CN1921840A - 多层片剂 - Google Patents

多层片剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1921840A
CN1921840A CNA2005800052700A CN200580005270A CN1921840A CN 1921840 A CN1921840 A CN 1921840A CN A2005800052700 A CNA2005800052700 A CN A2005800052700A CN 200580005270 A CN200580005270 A CN 200580005270A CN 1921840 A CN1921840 A CN 1921840A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tablet
agent
layer
telmisartan
ramipril
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800052700A
Other languages
English (en)
Inventor
安贾·科尔劳希
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN1921840A publication Critical patent/CN1921840A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/08—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable
    • B30B11/085—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable for multi-layer articles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及多层片剂，其包含配制成用于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦自溶解性片剂基质即时释放的第一层、配制成用于血管紧张素转化酶抑制剂雷米普剂以及任选地利尿剂自崩解性片剂基质即时释放的第二层，以及任选地配制成用于利尿剂如氢氯噻嗪自快速崩解性片剂基质即时释放的第三层。

Description

多层片剂
发明所属的技术领域
本发明涉及药物片剂，其包含血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦在溶解性片剂基质中的第一层、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂雷米普利单独或连同利尿剂在崩解性片剂基质中的第二层，及任选地利尿剂如氢氯噻嗪在快速崩解性片剂基质中的第三层。
现有技术
如EP-A-502314所揭示替米沙坦为经研制用于治疗高血压或其它医学适应症的血管紧张素II受体拮抗剂。其化学名为4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯基-2-羧酸且具有如下结构：
替米沙坦是以游离酸形式来制备及供应。其特征为在pH值介于1至7之间的胃肠道生理pH范围内的含水系统中具有极差的溶解度。如WO00/43370所揭示，晶状替米沙坦以具有不同熔点的两种多晶形存在。在热度与湿度的影响下，较低熔点的多晶型物B不可逆地转形为较高熔点的多晶型物A。
EP-A-079022中所揭示的雷米普利为长效ACE抑制剂，其化学名为(2S，3aS，6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-羧基-3-苯基丙基]丙氨酰基]-八氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸，1-乙酯，其具有如下结构：
Figure A20058000527000051
其抑制血管紧张素I转化为血管紧张素II且破坏活性血管扩张剂缓激肽。这些活性均导致血管扩张。雷米普利是用于高血压及充血性心脏衰竭的治疗中且其活性代谢物为游离酸雷米普利拉，其在给药雷米普利后在体内获得。另外，认为雷米普利在组织中实现显著的ACE抑制作用而导致例如心脏、肺及肾的器官保护性作用。
利尿剂为在水肿及高血压治疗中使用的治疗剂。偶尔将其与基于不同作用模式的抗高血压剂联用以达到高血压治疗的协同治疗功效。优选的利尿剂为氢氯噻嗪(HCTZ)。HCTZ的化学名称为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，其具有如下结构：
发明内容
替米沙坦与雷米普利起效的作用机理被认为是有利地配合了例如中风、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、心血管疾病、糖尿病、认知衰退及痴呆的症症的治疗或预防。随着支持此假设的临床资料数量的增加，对包含活性成份替米沙坦、雷米普利及任选地例如氢氯噻嗪的利尿剂的固定剂量组合药物(combination drug)的需求渐增。然而，替米沙坦与雷米普利均为较难处理的化合物。因此，组合了药理功效、充分的药物稳定性及可靠与稳固的制备方法特征的口服固定剂量组合药物必须克服大量技术问题。本发明的目的为提供所述固定剂量组合药物。
虽然可能得到各种类型的固定剂量的剂型，但不能预测这些剂型中何种剂型最佳地组合了产物稳定性、药理功效及可靠的制备方法。这些剂型的实例为口服渗透系统(OROS)、包衣片剂、骨架片剂、加压包衣(press-coated)片剂、多层片剂等。本发明是基于以下认识：组合了充分的药物稳定性、两种活性成份的最佳药物释放、药理功效及替米沙坦与雷米普利的组合药物的可靠制备的剂型为多层片剂。
