CN101048155A - 含有对乙酰氨基酚、咖啡因和任选的阿司匹林以及用于增强吸收的碱性剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

包含镇痛/解热有效量的对乙酰氨基酚、咖啡因和任选的阿司匹林的第一镇痛/解热组合物的起效时间通过掺入镇痛/解热起效时间缩短量的至少一种碱性剂而缩短，并由此制得第二组合物，第二组合物与第一组合物生物等效，但比第一组合物具有更短的镇痛/解热起效时间。

Description

含有对乙酰氨基酚、咖啡因和任选的阿司匹林以及用于增强吸收的碱性剂的组合物
发明背景
阿司匹林与对乙酰氨基酚(亦称作扑热息痛及APAP)是众所周知的镇痛剂与解热剂。它们经常与咖啡因一同使用。
在胃中同时释放出碱性材料及阿司匹林的缓冲阿司匹林产品在本领域是已知的。碱性材料是与阿司匹林共同施用的，用于降低胃内容物的酸性，且与阿司匹林反应生成其可溶性盐。
在共同施用含有碱性材料与阿司匹林的片剂时，通常将碱性材料与阿司匹林分开来。一种实现此目的的方法是通过制成一层含碱性材料、另一层含有阿司匹林的多层片制剂。
美国专利4,664,915(’915专利)中指出，如果在多层压制片中含有柠檬酸及磷酸二氢钠作为碱性层中的一部分，则可提高碱性材料与胃中酸性内容物反应的速率。如’915专利中权利要求1中所表明的，碱性剂可选自碳酸钙、碳酸镁、镁-氧成分及其混合物。镁-氧成分可选自氧化镁、氢氧化镁及其组合。
Grattan等人在“比较口服施用两种市售扑热息痛片及含有扑热息痛与碳酸氢钠或碳酸氢钙组合的三种开发的片剂中扑热息痛药动学的五因素交叉人体志愿者研究”(Eur.J.Pharm.Biopharm.2000，43(3)，225-229)中报道，在一组15名禁食的志愿者中，含有630mg碳酸氢钠的片剂中的扑热息痛比传统扑热息痛片吸收得更快。
Rostami-Hodjegan等人在Drug Development and IndustrialPharmacy，28(5)，523-531(2002)中报道，正如在饮食与禁食两种状态下含有碳酸氢钠的片剂与传统片剂相比tmax均更短，且禁食状态下的Cmax比传统片剂更高所表明的，含有碳酸氢钠的片剂吸收更迅速。两种制剂从曲线下面积(AUC)方面来看可视为生物等效。如AUC所示，食物不影响两种制剂的吸收程度。但是，较长的tmax及Cmax表明食物降低了两种制剂的吸收速率。
Rostami-Hodjegan等人参考了Neilsan等人的工作，“使用激光刺激疼痛的双盲、安慰剂对照评价速释及缓释扑热息痛的镇痛效果及扑热息痛的血浆浓度”，Eur.J.Clin.Pharmacol.，1992，42，261-264，假定扑热息痛血浆浓度增加的速率对急性(激光诱导)疼痛的缓解可能是重要的。
Rostami-Hodjegan等人亦参考了Luthy等人的工作，“扑热息痛的镇痛效果取决于施用的方法”，Scweiz.Med.Wochenschr.1993，123(50(II)，406)，结论是只有快速施用扑热息痛产生足够高的血浆峰水平，以诱导药物有效通过中枢神经系统，从而带来显著的镇痛效果。
在综述相关文献后，Rostami-Hodjegan等人认为，似乎：扑热息痛从扑热息痛/碳酸氢钠片中的吸收速率更快，可能带来镇痛作用更快起效以及镇痛效应的峰值更大的临床好处。
Nayak等人，Journal of Pharmaco Kinetics and Biopharmaceutics(1997)5(6)，597-613，研究了各种缓冲阿司匹林片的体外溶出曲线、体外及体内缓冲特性及及单剂量生物利用度。发现加有例如氢氧化镁及氢氧化铝或碳酸镁及甘氨酸铝的缓冲剂的片剂，与未加缓冲剂的片剂相比显著提高了固体剂型中阿司匹林的溶出速率。所有制剂的阿司匹林的吸收程度是等效的；但是，缓冲制剂与未缓冲的制剂相比，其更快的溶出速率(t50及t90)使其达到水杨酸盐峰浓度的时间更早、峰浓度更高。
Grattan等人，European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics(2000年5月)，49(3)，225-9，进行了一项比较口服两种市售扑热息痛片及含有扑热息痛与碳酸氢钠或碳酸钙组合的三种开发的片剂后的扑热息痛药动学的五因素交叉人体志愿者研究。结果证明630mg的碳酸氢钠加到扑热息痛片中，相对于传统扑热息痛片及可溶性扑热息痛片增加了扑热息痛的吸收速率。400mg碳酸氢钠加到扑热息痛片中相对于传统扑热息痛片增加了吸收速率，但与可溶性扑热息痛片相比吸收速率无差异。Grattan等人报道，与传统扑热息痛片相比，375mg碳酸钙加到扑热息痛片中对吸收动力学无影响。Grattan等人假定：观察到的碳酸氢钠制剂吸收较快的原因可能是，胃排空速率的增加从而导致扑热息痛较快地转运到其吸收部位小肠。
