povidon K25 | 2,00 | |
| 25 | 6. | sorbát draselný | 0,60 |
| 7. | talek | 15,00 | |
| 8. | kyselina stearová | 5,00 | |
| 9. | Acdisol | 36,70 | |
| 30 | celkem | 1260,70 |
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 630 mg hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 1,26:1.
Příklad 3
Tablety (cílová hmotnost 1023,82 mg) byly připraveny obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za použití jiných množství přísad, takže konečné složení bylo následovně:
| přísada | mg/tabletu |
| 1. paracetamol (čistý) | 500,00 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný (čistý) | 400,00 |
| 3. škrob (kukuřičný) | 21,40 |
| 4. škrob (předželírovaný) | 50,00 |
| 5. Povidon K25 | 2,00 |
| 6. sorbát draselný | 0,60 |
-4CZ 294078 B6 mg/tabletu přísada
| 7. talek | 15,00 |
| 8. kyselina stearová | 5,00 |
| 9. Acdisol | 29,82 |
| celkem | 1023,82 |
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 400 mg hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 0,8:1.
Příklad 4
Tablety (cílová hmotnost 993,82 mg) byly připraveny obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za použití jiných množství přísad, takže konečné složení bylo následovně:
mg/tabletu přísada
| 1. | paracetamol (čistý) | 500,00 |
| 2. | hydrogenuhličitan sodný (čistý) | 370,00 |
| 3. | škrob (kukuřičný) | 21,40 |
| 4. | škrob (předželírovaný) | 50,00 |
| 5. | Povidon K25 | 2,00 |
| 6. | sorbát draselný | 0,60 |
| 7. | talek | 15,00 |
| 8. | kyselina stearová | 5,00 |
| 9. | Acdisol | 29,82 |
celkem
993,82
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 370 mg hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 0,74:1.
Příklad 5
Tablety (cílová hmotnost 1430,7 mg) byly připraveny obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za použití jiných množství přísad, takže konečné složení bylo následovné:
mg/tabletu přísada
| 1. | paracetamol (čistý) | 500,00 |
| 2. | hydrogenuhličitan sodný (čistý) | 800,00 |
| 3. | škrob (kukuřičný) | 21,40 |
| 4. | škrob (předželírovaný) | 50,00 |
| 5. | Povidon K25 | 2,00 |
| 6. | sorbát draselný | 0,60 |
| 7. | talek | 15,00 |
| 8. | kyselina stearová | 5,00 |
| 9. | Acdisol | 36,70 |
celkem
1430,70
-5CZ 294078 B6
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 800 mg hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 1,6:1.
Příklad 6
Tablety (cílová hmotnost 923,82 mg) byly připraveny obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za použití jiných množství přísad, takže konečné složení bylo následovně:
mg/tabletu ío přísada
| 1. | paracetamol (čistý) | 400,00 |
| 2. | hydrogenuhličitan sodný (čistý) | 400,00 |
| 3. | škrob (kukuřičný) | 21,40 |
| 15 4. | škrob (předželírovaný) | 50,00 |
| 5. | Povidon K25 | 2,00 |
| 6. | sorbát draselný | 0,60 |
| 7. | talek | 15,00 |
| 8. | kyselina stearová | 5,00 |
| 20 9. | Acdisol | 29,82 |
celkem
923,82
Každá tableta obsahovala 400 mg paracetamolu a 400 mg hydrogenuhličitanu sodného při 25 poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 1:1.
Příklad 7
Tablety (cílová hmotnost 1223,82 mg) byly připraveny obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za použití jiných množství přísad, takže konečné složení bylo následovně:
mg/tabletu přísada
| 35 1. | paracetamol (čistý) | 600,00 |
| 2. | hydrogenuhličitan sodný (čistý) | 500,00 |
| 3. | škrob (kukuřičný) | 21,40 |
| 4. | škrob (předželírovaný) | 50,00 |
| 5. | Povidon K25 | 2,00 |
| 40 6. | sorbát draselný | 0,60 |
| 7. | talek | 15,00 |
| 8. | kyselina stearová | 5,00 |
| 9. | Acdisol | 29,82 |
celkem
1223,82
Každá tableta obsahovala 600 mg paracetamolu a 500 mg hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 0,83:1.
-6CZ 294078 B6
Příklad 8
Tablety (cílová hmotnost 819,46 mg) byly připraveny obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za použití jiných množství přísad, takže konečné složení bylo následovné:
| přísada | mg/tabletu |
| 1. paracetamol (čistý) | 325,00 |
| 2. hydrogenuhličitan sodný (čistý) | 409,50 |
| 3. škrob (kukuřičný) | 13,91 |
| 4. škrob (předželírovaný) | 32,50 |
| 5. PovidonK25 | 1,30 |
| 6. sorbát draselný | 0,39 |
| 7. talek | 9,75 |
| 8. kyselina stearová | 3,25 |
| 9. Acdisol | 23,86 |
| celkem | 819,46 |
Každá tableta obsahovala 325 mg paracetamolu a 409,5 mg hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 1,26:1.