一般而言，通过与需要的赋形剂制备粉末混合物或制备两种活性成份的共颗粒来制备意欲用于即时释放的固定剂量的组合，其通常保持相应单药物制剂的基本制剂，并简单地加入第二药物组份。
对于替米沙坦与雷米普利的组合，该种方式无可行性，因为雷米普利与常规的替米沙坦制剂组分不相容。当在组合中包含有利尿剂HCTZ或ACE抑制剂雷米普利时，可观察到与从崩解性片剂的溶出相比，从溶解性基质的HCTZ溶出速率降低。在流化床造粒机中以含有水溶性聚合物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物溶液包衣的HCTZ或雷米普利颗粒，以减少在混合及压缩过程中HCTZ颗粒与替米沙坦或雷米普利制剂的接触表面积，此举不能使在压缩片剂中HCTZ与替米沙坦或雷米普利制剂的接触面积减少至足以达成所要延长存放期的程度。此外，由于聚合物的形成凝胶的特性，HCTZ从包含有包衣HCTZ的片剂的溶出速率降低。
另一种方式为生产替米沙坦、雷米普利及任选地HCTZ的一定尺寸与形状的独立的经薄膜包衣的片剂而使其能够填充至胶囊中。发现通过将替米沙坦、雷米普利及任选地HCTZ的剂量分成小片剂使得替米沙坦与雷米普利的药物溶出速率与单一实体时相比降低，此是由于较大胶囊外壳的时滞效应。此外，就患者顺应性而言，0号胶囊肯定是不可靠的。
发明概述
根据本发明，可通过多层药物片剂来解决与包含替米沙坦、雷米普利及任选地利尿剂的固定剂量组合药物制剂有关的问题，所述片剂包含替米沙坦优选是基本上无定形的替米沙坦在溶解性片剂基质中的第一层，单独雷米普利或雷米普利连同利尿剂如HCTZ在崩解性片剂基质中的第二层。或者，所述片剂可含有包含利尿剂在崩解性片剂基质中的第三层。
根据本发明，所述片剂提供具有较差水溶性的替米沙坦的大体上非pH值依赖性溶出，因此促进药物在生理pH值程度上的溶出及充分的稳定性及雷米普利的药物释放。当与利尿剂组合时，其提供该利尿剂自快速崩解性基质即时释放。所述片剂结构也克服了由利尿剂如HCTZ与替米沙坦制剂的基本组分的不相容所引起的稳定性问题及由雷米普利与替米沙坦的基本组分不相容所造成的稳定性问题。
定义
如本文所用，术语“基本上无定形”是指如通过X射线粉末衍射测量判定包含至少90％优选至少95％比例的无定形组分的产品。
术语“溶解性片剂基质”是指具有即时释放(快速溶出)特征的片剂药物片剂基质物(base formulation)，其在生理性水性介质中易于溶解。
术语“利尿剂”是指噻嗪及噻嗪类似物的利尿剂如氢氯噻嗪(HCTZ)、氯帕胺、希帕胺或氯他利酮(chlorotalidone)及任何其它适用于高血压治疗的利尿剂如呋塞米及吡咯他尼及其与阿米洛利及氨苯蝶啶的组合。
术语“崩解性片剂基质”是指具有即时释放特征的药物片剂基质物，其在生理性水性介质中易于崩解。
发明内容
根据本发明的固定剂量组合表示药物多层片剂，其包含以基本上无定形存在的替米沙坦的第一层，单独雷米普利或雷米普利连同利尿剂在崩解性片剂基质中的第二层，或任选地利尿剂在崩解性片剂基质中的第三层。
虽然亦可使用药学上可接受的盐如钠盐，但是活性成份替米沙坦一般以其游离酸形式供给。由于在随后的加工过程中通常将替米沙坦溶解并转变为基本上无定形，因而其初始晶体形态及粒度对于所获得的多层片剂制剂的物理及生物药学特性而言不是很重要。然而，优选例如通过筛分从起始材料中移除聚结物以促进在进一步加工过程中的润湿与溶解。
可通过本领域技术人员已知的任何适用方法，例如，通过水溶液的冷冻干燥、流化床中载体颗粒的包衣及糖丸粒或其它载体上的溶剂沉积来生产基本上无定形的替米沙坦。然而，基本上无定形替米沙坦优选是通过如WO 03/059327所述的具体喷雾干燥方法制得。
如EP-A-317878中所述，雷米普利是以游离酯形式供应或经聚合物包衣而稳定化。适用于保护性包衣的聚合物的实例为纤维素衍生物，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、阳离子及阴离子聚合物、基于聚(甲基)丙烯酸酯的中性共聚物(Eudragit(R)E，Eudragit(R)E 30D)、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物(Eudragit(R)L或S，Eudragit(R)L 30D)及明胶。
利尿剂一般使用细晶粉末形式，任选地以细研磨、栓研磨(peg-milled)或微粉化形式。例如，在干燥分散系统(Sympatec Helos/Rodos，焦距100mm)中通过激光散射的方法所测得氢氯噻嗪的粒度分布优选是如下所示：
d10：≤20μm，优选为2至10μm
d50：5至50μm，优选为10至30μm
d90：20至100μm，优选为40至80μm
根据本发明的多层片剂一般含有10至160mg，优选20至80mg或40至80mg的替米沙坦；1至20mg，优选5至10mg的雷米普利；及6.25至50mg，优选12.5至25mg的利尿剂如HCTZ。
目前优选形式是分别包含20/10mg、40/10mg、80/10mg、20/5mg、40/5mg、80/5mg、20/2.5mg、40/2.5mg/及80/2.5mg的替米沙坦及雷米普利的多层片剂。利尿剂的优选量为12.5mg或25mg。
第一片剂层含有分散于具有即时释放(快速溶出)特征的溶解性片剂基质中的基本上无定形的替米沙坦。溶解性片剂基质可具有中性或碱性的特性，虽然优选碱性片剂基质。
在所述优选实施方案中，替米沙坦层的溶解性基质包含碱性剂、水溶性利尿剂及任选地其它赋形剂与佐剂。
适合的碱性剂的具体实例为碱金属氢氧化物如NaOH及KOH；碱性氨基酸如精氨酸及赖氨酸；及葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)，优选NaOH及葡甲胺。