因为与传统扑热息痛片相比，加入钙盐如碳酸钙到扑热息痛片中对吸收动力学无影响，导致本领域技术人员不使用钙盐。本领域技术人员使用钠盐替代，用以提高扑热息痛片中扑热息痛的吸收速率。
Kelly等人，Pharmaceutical Research(2003)，20(10)，1668-1673)，比较了施用新的与传统的扑热息痛制剂的崩解、胃排空与药物吸收速率。Kelly等人得出结论：“似乎新片剂(扑热息痛与碳酸氢钠的组合)较快速的崩解与胃排空速率合起来导致扑热息痛从这些片剂中的较为快速的吸收”。
Sterbenz等人(GB2103087A)揭示，由测定的个体的血浆中APAP水平达到最大值的服药时间(tmax)显示出，可通过与APAP共施用约60mg至约1200mg，优选约400mg至约1000mg，任选约450mg至约880mg的抗酸剂，可提高APAP吸收入血流的吸收速率。所用的抗酸剂的量取决于它的毫当量重量。Sterbenz等人参考了Wojcicki等人，Zbl.Pharm.，118(1979)，Vol2-3的结果，他们发现当4g碳酸钙与1g的APAP施用时，由测定的tmax值显示显著降低了吸收速率。仅服用APAP的tmax为1.4h。与碳酸钙同服的tmax为1.9h。换句话说，APAP与碳酸钙共施用时的APAP血浆水平达峰的时间比单独服用APAP的时间延迟了半小时。Sterbenz等人表示，当APAP与他们发明中要求的水平的抗酸剂一起施用时，与Wojcicki等人所教的相反，APAP与抗酸剂共施用的tmax值比无抗酸剂的tmax值更短。
发明概述
Bristol-Myers Squibb公司上市了EXCEDRIN，其包括EXCEDRINMIGRAINE(被食品与药品管理局(FDA)批准的新药申请(NDA)、EXCEDRIN EXTRA STRENGH和EXCEDRIN TENSION HEADACHE。EXCEDRIN MIGRAINE片含有阿司匹林、对乙酰氨基酚和咖啡因。本发明人假定改善这些片剂(例如，EXCEDRIN MIGRAINE片)中所含镇痛剂的吸收，将使片剂产生的镇痛/解热效果起效更快。
在一个实施方案中，本发明制备了稳定的镇痛/解热剂型，例如片剂或囊形片剂，制剂中含有的镇痛解热活性成分的吸收得到改善，其镇痛/解热活性起效较快。
在进一步的实施方案中，本发明制备了一种稳定的镇痛/解热剂型，例如片剂或囊形片剂，这类剂型中含有的镇痛/解热活性成分的吸收得到改善，其镇痛/解热活性起效较快，同时与各片剂例如EXCEDRINMIGRAINE片保持生物等效。
在本发明的另一个实施方案中，制备了一种改进的含阿司匹林、对乙酰氨基酚和咖啡因的剂型，与FDA批准的片剂，例如，EXCEDRINMIGRAINE片相比镇痛/解热活性成分吸收更快，同时保持血液水平的峰值(Cmax)和AUC参数与FDA批准的片剂等效，因此得到改进的更快起效从而更快缓解病痛的产品。
本发明人令人惊奇地发现，将缓冲剂/碱性物质，例如碳酸盐、碳酸氢盐或其混合物，任选地与可药用的镁盐，加入到含有镇痛/解热活性成分的制剂中，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚和阿司匹林和/或对乙酰氨基酚与咖啡因的组合物中，提高了溶出速率、加速了胃排空时间，并可能刺激胃肠道，以使镇痛/解热活性成分更迅速地吸收，并使镇痛/解热的起效时间缩短。
发明详述
本发明的组合物提供了一种单位剂型，其含有：(i)包含对乙酰氨基酚、咖啡因和任选的阿司匹林的镇痛有效量的镇痛/解热组合物；和(ii)至少一种可药用的碱性剂，碱性剂存在的量能有效改善阿司匹林、对乙酰氨基酚和/或咖啡因的吸收，需要疼痛缓解或退热的个体服用单位剂型后，其镇痛/解热的起效速度与不合碱性剂的相似单位剂型相比更为迅速。
本发明的单位剂型含有：
(i)在一个实施方案中，约25mg至约2.0g的对乙酰氨基酚，约5mg至约500mg的咖啡因，约25mg至约2.5g的至少一种碱性剂，任选地，约25mg至约2.5g的阿司匹林；
(ii)在另一个实施方案中，约100mg至约1g的对乙酰氨基酚，约15mg至约250mg的咖啡因，约50mg至约1g的至少一种碱性剂，并任选地，约81mg至约1g的阿司匹林；