Příklad 9
Tablety (cílová hmotnost 1291,56 mg) byly připraveny smísením přísad 1 až 7 a lisováním za použití vhodného tabletového lisu:
| přísada | mg/tabletu | |
| JU 1. | paracetamol v jakosti pro přímé lisování (90 %) | 555,56 |
| 2. | hydrogenuhličitan sodný | 630,00 |
| 3. | mikrokrystalická celulóza | 50,00 |
| 4. | Explotab (škrobový glykolát sodný) | 25,00 |
| 35 5. | Crosspovidone XL10 | 25,00 |
| 6. | laurylsulfát sodný | 3,00 |
| 7. | stearát hořečnatý | 3,00 |
| celkem | 1291,56 |
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 630 g hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 1,26:1.
Příklad 10
Kapsle byly připraveny následovně:
Kroky granulace, prosívání a míšení z Příkladů 1 a 2 byly zopakovány a výsledný prášek byl poté 50 plněn do tvrdých želatinových kapslí s cílovou hmotností plnění 819,46 mg. Konečné složení bylo tedy následovné:
mg/tabletu přísada
| 1. | paracetamol (čistý) | 325,00 |
| 2. | hydrogenuhličitan sodný (čistý) | 409,50 |
| 5 3. | škrob (kukuřičný) | 13,91 |
| 4. | škrob (předželírovaný) | 32,50 |
| 5. | Povidon K25 | 1,30 |
| 6. | sorbát draselný | 0,39 |
| 7. | talek | 9,75 |
| io 8. | kyselina stearová | 3,25 |
| 9. | Acdisol | 23,86 |
celkem
819,46
Každá kapsle obsahovala 325 mg paracetamolu a 409,5 mg hydrogenuhličitanu sodného při poměru hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu 1,26:1.
Srovnávací příklad A
Tablety (cílová hmotnost 988,33 mg) byly připraveny obdobným způsobem jako byl popsán v Příkladech 1 a 2, ale za použití jiných množství přísad a nahrazením hydrogenuhličitanu sodného uhličitanem vápenatým, takže konečné složení bylo následovně:
mg/tabletu přísada
| 1. | paracetamol (čistý) | 500,00 |
| 2. | uhličitan vápenatý | 375,00 |
| 3. | škrob (kukuřičný) | 21,40 |
| 30 4. | škrob (předželírovaný) | 50,00 |
| 5. | Povidon K25 | 2,00 |
| 6. | sorbát draselný | 0,60 |
| 7. | talek | 15,00 |
| 8. | kyselina stearová | 5,00 |
| 35 9. | Acdisol | 19,23 |
celkem
988,23
Každá tableta obsahovala 500 mg paracetamolu a 375 mg uhličitanu vápenatého při poměru 40 uhličitanu vápenatého a paracetamolu 0,75:1.
Biologická studie
Následující produkty byly srovnávány v pěticestné křížové farmakokinetické studii za využití 45 15 zdravých lidských dobrovolníků ve stavu na lačno:
| testovací formule A testovací formule B testovací formule C testovací formule D | tablety z Příkladu 2 tablety z Příkladu 3 tablety ze srovnávacího příkladu A komerčně dostupné orální tablety s obsahem paracetamolu (500 mg) a bez hydrogenuhličitanu sodného |
| testovací formule E | komerčně dostupné rozpustné tablety obsahující paracetamol (500 mg) a hydrogenuhličitan sodný (1342 mg) |
-8CZ 294078 B6
Každý dobrovolník spolkl 2 tablety jednoho z přípravků a následně 100 ml vody při pěti oddělených příležitostech, následujících alespoň po 48 hodinách. U testovací formule E byly 2 tablety před polknutím rozpuštěny ve 100 ml vody. Vzorky krve byly odebírány po 5, 10, 15, 20,25, 30, 35,40,45, 50, 60, 75,90,120,240,360,480 a 720 minutách od podání dávky.
Hladiny paracetamolu v séru byly stanovovány pomocí HPLC a u každého dobrovolníka byly vyneseny závislosti hladin v séru na času. U žádného z přípravků nebyly nalezeny žádné významné rozdíly v ploše pod křivkou závislosti hladin v séru na času (AUCo-»).