适合的水溶性稀释剂的具体实例为碳水化合物，例如，单醣类例如葡萄糖；寡醣类例如蔗糖、无水乳糖及乳糖单水合物；及糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇及木糖醇。山梨糖醇为优选的稀释剂。
其它赋形剂及/或佐剂是例如选自粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流动控制剂、结晶阻滞剂、增溶剂、着色剂、pH值控制剂、表面活性剂及乳化剂，在下文中给出的与第二片剂层组合物有关的具体实例。用于第一片剂层组合物的赋形剂及/或佐剂优选是经选定以便获得非酸性快速溶解的片剂基质。
第一片剂层组合物一般包含3至50重量％，优选5至35重量％的活性成份；0.25至20重量％，优选0.40至15重量％的碱性剂；及30至95重量％，优选60至80重量％的水溶性稀释剂(填充剂)。
其它(任选的)组分可例如选自一或多种具有所示量的下列赋形剂及/或佐剂：
10至30重量％，优选15至25重量％的粘合剂、载体及填充剂，因此替代水溶性稀释剂；
0.1至5重量％，优选0.5至3重量％的润滑剂；
0.1至5重量％，优选0.3至2重量％的流动控制剂；
1至10重量％，优选2至8重量％的结晶阻滞剂；
1至10重量％，优选2至8重量％的增溶剂；
0.05至1.5重量％，优选0.1至0.8重量％的着色剂；
0.5至10重量％，优选2至8重量％的pH值控制剂；
0.01至5重量％，优选0.05至1重量％的表面活性剂及乳化剂。
第二片剂层组合物包含分散于具有即时释放(快速溶出)特征的崩解性片剂基质中的雷米普利。其任选地是包含雷米普利连同利尿剂。所述崩解性片剂基质可具有弱酸性、中性或弱碱性，优选中性片剂基质。
在优选实施方案中，崩解性基质包含一或多种填充剂、粘合剂或聚合物、崩解剂、润滑剂及任选地其它赋形剂与佐剂。
优选的填充剂是选自预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、纤维素、甘露糖醇、赤藻糖醇、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、山梨糖醇及木糖醇。尤其优选预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露糖醇及乳糖单水合物。
优选的崩解剂是选自交联羧甲纤维素钠盐(经交联的纤维素羧甲基醚钠盐)、羟基乙酸淀粉钠、经交联的聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、玉米淀粉及低取代的羟丙基纤维素。尤其优选羟基乙酸淀粉钠及交联羧甲纤维素钠盐。
优选的粘合剂是选自聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素及低取代的羟丙基纤维素。尤其优选羟丙基甲基纤维素及共聚维酮。
优选的润滑剂为硬脂酰富马酸钠及硬脂酸镁。
第二片剂层组合物一般包含0.5至25重量％，优选1至15重量％的雷米普利，及50至95重量％，优选75至90重量％的填充剂。利尿剂的任选含量为2至15重量％。
其它赋形剂及/或佐剂是例如选自粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流动控制剂、结晶阻滞剂、增溶剂、着色剂、pH值控制剂、表面活性剂及乳化剂，在下文中给出的与第三片剂层组合物有关的具体实例。用于第二片剂层组合物的赋形剂及/或佐剂优选是选定的以便获得中性崩解性片剂基质。这些填充剂的实例为甘露糖醇、预胶化淀粉、乳糖单水合物及纤维素衍生物例如低取代羟丙基纤维素。
该任选的第三片剂层组合物含有在快速崩解性片剂基质中的利尿剂。在优选实施方案中，所述崩解性片剂基质包含填充剂、粘合剂及任选地其它赋形剂与佐剂。填充剂优选是选自无水乳糖、经喷雾干燥的乳糖及乳糖单水合物。
根据所选的用于第二片剂层的制备方法，所述粘合剂是选自干燥粘合剂类及/或湿法造粒粘合剂类。适合的干燥粘合剂是例如纤维素粉末及微晶纤维素。湿法造粒粘合剂的举例实例为玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物(共聚维酮)及纤维素衍生物如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。
适合的崩解剂是例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠及干玉米淀粉，优选羟基乙酸淀粉钠。
若使用其它赋形剂及佐剂，则其优选是选自稀释剂及载体，例如，纤维素粉末、微晶纤维素、纤维素衍生物例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙、玉米淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、三山嵛酸甘油酯等；流动控制剂，例如胶体二氧化硅、滑石等；结晶阻滞剂，例如聚维酮等；增溶剂，例如，普朗克(Pluronic)、聚维酮等；着色剂，包括染料及颜料，例如，氧化铁红或氧化铁黄、二氧化钛、滑石等；pH值控制剂，例如柠檬酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢钙等；表面活性剂及乳化剂，例如，普朗克、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚乙氧基化及氢化蓖麻油等；及两种或两种以上这些赋形剂及/或佐剂的混合物。
在尤其优选实施方案中，第三层是位于第一与第二层之间以避免替米沙坦与雷米普利之间相互接触。可通过使用不同颜色来区分这些层。