(iii)在另一个实施方案中，约150mg至约500mg的对乙酰氨基酚、约30mg至约150mg的咖啡因，约75mg至约500mg的至少一种碱性剂，并任选地，约150mg至约500mg的阿司匹林；和
(iv)在进一步的实施方案中，约250mg的对乙酰氨基酚、约65mg的咖啡因、约100mg至约300mg的至少一种碱性剂和任选地约250mg的阿司匹林。
可使用的碱性剂的实例包括但不限于通常使用的中和胃酸的抗酸剂或抗酸剂的混合物，例如碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化铝、氧化铝、氧化镁、氢氧化镁、三硅酸镁、甘氨酸铝、二羟基醋酸铝或其任何混合物。
在一个实施方案中，碱性剂选自碳酸钙、氢氧化镁、碳酸镁、氧化镁及其混合物。
在另一个实施方案中，碱性剂是碳酸钙或碳酸钙与氢氧化镁的混合物。
在另一个实施方案中，碱性剂是碳酸钙与氢氧化镁的混合物。
本发明的单位剂型可以是胶囊(在其中防止其中的碱性剂与组合物中的酸性镇痛/解热成分反应)、片剂或囊形片剂。
本发明的单位剂型也可以是散剂(或甚至是一种泡腾散剂)，将其包装在例如双层袋中，以便将酸性镇痛/解热成分与碱性剂分开。
碱性剂可以包含在一个片剂或囊形片剂中，且酸性镇痛/解热成分可以包含在一个单独的片剂或囊形片剂中。个体——通常是人将被指导同时或顺序服用每种片剂或囊形片剂的一种。
在一个实施方案中，剂型是片剂或囊形片剂。在另一个实施方案中，剂型是多层片或囊形片剂。在另一个实施方案中，剂型是双层片或囊形片剂。
使组合物中的酸性镇痛/解热成分不与碱性剂相互作用的另一种方法是，将酸性镇痛/解热成分置于一只胶囊中，并将这只胶囊插入另一只装有碱性剂的胶囊中。或者，碱性剂可以置于一只胶囊中，并将这只胶囊插入另一只装有酸性镇痛/解热成分的胶囊中。咖啡因既可以在胶囊之内或胶囊之外，或两胶囊中均加入部分。除了在另一胶囊内的胶囊外，剂型可以是在胶囊内的片剂或在另一片剂之内被压的片剂。
另一种防止组合物中的酸性镇痛/解热成分与碱性组分相互作用的方法是将碱性剂、酸性镇痛/解热成分或两种均包衣，以便产生防止其相互作用的物理障碍层。
阿司匹林与对乙酰氨基酚因稳定性的原因与碱性剂保持物理上的分离。因此，在进一步的实施方案中，将阿司匹林与对乙酰氨基酚制成一个多层片或囊形片剂中的一层，且将碱性剂制成多层片或囊形片剂中的另一层。咖啡因可以在两层中的任何一层或分布在两层中。
用于制备本发明中的片剂或囊形片剂剂型的组合物可以包含一般使用在这样的制剂中的其他材料，例如，像淀粉、葡萄糖、蔗糖或其他多糖、山梨醇、甘露醇、异甘露醇或其他可压性的糖醇类或其混合物等赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的组合物将也包含柠檬酸、磷酸钠和淀粉。
将参照下面的实例及图对本发明加以详细说明。
图1是实施例1-4的血浆水杨酸浓度对时间函数的图；
图2是实施例1-4的血浆对乙酰氨基酚浓度对时间函数的图；
图3是表示实施例1-4的组合物中的水杨酸的每个时间点的平截AUC值的棒图；
图4是表示实施例1-4的组合物中的对乙酰氨基酚的每个时间点的平截AUC值的棒图。
根据本发明的组合物及由此制备的单位剂型可以通过本领域技术人员众所周知的药物制备技术进行制备。对乙酰氨基酚、咖啡因及阿司匹林(当其存在时)可以通过干燥混合/直接压片的方法制备成片剂或囊形片剂。碱性剂可以通过干燥混合/直接压片的方法或湿法制粒的方法制成片剂/囊形片剂。
为了防止对乙酰氨基酚、咖啡因、阿司匹林(当其存在时)、碱性剂和/或赋形剂间的不希望有的相互作用，单位剂型可以制成例如，单层、双层或三层片剂/囊形片剂。
在一个实施方案中，可以使用用混合器或制粒机的湿法制粒的方法，例如，行星式混合器、高速剪切制粒机或流化床制粒机。不同制备技术将需要本领域技术人员易于了解或易于确定的不同的制剂成分和/或不同的工艺参数。
在另一个实施方案中，可使用干燥混合方法。在这一实施方案中，可以使用混合设备，例如，V形搅拌机(有或无强力搅拌棒)，双螺旋锥型搅拌机、Sigma-blade混合器及Tote搅拌机。
下面的实施方案用于描述本发明中生产片剂/囊型片剂的单位剂型使用的方法。
