CN101052381A - 包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂 - Google Patents

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Abstract

一种双层片剂，其包含调配成自溶解片剂基质立即释放的血管紧缩素II受体拮抗剂替米沙坦的第一层及调配为自崩解或溶蚀片剂基质立即释放的钙离子通道阻断剂氨氯地平的第二层。

Description

包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂
本发明是关于包含在溶解片剂基质中的血管紧缩素II受体拮抗剂替米沙坦的第一层及在分解或腐蚀片剂基质中的钙离子通道阻断剂氨氯地平的第二层的医药片剂。
发明背景
如在EP-A-502314中所公开，替米沙坦是一种用于治疗高血压及其它医学适应症而发展的血管紧张素II受体拮抗剂。其化学名称为具有以下结构的4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯-2-羧酸；
Figure A20058003392800041
替米沙坦是以游离酸形式来制造及供应。其特征在于其在胃肠道的介于pH 1至pH 7的生理pH值范围内的水性系统中的溶解性极差。如WO00/43370中所公开，结晶替米沙坦是以两种具有不同熔点的多晶型形式存在。在热及湿度的影响下，较低熔点的多晶型B不可逆地转化为较高熔点的多晶型A。
氨氯地平首先公开于EP-A-89167中。其属于钙离子通道阻断剂及其化学学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-胺基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，C20H25ClN2O5，MR 408.88，具有下列结构：
Figure A20058003392800051
医药上氨氯地平以马来酸盐(C24H29ClN2O9；MR 524.96)，苯磺酸盐(benzensulfonate或besylate)(C26H31ClN2O8S；MR 567，10；EP-A-244944)及甲磺酸盐(C21H26ClN2O8S；MR 502.01)的形式使用。
“钙离子通道阻断剂”亦称为“钙拮抗剂”或“钙阻断剂”。其为降低心脏跳动强度及放松血管的药物。其用以治疗高血压、心绞痛(胸疼痛或由血液供应至心脏肌肉减少引起的不适)及某些心律不齐。
发明目的
以治疗高血压特别是患者的目标血压无法仅以单一药剂实现时，替米沙坦及氨氯地平的作用机制视为良好配合。对于包含活性成份替米沙坦及氨氯地平的固定剂量组成产品有渐增的需求。然而，替米沙坦及氨氯地平二者皆为难处理的化合物。因此，口服固定剂量组合剂型要组合药理性功效的特征、足够的药稳定性及可靠制造的方法必须克服许多技术问题。本发明的目的为提供此种固定剂量组合剂型。
可想象有多种固定剂量组合剂型但不能预测其中那种剂型组合最优的产品稳定性、药理性功效及可信赖制造。通常，二种活性药物成分能配制为口服固体或口服液体剂型例如片剂、胶囊、膜衣或糖膜衣片剂、粒剂、口服溶液、乳剂或悬浮液、糖浆及锭剂。鉴于对替米沙坦液体剂型获得的经验，口服液体剂型不应视为本发明优选的具体实施方案。包含二种药剂的立即释放口服固体剂型能够通过二种活性成分与必要的赋形剂制备成粉末混合物或共同形成颗粒制备得到。然而，对于替米沙坦及氨氯地平的组合，此种方法无法产生具有足够产品稳定性的剂型。具有可接受活体内功效的替米沙坦制剂必需包含碱性成份例如氢氧化钠或葡甲胺，令人惊讶的是当氨氯地平与用于替米沙坦制剂中的赋形剂直接接触时不够稳定。当曝露于碱性环境的时候，氨氯地平分子中的酯键似乎易受水解。因此，直接与必需赋形剂混合的标准方法不能应用在替米沙坦与氨氯地平的固定剂型组合，并且需更复杂的技术来将碱性的替米沙坦制剂与氨氯地平分开。在这些状况下，可以使用胶囊(perlonget)、膜衣或双层片剂技术。