所述第三片剂层组合物一般包含1.5至35重量％，优选2至15重量％的活性成份；25至75重量％，优选35至65重量％的填充剂；10至40重量％，优选15至35重量％的干燥粘合剂；0.5至5重量％，优选1至4重量％的湿式造粒粘合剂；及1至10重量％，优选2至8重量％的崩解剂。一般使用与第一片剂层组合物相同量的其它赋形剂及佐剂。
根据本发明，就制备双层片剂而言，可以一般方式在双层压片机(例如，双层压片模式的高速轮转压力机)中压缩第一及第二片剂层组合物。然而，应注意不要对第一片剂层施加过多压缩力。在第一片剂层压缩过程中所施加的压缩力与在第一及第二片剂层的压缩过程中所施加的压缩力的比例优选是在1∶10至1∶2的范围内。例如，可在4至8kN的中等力下压缩第一片剂层，而第一层加上第二层的主要压缩是在10至20kN的力下进行。
在双层片剂压缩过程中，藉助于粒子间的距离吸引力(分子间力)及机械联锁在两层间达成足够的键形成。
所获得的多层片剂快速释放活性成份且为大体上非pH值依赖性方式，在少于60分钟内发生完全释放且在少于15分钟内发生主要部分的释放。可以不同方式控制多层片剂的溶出/-崩解动力学。例如，这些层可同时溶出/崩解。然而，优选为含有雷米普利的第二层及含有利尿剂的第三层片剂层首先崩解，而含有替米沙坦的第一层随后溶解。
根据本发明达到活性成份尤其是替米沙坦的大体上增加的溶出速率。一般而言，30分钟后溶解至少70％且通常至少90％的药物负荷。
本发明的多层片剂趋向于轻微吸湿且因此优选使用抗湿包装材料如铝箔泡眼包装或聚丙烯管以及HDPE瓶优选含有干燥剂来包装。
根据本发明，生产双层片剂的优选方法包含：
(i)通过下列所述步骤提供第一片剂层组合物：
a)制备替米沙坦、至少一种碱性剂及任选地增溶剂及/或结晶阻滞剂的水溶液；
b)喷雾干燥所述水溶液以获得经喷雾干燥的颗粒；
c)混合所述经喷雾干燥的颗粒与水溶性稀释剂以获得预混合料；
d)混合所述预混合料与润滑剂以获得用于第一层的终掺合物；
e)任选地，在步骤a)至d)的任一项中添加其它赋形剂及/或佐剂；
(ii)提供包含单独雷米普利或连同利尿剂的第二片剂层组合物
(iii)任选地提供包含利尿剂的第三片剂层
(iv)压缩各第一、第二及第三片剂层组合物以形成片剂层；及
(v)压缩独立的片剂层以形成多层片剂。
为了提供第一片剂层组合物，借助于一或多种碱性剂如氢氧化钠及葡甲胺将活性成份溶解在纯水中来制备替米沙坦的碱性水溶液。任选地，可添加增溶剂及/或结晶阻滞剂。起始水溶液的干燥物质含量一般为10至40重量％，优选为20至30重量％。接着，在室温下或优选在增高温度下例如介于50至100℃之间在喷雾压力下例如1至4bar于平行流或反流喷雾干燥器中喷雾干燥该水溶液。一般而言，喷雾干燥条件是以此方式优选地选择以使得在旋风分离器中获得残留湿度≤5重量％，优选≤3.5重量％的经喷雾干燥的颗粒。直到结束，喷雾干燥器的出口气体温度优选保持在介于约80至90℃之间的值，而相应地调整其它方法参数如喷雾压力、喷射速率、进口气体温度等。
所获得的经喷雾干燥的颗粒优选为具有下列粒度分布的精细粉末：
d10：≤20μm，优选为≤10μm
d50：≤80μm，优选为20至55μm
d90：≤350μm，优选为50至150μm
喷雾干燥后，包含于经喷雾干燥的颗粒中的活性成份替米沙坦连同赋形剂为没有可检测的结晶度的基本上无定形状态。自物理学角度来看，经喷雾干燥的颗粒为固化溶液或玻璃态，其具有优选＞50℃，更优选＞80℃的玻璃化转变温度Tg。
以每100重量份活性成份替米沙坦的重量计，经喷雾干燥的颗粒优选含有5至200重量份的碱性剂及任选地增溶剂及/或结晶阻滞剂。
一般使用以第一片剂层组合物的重量计30至95重量％优选60至80重量％的量的水溶性稀释剂。
一般将以第一片剂层组合物重量计0.1至5重量％优选0.3至2重量％的量的润滑剂添加至预混合料中。
混合分两阶段进行，意即在第一混合步骤中使用例如高剪切混合器或自由下落掺合器(free fall blender)将经喷雾干燥的颗粒与稀释剂混合，且在第二混合步骤中优选也在高剪切条件下将润滑剂与预混合料渗合。但是本发明的方法不受限于这些混合程序，且一般而言，可以在步骤c)、d)亦及随后的步骤f)及g)中使用其他混合程序，例如，用中间筛网混合的容器。
为了提供包含单独雷米普利的第二片剂层组合物，使用流化床造粒机将雷米普利与粘合剂溶液预混合且造粒。部分赋形剂可与雷米普利一起在流化床造粒机中预混合且造粒。任选地，可将雷米普利溶解或悬浮于粘合剂溶液中以改良雷米普利在终产物中的含量均一度。将经干燥的颗粒经由适当的筛子筛分。在添加其它赋形剂之后，于自由下落掺合器中混合所述混合物。用于雷米普利及赋形剂与粘合剂溶液造粒的其他方法为高剪切造粒法或单锅(one pot)造粒法，接着为颗粒的湿式筛分、干燥及干式筛分。
可使用适当的压片机将上述第一层及第二片剂层组合物压缩成具有适当尺寸及抗压强度的目标片剂重量的双层片剂。在制备片剂过程中可使用用于冲模及冲压的任选的适当外用润滑喷雾系统以改良润滑度。
为了提供包含雷米普利连同利尿剂如氢氯噻嗪(HCTZ)的另外第二片剂层组合物，如上所述用粘合剂溶液将雷米普利及氢氯噻嗪连同部分赋形剂在流化床造粒机中预混合且造粒。任选地，可将活性成份溶解或悬浮于粘合剂溶液中以改良在终产物中的含量均一度。在添加其它赋形剂之后，在自由下落掺合器中混合所述混合物。
可使用适当的压片机将上述第一层及另外第二层组合物压缩成具有适当尺寸及抗压强度的双层片剂。在制备片剂过程中可使用用于冲模及冲压的任选的适当外用润滑喷雾系统以改良润滑度。
在另一实施方案中，可通过干燥混合组成组分制备包含利尿剂的第三片剂层组合物，例如通过高强度混合器或自由下落掺合器。或者优选地使用湿式造粒技术制备第三片剂层组合物，其中将湿式造粒粘合剂水溶液被加入到预混合料中且随后例如在流化床干燥器或干燥室中干燥所得的湿颗粒。例如，使用转筒混合器或自由下落掺合器将经干燥的混合物筛分，然后接着与润滑剂混合。
可使用适当的压片机将上述第一、第二及第三层组合物压缩成具有适当尺寸及抗压强度的3层片剂。