在一个使用湿法制粒和高速剪切制粒机的实施方案中，冷水加入配备搅拌器的夹层锅中。将玉米淀粉分散至冷水中，制成的分散液加热到88-92℃的温度范围，同时搅拌以制成淀粉糊。将制成的淀粉糊冷却至45-50℃。在另一台PMA 300高速剪切制粒机中，切桨在高位、150RPM混合碱性剂与咖啡因3min。之后，关掉切桨，淀粉糊逐步加至PMA 300高速剪切制粒机的预混物中，加入过程约10min。制备完的湿颗粒使用圆形桨叶通过一台装有500Q型筛的Comil。过筛后的湿颗粒在Glatt流化床干燥器干燥，入口气温设定为70℃，气流量设为1200CFM，直至物料温度达到约42-46℃，用Mettler(程序3，温度105℃，使用约5g的样品)或水分天平(Computrac Moisture Balance)测定的水分含量范围在1.2-2.5％。一旦到达设定的温度与水分含量，干颗粒用Comil(配有075R型筛及圆形桨叶)粉碎。之后，粉碎的颗粒通过10目筛加到Tote搅拌机(或V-型搅拌机)中，然后与赋形剂混合5min。这一阶段结束时，将润滑剂通过30目筛加到搅拌机中，将所得的混合物混合3min，制成所需产品。
在另一个实施方案中，使用流化床制粒机如下：
Glatt流化床制粒机通过将入口气温设定为70℃将流化室温预热至70℃，气流阀门设定为30-35％。一旦达到设定的温度，将咖啡因与碱性剂的混合物装入Glatt的容器中，然后在加热粉末混合物时，将淀粉糊以130-180g/min的速度喷到混合物中。周期性地检查制粒过程的一致性，然后按需要调节喷液速度与入口空气温度，以确保生产出好的颗粒。将得到的颗粒以上面设定的方式干燥，然后借助于装有No.094R筛子的Comil以900rpm的速度粉碎。将粉碎的干颗粒装到2立方英尺的Tote搅拌机中，再将润滑剂(预先通过30目筛)装入搅拌机。得到的混合物以24rpm混合5min，得到所需要的产品。
在另一个实施方案中，使用如下的干燥混合方法：
(i)咖啡因、碱性剂与赋形剂按顺序装入5立方英尺的Tote搅拌机中，混合20min。之后，将润滑剂过30目筛然后装入搅拌机。所得混合物料以12rpm混合5min，得到咖啡因/碱性剂的混合物料。
(ii)对乙酰氨基酚、阿司匹林与赋形剂按顺序装入另一台5立方英尺的Tote搅拌机中，混合20min。润滑剂以以上(i)的方式加入，得到的混合物料以12rpm混合5min，得到对乙酰氨基酚/阿司匹林的混合物料。
使用在(i)和(ii)制备的混合物料制备囊型片剂(或片剂)如下：
将对乙酰氨基酚/阿司匹林的混合物料装入配有0.290”×0.725”囊形片剂的模具(或所需片形的适当模具)的Kikusui双层压片机的料斗中。咖啡因/碱性剂的混合物料装入另一个料斗。在一个实施方案中，囊形片剂(或片剂)按照如下标准生产：
  靶值   实际限值
  重量(mg)   777.2mg   757.2-797.2mg
  硬度(SCU)   16SCU   14-18SCU
  厚度(英寸)   0.243”   0.240-0.246”
  主压力(KN)   14KN   15-17KN
  预压力(KN)   1.0KN   0.9-1.1KN
本发明中的片剂及囊形片剂可选用水性或溶剂膜衣包衣，使用本领域技术人员通常使用的包衣设备，例如穿孔的包衣锅，或Wurster柱流化床。
在一个实施方案中，膜包衣混悬液加于穿孔的包衣锅中的片芯，保持以下条件：
锅的加载量：12kg
入口气温：50-65℃
出口气温：40-45℃
空气流量：300-350CFM
喷液速度：40-60g/min
锅转速：8-15rpm
然后将包衣的囊形片剂(或片剂)冷却至25-30℃。任选地，将出口空气分流并使用巴西棕榈腊于包衣的囊形片剂(或片剂)上，用于片面的打光。
提供下面的实例用于阐述本发明，但不在任何方面限制本发明。
                       实施例1-4
                    镇痛/解热组合物
  成分   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4
  阿司匹林   250mg   250mg   250mg   250mg
  对乙酰氨基酚   250mg   250mg   250mg   250mg
  咖啡因   65mg   65mg   65mg   65mg
  碳酸钙   150mg   43mg   180mg   -
  氢氧化镁   -   75mg   -
  氧化镁   -   -   45mg   -
  碳酸镁   -   -   63mg   -
  柠檬酸   5mg   5mg   10mg   5mg
  磷酸钠   5mg   5mg   5mg   5mg