Maximální koncentrace paracetamolu v séru (Cm^) po dávce byly následovně:
| testovací formule A | 30mg/l |
| testovací formule B | 25 mg/1 |
| testovací formule C | 15 mg/1 |
| testovací formule D | 17 mg/1 |
| testovací formule E | 20 mg/1 |
Hodnota Cmax pro formuli A byla statisticky významně vyšší než stejný parametr u formule C (p < 0,0002), D (p < 0,002) a E (p < 0,02). Statisticky významný rozdíl nebyl nalezen mezi Cm® pro formule A a B. Hodnota Cmax pro formuli B byla významně vyšší než stejný parametr u formule C (p < 0, 01) a D (P < 0,02 ).
Výsledky stanovení střední plochy pod křivkou závislosti hladiny v séru na času mezi minutami 0 a 20 (AUC0-20) po podání dávky jsou následovně:
testovací formule A testovací formule B testovací formule C testovací formule D testovací formule E
245 mg.min/1
177 mg.min/1
76,0 mg.min/1
69,7 mg.min/1
199 mg.min/1
Hodnota (AUC0-20) u přípravku A byla 3,5 násobně vyšší než u přípravku D a hodnota (AUC0-20) u přípravku B byly 2,5 násobně vyšší než u přípravku D. Oba tyto rozdíly byly statisticky významné, že rychlost absorpce paracetamolu podle vynálezu byla zvýšena s faktorem až do 250 % ve srovnání s běžnými paracetamolovými tabletami pro polknutí.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek ve formě tablety nebo kapsle, vyznačující se tím, že obsahuje 300 mg až 600 mg paracetamolu a 300 až 1200 mg hydrogenuhličitanu sodného spolu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, přičemž hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu se rovná alespoň 0,74:1 nebo vyšší hodnotě, vyhovující uvedeným hmotnostním množstvím hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 370 mg hydrogenuhličitanu sodného.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím,že neobsahuje více než 1000 mg hydrogenuhličitanu sodného.-9CZ 294078 B6
- 4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje 500 mg paracetamolu.
- 5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, 5 že obsahuje 325 mg paracetamolu.
- 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr hydrogenuhličitanu sodného a paracetamolu je alespoň 0,8:1.
- 10 7. Způsob výroby farmaceutického prostředku ve formě orální tablety nebo kapsle jak je definován ve kterémkoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení paracetamolu a hydrogenuhličitanu sodného dohromady s jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, popřípadě přídavným farmaceuticky přijatelným aktivním činidlem či adjuvantní látkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9704524.9A GB9704524D0 (en) | 1997-03-05 | 1997-03-05 | Composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ314899A3 CZ314899A3 (cs) | 2000-03-15 |
| CZ294078B6 true CZ294078B6 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=10808717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993148A CZ294078B6 (cs) | 1997-03-05 | 1998-02-27 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6316025B1 (cs) |
| EP (1) | EP0981334B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001513801A (cs) |
| KR (1) | KR100465895B1 (cs) |
| CN (1) | CN100389751C (cs) |
| AP (1) | AP1084A (cs) |
| AR (1) | AR011919A1 (cs) |
| AT (1) | ATE240720T1 (cs) |
| AU (1) | AU721851B2 (cs) |
| BG (1) | BG64348B1 (cs) |
| BR (1) | BR9807992A (cs) |
| CA (1) | CA2283408C (cs) |
| CO (1) | CO4940406A1 (cs) |
| CY (1) | CY2367B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294078B6 (cs) |
| DE (1) | DE69814850T2 (cs) |
| DK (1) | DK0981334T3 (cs) |
| EA (1) | EA001918B1 (cs) |
| ES (1) | ES2199435T3 (cs) |
| GB (1) | GB9704524D0 (cs) |
| HU (1) | HU224983B1 (cs) |
| ID (1) | ID22233A (cs) |
| IL (1) | IL131552A (cs) |
| MY (1) | MY119722A (cs) |
| NO (1) | NO327456B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ337418A (cs) |
| PE (1) | PE68899A1 (cs) |
| PL (1) | PL190988B1 (cs) |
| PT (1) | PT981334E (cs) |
| SK (1) | SK282277B6 (cs) |
| TR (1) | TR199902175T2 (cs) |
| TW (1) | TW508242B (cs) |
| UA (1) | UA59388C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998038983A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA981832B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211246B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly absorbed liquid compositions |
| NZ508291A (en) * | 1999-11-24 | 2002-09-27 | Mcneil Ppc Inc | Use of acetaminophen in a medicament for treating migraine symptoms |
| GB0006897D0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-05-10 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB0114069D0 (en) * | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| GB0129117D0 (en) * | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| BRPI0409127A (pt) * | 2003-04-11 | 2006-03-28 | Pfizer | combinação farmacêutica compreendendo eletriptano e bicarbonato de sódio |
| EP1750677B1 (en) * | 2004-05-28 | 2017-02-01 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| JP2008500287A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-10 | イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー | 経口供給系 |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