根据本发明，就生产双层片剂而言，可以上述方式在双层压片机中例如双层片剂化模式的旋转压片机中)压缩独立的片剂层组合物。为避免片剂层之间任何的交叉污染(其可导致雷米普利或HCTZ降解)，在压片过程中通过模台的强烈抽气(sucction)来将压片室内任何颗粒残余物小心移除。
为进一步说明本发明，给出以下非限制性实施例。
制剂实施例
实施例1：替米沙坦80mg/雷米普利10mg 2层片剂
  组分   mg/片剂   替米沙坦层的百分比   雷米普利层的百分比
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺纯水*山梨糖醇硬脂酸镁   80.0006.72024.00024.000400.000337.2808.000   16.6671.4005.0005.00070.2671.667
  总替米沙坦层   480.000   100.000
  雷米普利微晶纤维素乳糖单水合物羟丙基甲基纤维素纯水*羟基乙酸淀粉钠硬脂酰富马酸钠   10.00060.000110.0006.00070.0008.0006.000   5.00030.00055.0003.0004.0003.000
  总雷米普利层   200.000   100.000
  总2层片剂   680.000
*挥发性组份，其在终产物中无残留
实施例2：替米沙坦80mg/雷米普利10mg 2层片剂
  组分   mg/片剂   替米沙坦层的百分比   雷米普利层的百分比
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺纯水*山梨糖醇硬脂酸镁   80.0006.72024.00024.000400.000337.2808.000   16.6671.4005.0005.00070.2671.667
  总替米沙坦层   480.000   100.000
  雷米普利微晶纤维素甘露糖醇羟丙基甲基纤维素纯水*羟基乙酸淀粉钠氧化铁红硬脂酰富马酸钠   10.00080.00085.67010.00070.0008.0000.3306.000   5.00040.00042.8355.0004.0000.1653.000
  总雷米普利层   200.000   100.000
  总2层片剂   680.000
*挥发性组份，其在终产物中无残留
实施例3：替米沙坦80mg/雷米普利5mg 2层片剂
  组分   mg/片剂   替米沙坦层的百分比   雷米普利层的百分比
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺纯水*山梨糖醇硬脂酸镁   80.0006.72024.00024.000400.000337.2808.000   16.6671.4005.0005.00070.2671.667
  总替米沙坦层   480.000   100.000
  雷米普利微晶纤维素乳糖羟丙基甲基纤维素纯水*羟基乙酸淀粉钠硬脂酰富马酸钠   5.00060.000115.0006.00070.0008.0006.000   2.50030.00057.5003.0004.0003.000
  总雷米普利层   200.000   100.000
  总2层片剂   680.000
*挥发性组份，其在终产物中无残留
实施例4：替米沙坦80mg/雷米普利2.5mg 2层片剂
  组分   mg/片剂   替米沙坦层的百分比   雷米普利层的百分比
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺纯水*山梨糖醇硬脂酸镁   80.0006.72024.00024.000400.000337.2808.000   16.6671.4005.0005.00070.2671.667
  总替米沙坦层   480.000   100.000
  雷米普利微晶纤维素乳糖羟丙基甲基纤维素纯水*羟基乙酸淀粉钠硬脂酰富马酸钠   2.50060.000117.5006.00070.0008.0006.000   1.25030.00058.7503.0004.0003.000
  总雷米普利层   200.000   100.000
  总2层片剂   680.000
*挥发性组份，其在终产物中无残留
实施例5：替米沙坦40mg/雷米普利5mg 2层片剂
  组分   mg/片剂   替米沙坦层的百分比   雷米普利层的百分比
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺纯水*山梨糖醇硬脂酸镁   40.0003.36012.00012.000200.000168.6404.000   16.6671.4005.0005.00070.2671.667
  总替米沙坦层   240.000   100.000
  雷米普利微晶纤维素乳糖羟丙基甲基纤维素纯水*羟基乙酸淀粉钠硬脂酰富马酸钠   5.00060.000115.0006.00070.0008.0006.000   2.50030.00057.5003.0004.0003.000
  总雷米普利层   200.000   100.000
  总2层片剂   440.000
*挥发性组份，其在终产物中无残留
实施例6：替米沙坦80mg/雷米普利10mg/HCTZ 12.5mg 2层片剂
  组分   mg/片剂   替米沙坦层的百分比   雷米普利+HCTZ层的百分比
 替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺纯水*山梨糖醇硬脂酸镁   80,0006,72024,00024,000400,000337,2808,000   16,6671,4005,0005,00070,2671,667