  淀粉   q.s.   q.s.   q.s.   q.s.
应当注意实施例1-3是用作说明本发明的快速起效的组合物。实施例4是无本发明要求的碱性剂的类似组合物。
用实施例1-4中的组合物制备的片剂进行一项临床前药动学(PK)研究。
单剂量、四序列、四阶段、四种制剂的交叉Williams设计用于将实施例1-3与实施例4的组合物间的药动学行为区分开来。每个序列使用2只首次用于试验的比格犬。清洗期为一周。采集口服施用后12h的系列血样。用经过验证的HPLC方法测定咖啡因、对乙酰氨基酚和水杨酸的血浆浓度。一只犬在第二次给药后呕吐，未分析其血样。
包括服药后达到血药水平峰值的时间(Tmax)及平截AUC的药动学数值，是通过非隔室模型分析进行确定的。对方法进行方差分析(ANOVA)以确定统计学意义。经典药动学参数，Cmax和/或AUC，显示实施例1-3组合物与实施例4的组合物生物等效。
另外，使用反映早期时间点血浆水平的平截AUC反映所关心的时间段内(10min(T10)，20min(T20)，30min(T30))所发生的情况，结果显示起效更快。
从试验结果可得出以下结论：
(1)下面的表1，其显示研究中每只犬的水杨酸血浆水平。
                                     表1
                  给药后10、20、30min水杨酸的血浆浓度(ng/ml)。
  SA浓度
  A10min20min30min   HO0473228005230059200   HO0479381004170057400   HO0475173005780066100   HO048051203120036400   HO0478123006440075400   HO048161305710076500   HO047499006010044500   HO0476150002490030500   AVE158314690060000   SD107162840045100   RSD683826
  B10min20min30min 184004170057400 278004500054000 186004460061900 111003060038000 263004730058200 313005640067600 128004600058500 209004451456514 772676709207 371716
  C
  10min20min30min   273005780066100   304006010044500   246004690060000   144004220052500   165004750060900   120003800054000   115004120059200   86603500055200   181704608856550   814489726535   451912
  D10min20min30min 161003120036400 76202490030500 44701210042000 77202000027100 156002390028600 41501260018700 60801730025100 121003150040600 92302168831125 477075468014 523526
在表1中，上面的A、B、C和D分别表示实施例1、2、3、4的组合物，HO0473至HO0476表示犬的编号。
表1的结果证明：实施例1-3的组合物与实施例4的组合物(未加碱性剂的相似组合物)相比在给药后的早期阶段(10min至30min)血浆中的水杨酸吸收更为快速。
图1显示水杨酸的平均血浆水平对时间的函数。
如表1与图1所示，施用实施例1、2和3组合物后T10的血浆中水杨酸水平的均值为15834±10716ng/ml(实施例1)、20900±7726ng/ml(实施例2)、18170±8144ng/ml(实施例3)，与之相比，实施例4为9230±4770ng/ml。
换言之，服用本发明的三种不同组合物的相同水平的阿司匹林，在T10水杨酸的水平是服用实施例4组合物血浆中呈现的水杨酸水平的约1.5-2倍。
ANOVA分析显示实施例1、2与3的组合物T10的血浆水平有统计学意义地大于实施例4组合物T10的血浆水平(p＝0.05)。
因为试验是交叉设计的，可以考察每只犬的血浆水平差异。结果清楚地显示，与给予实施例4组合物的犬相比，给予实施例3组合物的8只犬中的6只在T10时的血浆水杨酸水平是实施例4组合物的犬的1.5～5.5倍。只有1只犬略低。