胶囊(perlonget)方法是产生替米沙坦与氨氯地平分开的膜衣片，使其大小及形状成适于填入胶囊中。已经证实对于高剂量组合需要0号或更大的大型胶囊，这对于患者的依从性而言不可取。
另一方法为将薄膜包衣应用于氨氯地平物质或含氨氯地平的粒剂/丸剂上。令人惊讶地发现如此包衣的粒子在替米沙坦制剂的碱性与吸湿环境下不稳定。
本发明是基于以下认识：即对于替米沙坦及氨氯地平的组合，要组合足够药物稳定性、两种活性成份最适宜的药物释放、药理功效及可靠制造的最优选剂型是双层片剂。
发明概述
根据本发明，与制备包含替米沙坦及氨氯地平的固定剂量组合药物相关的问题可藉助于双层医药片剂来最优选地处理，这种双层医药片剂包含在溶解性片剂基质中的优选以基本上无定形的形式的替米沙坦的第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的氨氯地平的第二层。
根据本发明的片剂提供水溶性较差的替米沙坦的不依赖pH值的溶解，由此促进药物在生理pH值水平的溶解及氨氯地平的足够的稳定性及药物释放。片剂结构也解决了因氨氯地平与替米沙坦的基本组份不相容性而引起的稳定性问题。
定义
如本文所用，术语“基本上无定形”是指包含以至少90％、优选至少95％的比例的无定形组份的产物，其是如通过X射线粉末衍射测量所测定。
术语“溶解性片剂基质”是指具有在生理学水性介质中易于溶解的迅速释放(快速溶解)特征的医药片剂基础制剂。
术语“崩解或侵蚀性片剂基质”是指具有在生理学水性介质中易于崩解或侵蚀的迅速释放特征的医药片剂基础制剂。
发明详述
根据本发明的固定剂量组合代表一种医药双层片剂，其包含以基本上无定形的形式的替米沙坦的第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的氨氯地平的第二层。
活性成份替米沙坦一般是以其游离酸形式供给，虽然也可使用例如钠盐的医药学上可接受的盐。因为在后续处理过程中，替米沙坦通常溶解且转化成基本上无定形的形式，其初始晶体形态及颗粒尺寸对于所得双层片剂制剂的物理及生物医药性质无关紧要。然而，优选(例如)通过筛分法从起始材料中移除凝聚物以促进在进一步处理中的润湿及溶解。
基本上无定形替米沙坦可通过任何为那些本领域的普通技术人员所知的适当方法，例如，通过水溶液的冷冻干燥、在流化床中包衣载体颗粒及在糖球或其它载剂上的溶剂沉积而制得。然而，基本上无定形替米沙坦优选是通过WO 03/059327中所述的具体喷雾干燥方法来制备。
根据本发明的双层片剂一般含有10至160mg，优选20至80mg或40至80mg的替米沙坦；及1至20mg，优选2.5至10mg的氨氯地平。
替米沙坦的优选剂量强度为20mg、40mg及80mg；氨氯地平的优选剂量强度为2.5mg、5mg和10mg。
目前，优选形式为分别包含20/10mg、40/10mg、80/10mg、20/5mg、40/5mg、80/5mg、20/2.5mg、40/2.5mg及80/2.5mg的替米沙坦及氨氯地平的双层片剂。
第一片剂层含有分散于具有迅速释放(快速溶解)特征的溶解性片剂基质中的以基本上无定形的形式的替米沙坦。溶解性片剂基质可具有中性或碱性性质，虽然碱性片剂基质优选。
在这种优选实施方案中，替米沙坦层的溶解性基质包含碱性试剂、水溶性稀释剂及任选地其它赋形剂及佐剂。
适当的碱性试剂的具体的实例是例如NaOH及KOH的碱金属氢氧化物、例如精氨酸及赖氨酸的碱性氨基酸及葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)，NaOH及葡甲胺优选。
适当的水溶性稀释剂的具体实例为碳水化合物，例如，如葡萄糖的单糖、如蔗糖、无水乳糖及乳糖单水合物的寡糖及如山梨糖醇、甘露醇、赤醇及木糖醇的糖醇。山梨糖醇是优选的稀释剂。
其它赋形剂及/或佐剂为(举例而言)选自粘合剂、载剂、填充剂、润滑剂、流动控制剂、结晶延迟剂、增溶剂、着色剂、pH控制剂、表面活性剂及乳化剂，其具体实例是在如下相有关于第二片剂层组合物中给出。第一片剂层组合物的赋形剂及/或佐剂优选是经选择以便获得非酸性、快速溶解的片剂基质。