 总替米沙坦层   480,000   100,000
 雷米普利氢氯噻嗪(HCTZ)微晶纤维素甘露糖醇羟丙基甲基纤维素纯水*羟基乙酸淀粉钠氧化铁红硬脂酰富马酸钠   10,00012,50064,00093,1706,00070,0008,0000,3306,000   5,0006,25032,00046,5853,0004,0000,1653,000
 总雷米普利+HCTZ层   200,000   100,000
 总2层片剂   680,000
*挥发性组份，其在终产物中无残留
实施例7：替米沙坦80mg/雷米普利10mg/HCTZ 12.5mg 3层片剂
  组分   mg/片剂   替米沙坦层的百分比   HCTZ层的百分比   雷米普利层的百分比
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺纯水*山梨糖醇硬脂酸镁   80,0006,72024,00024,000400,000337,2808,000   16,6671,4005,0005,00070,2671,667
  总替米沙坦层   480,000   100,000
  氢氯噻嗪(HCTZ)微晶纤维素乳糖单水合物玉米淀粉纯水*羟基乙酸淀粉钠氧化铁红硬脂酸镁   12,50064,00059,6706,000适量6,0000,3301,500   8,33342,66739,7804,0004,0000,2201,000
  总HCTZ层   150,000   100,000
  雷米普利微晶纤维素甘露糖醇羟丙基甲基纤维素纯水*氧化铁红羟基乙酸淀粉钠硬脂酰富马酸钠   10,00064,00059,1706,000适量0,3306,0004,500   6,66742,66739,4474,0000,2204,0003,000
  总雷米普利层   150,000   100,000
  总3层片剂   780,000
*挥发性组份，其在终产物中无残留

Claims (17)

1.药物片剂，其包括在溶解性片剂基质中的替米沙坦第一层以及在崩解性片剂基质中的雷米普利第二层。
2.权利要求1的片剂，其另外包含利尿剂在所述第二层中或在具有崩解性片剂基质的独立第三层中。
3.权利要求2的片剂，其中所述第三层位于所述第一层与所述第二层之间且这些层通过使用不同颜色来区分。
4.权利要求1的片剂，其中替米沙坦为基本上无定形形式。
5.权利要求1的片剂，其中所述溶解性片剂基质具有即时释放特征。
6.权利要求1的片剂，其中所述溶解性片剂基质包含碱性剂、水溶性稀释剂及任选地其它赋形剂及佐剂。
7.权利要求6的片剂，其中所述碱性剂选自碱金属氢氧化物、碱性氨基酸及葡甲胺。
8.权利要求6的片剂，其中所述水溶性稀释剂选自单醣类如葡萄糖；寡醣类如蔗糖及乳糖；以及糖醇类如山梨糖醇、甘露糖醇及木糖醇。
9.权利要求6的片剂，其中所述其它赋形剂及佐剂选自粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流动控制剂、结晶阻滞剂、增溶剂、着色剂、pH值控制剂、表面活性剂及乳化剂。
10.权利要求1的片剂，其中通过以下操作制得所述替米沙坦的第一层：喷雾干燥包含替米沙坦及碱性剂的水溶液以获得经喷雾干燥的颗粒、混合所述经喷雾干燥的颗粒与水溶性稀释剂以获得预混合料、混合所述预混合料与润滑剂以获得终掺合物，并压缩所述终掺合物以形成所述第一片剂层。
11.权利要求2的片剂，其中所述第二或第三层的崩解性片剂基质包括填充剂、粘合剂、崩解剂及任选地其它赋形剂及佐剂。
12.权利要求11的片剂，其中所述其它赋形剂及佐剂选自载体、稀释剂、润滑剂、流动控制剂、增溶剂、着色剂、pH值控制剂、表面活性剂及乳化剂。
13.权利要求1的片剂，其中所述第一层含有10-160mg，优选20-80mg或40-80mg的替米沙坦。
14.权利要求1的片剂，其中所述第二层含有1-20mg，优选5-10mg的雷米普利及任选地6.25至50mg，优选12.5至25mg的氢氯噻嗪。
15.权利要求2的片剂，其中所述第三层含有6.25至50mg，优选12.5至25mg的氢氯噻嗪。
16.权利要求1的片剂，其包装在防潮包装材料如铝箔泡眼包装或聚丙烯管及HDPE瓶中。
17.制备用于治疗或预防选自中风、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、心血管疾病、糖尿病、认知衰退及痴呆的病症的权利要求1或2的片剂的方法。
CNA2005800052700A 2004-02-20 2005-02-15 多层片剂 Pending CN1921840A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004008804A DE102004008804A1 (de) 2004-02-20 2004-02-20 Mehrschichttablette
DE102004008804.7 2004-02-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1921840A true CN1921840A (zh) 2007-02-28

Family

ID=34832975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800052700A Pending CN1921840A (zh) 2004-02-20 2005-02-15 多层片剂

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20050186274A1 (zh)
EP (1) EP1718281A1 (zh)
JP (1) JP2007523112A (zh)
KR (1) KR20060130671A (zh)