(2)在给药后的早期时间间隔里(给药后的10min至30min)，实施例1-3组合物的对乙酰氨基酚的血浆吸收比实施例4组合物更快。
图2显示研究中每只犬的对乙酰氨基酚的平均血浆水平，下表2显示试验中每只犬的对乙酰氨基酚血浆水平。
如表2和图2所示，受试组合物施用后的T10平均血浆对乙酰氨基酚水平是2759±2971ng/ml(实施例1)、4461±3383ng/ml(实施例2)、4173±3190ng/ml(实施例3)和2071±1307ng/ml(实施例4)。换言之，尽管所有受试组合物(本发明组合物(实施例1、2、3))具有相同量的对乙酰氨基酚，与实施例4组合物得到的结果相比，实施例2与3组合物在T10时血浆中呈现的对乙酰氨基酚是实施例4组合物的约2倍(超过200％)，实施例1的组合物则为超过30％的增加。
如表2所示，8只犬中的7只，组合物A(实施例1)是组合物D的T20的对乙酰氨基酚血浆水平的1.3～3.0倍，只有1只犬略低。
                                                     表2
                             给药后10、20与30min的血浆对乙酰氨基酚浓度(ng/ml)。
  APAP浓度
  A10min20min30min   HO047339501170011500   HO047996001360013500   HO0475280077308440   HO048050031405400   HO0478126087007210   HO0481135084908180   HO0474126087007210   HO0476135084908180   AVE275988198703   SD297130432586   RSD1083530
  B10min20min30min 156052608230 84801460014500 310049107790 123042304100 602060907660 9130881010200 171057105100 446170878226 338336183429 765142
  C10min20min30min 4850957010900 111001370011800 53101070012700 178067605660 427085108160 288074909140 2280824012100 91083009550 4173915910001 319321942358 772424
  D10min20min30min 384066506640 243063505860 88930505360 128041104710 414048504760 64528004340 187047405670 147061207450 207148345599 130914691050 63309
在上述表2中，A、B、C与D分别表示实施例1、2、3与4的组合物，HO0473至HO0476表示狗的编号。
(3)在给药后的早期时间间隔(给药后的10min至30min)，实施例1、2、3的组合物比实施例4的组合物的水杨酸平截AUC更高。
下面的表3显示研究中每只犬的水杨酸平截AUC数值。
如表3所示，施用后的T10，实施例1-4组合物的水杨酸的平截AUC的平均水平分别为1322±895ng/ml*hr(实施例1)、1745±645ng/ml*hr(实施例2)、1517±680ng/ml*hr(实施例3)和771±398ng/ml*hr(实施例4)。
图3以图说明了在每个时间点，实施例1-4的组合物的平截AUC。所有组合物(实施例1、2、3与4)在最终的时间点(给药后的180min(T180))的水杨酸(SA)平截AUC比值接近100％。这表明根据本发明的实施例1、2、3组合物的AUC与实施例4组合物AUC生物等效。
令人惊奇地，尽管本发明的组合物与不含碱性剂的相似组合物生物等效，在早期时间点，实施例1、2、3组合物是实施例4组合物的水杨酸平截AUC的3倍。
                                                 表3
                          给药后10、20、30min的水杨酸平截AUC数值(ng/ml*hr)
  AUCSA