第一片剂层组合物一般包含3至50重量％，优选5至35重量％的活性成份；0.25至20重量％，优选0.40至15重量％的碱性试剂；及30至95重量％，优选60至80重量％的水溶性稀释剂(填充剂)。其它(任选)组份可(举例而言)选自一或多种以所示量的下列赋形剂及/或佐剂：
10至30重量％，优选15至25重量％的粘合剂、载体及填充剂，由此替代水溶性稀释剂；
0.1至5重量％，优选0.5至3重量％的润滑剂；
0.1至5重量％，优选0.3至2重量％的流动控制剂；
1至10重量％，优选2至8重量％的结晶延迟剂；
1至10重量％，优选2至8重量％的增溶剂；
0.05至1.5重量％，优选0.1至0.8重量％的着色剂；
0.5至10重量％，优选2至8重量％的pH控制剂；
0.01至5重量％，优选0.05至1重量％的表面活性剂及乳化剂。
第二片剂层组合物包含分散于具有迅速释放(快速溶解)特征的崩解或侵蚀性片剂基质中的氨氯地平。崩解或侵蚀性片剂基质可具有弱酸性、中性或弱碱性的性质，中性片剂基质优选。
在优选的具体实施方案中，崩解或溶蚀基质包括一或多种填充剂、崩解剂、润滑剂及，任选地流动控制剂、粘合剂或聚合物，其他赋形剂及佐剂。
优选第二层填充剂选自：预胶化淀粉、微晶纤维素、纤维素、甘露醇、赤醇、乳糖单水合物、无水磷酸氢钙、山梨糖醇、木糖醇。优选第二层填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、无水磷酸氢钙及乳糖单水合物。
优选的润滑剂为硬脂基富马酸钠与硬脂酸镁。特优选的为硬脂酸镁。
优选崩解剂选自：克洛沙美钠(交联羧甲基纤维素钠)、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代的羟丙基纤维素及微晶纤维素。特优选为羟基乙酸淀粉钠及交联聚维酮。
优选粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯吡咯酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(Copovidone)、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素及预胶化淀粉。特优选的为羟丙基甲基纤维素及聚维酮。
特优选的第二片剂层组合物的填充剂为预胶化淀粉及/或微晶纤维素，而这些填充剂另外能作为粘合剂或崩解剂。
优选的流动控制剂为胶态二氧化硅及滑石。特优选为胶态二氧化硅。
其他赋形剂及佐剂，若需要，为例如染色剂包括染料及颜料例如氧化铁。
第二片剂层组合物通常包括0.5至20重量％，优选为1至10重量％的氨氯地平及50至99.5重量％，优选为80至99重量％的填充剂。其他赋形剂及/或佐剂例如为选自(0至7重量％，优选为1至5重量％)，崩解剂(0至10重量％，优选为1至5重量％)、润滑剂(0.25至3重量％，优选为0.5至2重量％)、流动控制剂(0.25至3重量％，优选为0.5至2重量％)及着色剂(0.05至3重量％，优选为0.1至1重量％)，其具体的实例提供如下。第二片剂层组合物的赋形剂及/或佐剂优选的是选择可得到中性的崩解或溶蚀片剂基质的赋形剂及/或佐剂。
作为制粒液体的溶剂，其为不残留于最终产物的挥发性组份，可使用甲醇、乙醇、异丙醇或纯水。优选溶剂为乙醇及纯水。
可通过使用不同颜色来区分这些层。
为了制备根据本发明的双层片剂，可将第一及第二片剂层组合物以一般方式在双层制片机(例如，以双层片剂模式的高速旋转式制片机)中压制。然而，必需小心不要对第一片剂层使用过量压制力。在压制第一片剂层过程中所施加的压制力与在压制第一及第二片剂层两层过程中所施加的压制力的比率优选是在1∶10至1∶2的范围内。举例而言，可以4至8kN的中等力来压制第一片剂层，而以10至20kN的力来执行第一加第二层的主压制。在双层片剂压制过程中通过距离吸引力(分子间力)及颗粒间的机械联锁(interlocking)而达成在两层之间形成足够的粘结。
所得双层片剂迅速释放活性成份且以不依赖于pH的方式，在少于60min之内完全释放且在少于15min之内释放主要部分。