CN (1) CN1921840A (zh)
AR (1) AR047806A1 (zh)
AU (1) AU2005215115A1 (zh)
BR (1) BRPI0507887A (zh)
CA (1) CA2552902A1 (zh)
DE (1) DE102004008804A1 (zh)
EC (1) ECSP066779A (zh)
IL (1) IL177536A0 (zh)
MX (1) MXPA06008225A (zh)
NO (1) NO20063997L (zh)
PE (1) PE20051127A1 (zh)
RU (1) RU2006133453A (zh)
TW (1) TW200533389A (zh)
UY (1) UY28753A1 (zh)
WO (1) WO2005079762A1 (zh)
ZA (1) ZA200604913B (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080234353A1 (en) * 2004-03-24 2008-09-25 Reynir Eyjolfsson Formulations of Ramipril
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US8637078B2 (en) * 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
CA2642761A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Iomedix Sleep International Srl Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep
DE602007012692D1 (de) 2006-06-16 2011-04-07 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit hydrochlorothiazid und telmisartan
WO2008001184A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Emcure Pharmaceuticals Limited Solid composition
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
WO2008049196A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Iomedix Development International Srl Composition for improving blood cholesterol levels
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
PL382311A1 (pl) * 2007-04-27 2008-11-10 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Kompozycja farmaceutyczna o polepszonej stabilności zawierająca inhibitor acetylocholinoesterazy lub farmaceutycznie dopuszczalną jego sól oraz sposób jej wytwarzania
US20090060983A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
EP2203158A4 (en) * 2007-10-30 2012-12-26 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH TELMISARTAN AND HYDROCHLORTHIAZIDE
AU2008318851B2 (en) * 2007-10-31 2014-04-17 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form
CA2715350C (en) 2008-03-19 2017-02-14 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic
CA2761576C (en) 2009-05-20 2017-08-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Oral suspension comprising telmisartan
US20110070301A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Luber Joseph R Orally transformable tablets
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
RU2479310C2 (ru) * 2011-02-09 2013-04-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения
CN102885789A (zh) * 2012-04-05 2013-01-23 常州制药厂有限公司 一种治疗高血压的复方制剂的制备方法
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