  A10min20min30min   HO04731904802517503   HO047931811153523418   HO04751445517011418   HO048042825657572   HO04781027523212610   HO048151234819984   HO047482740719928   HO04761253514911490   AVE1322565412990   SD89528705095   RSD685139
  B10min20min30min 1536643414858 2321825416669 1553670415757 927432610157 2196819417162 2614976220302 1069586114744 1745707615664 64518003071 372520
  C10min20min30min 2280921619748 2538991418805 2054788116968 1202581513865 1378659415808 1002507712897 960525513789 723428111948 1517675415749 68020492834 45030018
  D10min20min30min 1344519910945 63632867995 37317236322 64529046908 130345228985 34717124373 50824136017 1010456310692 77132907780 39813442318 524130
在上述的表3中，A、B、C与D分别表示实施例1、2、3和4的组合物，HO0473至HO0476表示犬的编号。
(4)实施例1、2和3的组合物在给药后的10min、20min与30min期间呈现出的对乙酰氨基酚的平截AUC数值比实施例4的组合物(一种不含碱性剂的相似组合物)更高。
下面的表4显示了在研究中每只犬的对乙酰氨基酚的平截AUC值。如表4所示，施用后的T20，在施用实施例1、2与3的组合物后呈现的对乙酰氨基酚的平截AUC均值水平为1174±703ng/ml*hr(实施例1)、1283±833ng/ml*hr(实施例2)、1422±711ng/ml*hr(实施例3)，与之相比，施用实施例4的组合物后为728±314ng/ml*hr。
图4用图显示了实施例1-4的每个时间点的对乙酰氨基酚的平截AUC。实施例1、2、3与4组合物在终点(T180)的对乙酰氨基酚的平截AUC的比值接近100％，表明实施例1、2、3与实施例4的组合物均为AUC生物等效。但是，在早期的时间点，根据本发明的实施例1、2与3的组合物的平截AUC是实施例4的3倍。
                                                     表4
                        在10、20、30min时间点的平截对乙酰氨基酚AUC数值(ng/ml*hr)
  AUCAPAP
  A10min20min30min   HO047333016053577   HO047980226934997   HO047523410922466   HO0480423391065   HO04781059172269   HO04811139152332   HO04741059172269   HO04761139152332   AVE23111742663   SD2487031159   RSD1076044
  B10min20min30min 1306861833 70825895063 426951775 1035481256 50314902659 76222243840 1437481667 34212832585 3088331388 906554
  C10min20min30min 40515803320 92729485116 44317483737 0427381794 35713992816 24010852499 19010472776 0768272344 33514223050 2807111023 084050034
  D10min20min30min 32111762306 2039191957 743951110 424811231 34610791896 54335942 1566951580 1237421895 1657281615 117314479 714330
在上述的表4中，A、B、C与D分别表示实施例1、2、3和4的组合物，HO0473至HO0476表示犬的编号。