| JP2008518914A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-06-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アセトアミノフェン、カフェインおよび所望によりアスピリンを、吸収を増強するためのアルカリ性物質と共に含む組成物 |
| US9060950B2 (en) * | 2005-06-13 | 2015-06-23 | Paul H. Rosenberg, Proximate Concepts, LLC. | Emetic embedded capsule |
| WO2006138278A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-28 | Paul Rosenberg | Emetic embedded capsule |
| KR100702069B1 (ko) * | 2005-10-31 | 2007-03-30 | (주)이엘티사이언스 | 파라세타몰 경구용 수용산제 복합조성물 및 그 제조방법 |
| EP3449928A1 (en) | 2005-11-28 | 2019-03-06 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| GB0607085D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions |
| WO2008008120A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Fmc Corporation | Solid form |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| AU2008285244B2 (en) | 2007-08-07 | 2015-02-19 | Stellenbosch University | A medicament |
| KR101687580B1 (ko) | 2016-07-19 | 2016-12-20 | 주식회사 씨.월드 | 의자 등받이부와 프레임부 조립구조 |
| JP7472116B2 (ja) | 2018-11-19 | 2024-04-22 | ジャズ ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド | 耐アルコール性製剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1182049A (en) | 1981-07-13 | 1985-02-05 | Francis J. Sterbenz | Apap antacid composition |
| DE68911501T2 (de) * | 1989-01-12 | 1994-03-31 | Bayer Ag | Analgetische antacide Brausezusammensetzung mit reduziertem Natriumgehalt. |
| US4942039A (en) * | 1989-05-09 | 1990-07-17 | Miles Inc. | Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content |
| US5348745A (en) * | 1989-05-09 | 1994-09-20 | Miles Inc. | Aqueous granulation solution and a method of tablet granulation |
| CA2021548A1 (en) * | 1989-09-01 | 1991-03-02 | Ronald Nash Duvall | Effervescent cold or sinus allergy medicine composition having reduced sodium content |
| DE19502789A1 (de) | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Dirk Krischenowski | Arzneimittel |
-
1997
- 1997-03-05 GB GBGB9704524.9A patent/GB9704524D0/en active Pending
-
1998
- 1998-02-27 AP APAP/P/1999/001638A patent/AP1084A/en active
- 1998-02-27 AT AT98913664T patent/ATE240720T1/de active
- 1998-02-27 ID IDW990954A patent/ID22233A/id unknown
- 1998-02-27 EA EA199900709A patent/EA001918B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 KR KR10-1999-7007976A patent/KR100465895B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-27 TR TR1999/02175T patent/TR199902175T2/xx unknown
- 1998-02-27 IL IL13155298A patent/IL131552A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 SK SK1197-99A patent/SK282277B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 ES ES98913664T patent/ES2199435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 PL PL335502A patent/PL190988B1/pl unknown
- 1998-02-27 US US09/380,453 patent/US6316025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 CA CA002283408A patent/CA2283408C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 BR BR9807992-1A patent/BR9807992A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 CZ CZ19993148A patent/CZ294078B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 CN CNB988045508A patent/CN100389751C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 WO PCT/EP1998/001284 patent/WO1998038983A2/en active IP Right Grant
- 1998-02-27 AU AU68282/98A patent/AU721851B2/en not_active Expired
- 1998-02-27 EP EP98913664A patent/EP0981334B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 HU HU0001501A patent/HU224983B1/hu unknown
- 1998-02-27 UA UA99094955A patent/UA59388C2/uk unknown
- 1998-02-27 PT PT98913664T patent/PT981334E/pt unknown
- 1998-02-27 DK DK98913664T patent/DK0981334T3/da active
- 1998-02-27 NZ NZ337418A patent/NZ337418A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 DE DE69814850T patent/DE69814850T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 JP JP53816998A patent/JP2001513801A/ja active Pending
- 1998-03-03 PE PE1998000148A patent/PE68899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 MY MYPI98000911A patent/MY119722A/en unknown
- 1998-03-03 AR ARP980100938A patent/AR011919A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-03 CO CO98011455A patent/CO4940406A1/es unknown
- 1998-03-04 ZA ZA981832A patent/ZA981832B/xx unknown
- 1998-03-05 TW TW087103218A patent/TW508242B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 BG BG103714A patent/BG64348B1/bg unknown
- 1999-09-03 NO NO19994294A patent/NO327456B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-15 CY CY0300050A patent/CY2367B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294078B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| EP0749308B1 (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| DK158540B (da) | Orale, ikke-retarderede dipyridamolformer og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| EP1392271B1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| US5035898A (en) | Potassium/magnesium supplement | |
| US20130171254A1 (en) | Fast dissolving pharmaceutical composition comprising lornoxicam | |
| HK1027026B (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| HK1062896B (en) | Swallow tablet comprising paracetamol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180227 |