JP6018420B2 (ja) * 2012-06-05 2016-11-02 ニプロ株式会社 アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物
EP3091966B1 (en) 2014-01-10 2019-07-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
EP2979691A1 (en) * 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
EA201890160A1 (ru) * 2015-06-26 2018-06-29 Эббви Инк. Твердые фармацевтические композиции для лечения вируса гепатита с
EP3324941A1 (en) * 2015-07-17 2018-05-30 AbbVie Inc. Solid pharmaceutical compositions for treating hcv
CA3004734A1 (en) 2015-11-12 2017-06-18 St. Teresa Medical, Inc. A method of sealing a durotomy
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
US10953128B2 (en) 2017-11-02 2021-03-23 St. Teresa Medical, Inc. Fibrin sealant products
WO2020109319A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
DE4446468A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von umhüllten Tabletten
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
KR20030064383A (ko) * 2000-08-22 2003-07-31 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 안지오텐신 ⅱ 길항제 및 ａｃｅ 억제제의 약제학적 배합물
GB0020691D0 (en) * 2000-08-22 2000-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmaceutical combination
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
JP2003144528A (ja) * 2001-11-15 2003-05-20 Fancl Corp 多層錠及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006133453A (ru) 2008-03-27
PE20051127A1 (es) 2006-01-31
DE102004008804A1 (de) 2005-09-08
BRPI0507887A (pt) 2007-08-07
ZA200604913B (en) 2007-11-28
EP1718281A1 (en) 2006-11-08
UY28753A1 (es) 2005-09-30
MXPA06008225A (es) 2006-08-31
KR20060130671A (ko) 2006-12-19
NO20063997L (no) 2006-11-14
IL177536A0 (en) 2006-12-10
US20050186274A1 (en) 2005-08-25
CA2552902A1 (en) 2005-09-01
AU2005215115A1 (en) 2005-09-01
AR047806A1 (es) 2006-02-22
WO2005079762A1 (en) 2005-09-01
ECSP066779A (es) 2006-12-20
JP2007523112A (ja) 2007-08-16
TW200533389A (en) 2005-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1921840A (zh) 多层片剂
EP2260833B1 (en) Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
EP1545467B1 (en) Solid pharmaceutical formulations comprising telmisartan
CN101052381A (zh) 包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂
CA2625404C (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
EP2252273B1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic
WO2007074856A1 (ja) 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
CN101052380A (zh) 双层片剂
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1103011

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1103011

Country of ref document: HK