(5)实施例1、2、3与4中Tmax(对乙酰氨基酚)的中值(均值)分别为0.50(0.78)、0.75(0.74)、0.50(0.56)和1.25(1.29)hr。
基于排序的Tmax数值的ANOVA模型表明实施例1、2、3组合物的Tmax(对乙酰氨基酚)有统计学意义地低于实施例4的组合物。
实施例1、2、3与4中Tmax(水杨酸)的中值(均值)分别为1.50(1.68)、1.25(1.25)、1.25(1.21)、1.50(1.68)hr。
基于排序的Tmax(水杨酸)数值的ANOVA模型表明实施例1与实施例2的组合物之间的Tmax(水杨酸)无统计学意义上的显著差异。但是，实施例2与实施例3的组合物的Tmax(水杨酸)有统计学意义地显著低于实施例4的组合物的Tmax(水杨酸)。
此数据表明，根据本发明的实施例1、2和3的组合物与实施例4的组合物相比提供了更快速起效的镇痛/解热活性。

Claims (27)

1.缩短包含镇痛/解热有效量的对乙酰氨基酚、咖啡因和任选的阿司匹林的第一镇痛/解热组合物起效时间的方法，所述的方法包括在第一组合物中掺入镇痛/解热起效时间缩短量的至少一种碱性剂并由此制得第二组合物，含有碱性剂的第二组合物与第一组合物生物等效，但比第一组合物具有更短的镇痛/解热起效时间。
2.权利要求1的方法，其中的碱性剂是碳酸钙。
3.权利要求1的方法，其中的碱性剂是碳酸钙和氢氧化镁的混合物。
4.权利要求1的方法，其中的碱性剂是碳酸钙、碳酸镁和氧化镁的混合物。
5.缩短包含镇痛/解热有效量的阿司匹林、对乙酰氨基酚和咖啡因的第一镇痛/解热组合物起效时间的方法，所述的方法包括在第一组合物中掺入镇痛/解热起效时间缩短量的至少一种碱性剂并由此制得第二组合物，含有碱性剂的第二组合物与第一组合物生物等效，但比第一组合物具有较短的镇痛/解热起效时间。
6.权利要求5的方法，其中的碱性剂是碳酸钙。
7.权利要求5的方法，其中的碱性剂是碳酸钙和氢氧化镁的混合物。
8.权利要求5的方法，其中的碱性剂是碳酸钙、碳酸镁和氧化镁的混合物。
9.镇痛/解热组合物，其包含镇痛/解热有效量的对乙酰氨基酚和咖啡因和任选的阿司匹林，以及缩短镇痛/解热活性中的镇痛/解热起效时间量的至少一种碱性剂。
10.权利要求9的组合物，其中的碱性剂是碳酸钙。
11.权利要求9的组合物，其中的碱性剂是碳酸钙和氢氧化镁的混合物。
12.权利要求9的组合物，其中的碱性剂是碳酸钙、碳酸镁和氧化镁的混合物。
13.镇痛/解热组合物，其包含镇痛/解热有效量的阿司匹林、对乙酰氨基酚和咖啡因，以及缩短镇痛/解热活性中的镇痛/解热起效时间量的至少一种碱性剂。
14.权利要求13的组合物，其中的碱性剂是碳酸钙。
15.权利要求13的组合物，其中的碱性剂是碳酸钙和氢氧化镁的混合物。
16.权利要求13的组合物，其中的碱性剂是碳酸钙、碳酸镁和氧化镁的混合物。
17.镇痛/解热组合物，其包含阿司匹林、对乙酰氨基酚、咖啡因、碳酸钙、柠檬酸、磷酸钠和淀粉，所述的镇痛/解热组合物中所包含的阿司匹林和对乙酰氨基酚的吸收得到改善，镇痛/解热活性起效较快。
18.权利要求17的镇痛/解热组合物，还包含氢氧化镁。
19.权利要求18的镇痛/解热组合物，其中该组合物包含250mg阿司匹林、250mg对乙酰氨基酚、65mg咖啡因、43mg碳酸钙、75mg氢氧化镁、5mg柠檬酸和5mg磷酸钠。
20.镇痛/解热单位剂型，其包含约25mg至约2g的对乙酰氨基酚、约5mg至约500mg的咖啡因和约25mg至约2.5g的至少一种碱性剂。
21.权利要求20的单位剂型，还包含约25mg至约2.5g的阿司匹林。
22.镇痛/解热单位剂型，其包含约100mg至约1g的对乙酰氨基酚、约15mg至约250mg的咖啡因和约50mg至约1g的至少一种碱性剂。
23.权利要求22的单位剂型，还包含约81mg至约1g的阿司匹林。
24.镇痛/解热单位剂型，其包含约150mg至约500mg的对乙酰氨基酚、约30mg至约150mg的咖啡因和约75mg至约500mg的至少一种碱性剂。
25.权利要求24的单位剂型，还包含约150mg至约500mg的阿司匹林。
26.镇痛/解热单位剂型，其包含约250mg的对乙酰氨基酚、约65mg的咖啡因和约100mg至约300mg的至少一种碱性剂。
27.权利要求26的单位剂型，还包含约250mg的阿司匹林。
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