根据本发明，活性成份且具体地替米沙坦实现实质上提高的溶解速率。通常，至少70％且一般而言至少90％的药物负载是在30min之后溶解。
本发明的双层片剂趋于轻微地吸湿且因此优选使用防潮包装材料例如铝箔发泡罩或优选含有干燥剂的聚丙烯管及HDPE瓶来包装。
制造根据本发明的双层片剂的优选方法包含：
(i)通过以下步骤提供第一片剂层组合物：
(a)制备替米沙坦、至少一种碱性试剂及任选增溶剂及/或结晶延迟剂的水溶液；
(b)将这种水溶液喷雾干燥以获得经喷雾干燥的颗粒；
(c)将这种经喷雾干燥的颗粒与水溶性稀释剂混合以获得预混物；
(d)将这种预混物与润滑剂混合以获得用于这种第一层的最终掺合物；
(e)任选，在步骤a)至d)的任一步骤中添加其它赋形剂及/或佐剂
(ii)提供第二片剂层组合物，是由
a)包括下列步骤的直接压制步骤
-将氨氯地平活性成份或其可药用盐，一或多种填充剂、流动控制剂及崩解剂及/或其他赋形剂混合于混合器中；
-任选地将混合物经由筛网干燥过筛，以集结粘合粒子并改善内容物的一致性；
-将该混合物与剩余赋形剂例如润滑剂混合于混合器中，得到最终组合物；
b)一种包括下列步骤的湿法造粒步骤
-将氨氯地平活性成份或其可药用盐，一或多种填充剂、粘合剂、崩解剂及任选地其他赋形剂混合于混合器中；
-加入造粒液，优选为水，将混合物造粒；
-将颗粒经由筛网湿法过筛，以集结较大结块；
-将颗粒以流化床干燥器或真空盘式干燥器干燥；
-任选地将颗粒经由筛网干燥过筛，以集结粘合粒子并改善内容物的一致性；
-将混合物与剩余赋形剂例如润滑剂混合，得到最终组合物。
c)包括下列步骤的干法造粒步骤
-将氨氯地平活性成份或其可药用盐，与部分填充剂、崩解剂、粘合剂、流动控制剂及润滑剂或所有赋形剂混合于混合器中；
-将混合物置于适合的轮转压制器上压制；
-将由前步骤所得到的带条通过由适合研磨或过筛步骤变为小颗粒；
-任选地，将混合物与剩余赋形剂混合得到最终组合物。
(iii)将自步骤(i)与(ii)得来的第一与第二片剂层组合物置于适合的压片机上压制，形成双层片剂。
为了提供第一片剂层组合物，藉助于一或多种例如氢氧化钠及葡甲胺的碱性试剂使活性成份溶解于经纯化的水中来制备替米沙坦的碱性水溶液。任选，可添加增溶剂及/或再结晶延迟剂。起始水溶液的干物质含量通常为10至40重量％，优选20至30重量％。然后可在室温下或优选在(举例而言)介于50及100℃之间的升高的温度下以同向流或反向流喷雾干燥器中以(举例而言)1至4bar的喷雾压力将水溶液喷雾干燥。一般而言，喷雾干燥器条件优选是以如此的方式来选择，即在分离旋流器中获得具有≤5重量％，优选≤3.5重量％的残留湿度的经喷雾干燥的颗粒。结束时，喷雾干燥的出口空气温度优选是保持在介于约80与90℃之间的值，同时相应地调整例如喷雾压力、喷雾速率、进口空气温度等的其它处理参数。
所得经喷雾干燥的颗粒优选是具有以下颗粒尺寸分布的微细粉末：
d10：≤20μm，优选≤10μm
d50：≤80μm，优选20至55μm
d90：≤350μm，优选50至150μm。
在喷雾干燥之后，在经喷雾干燥的颗粒中所含有的活性成份替米沙坦以及赋形剂为基本上无定形状态且无可检测量的结晶度。从物理学的观点来看，经喷雾干燥的颗粒是经固化的溶液或具有优选＞50℃，更优选＞80℃的玻璃转化温度Tg的玻璃。
以100重量份的活性成份替米沙坦计，经喷雾干燥的颗粒优选含有5至200重量份的碱性试剂及任选增溶剂及/或结晶延迟剂。
通常使用以第一片剂层组合物的重量计30至95重量％，优选60至80重量％的量的水溶性稀释剂。通常向预混物中添加以第一片剂层组合物的重量计的0.1至5重量％，优选0.3至2重量％的量的润滑剂。混合是在二个阶段进行，即在第一混合步骤中使用(例如)高剪切混合器或自由下落掺合器将经喷雾干燥的颗粒与稀释剂混合，且在第二混合步骤中将润滑剂与预混物相掺合，优选也在高剪切的条件下。然而本发明的方法不受限于这些混合步骤，且通常可在步骤c)、d)中，且也可在后续步骤f)及g)中使用替代混合步骤，例如，具有中间筛网的容器混合。
为了提供包含氨氯地平的第二片剂层组合物，能使用许多不同制造方法，例如直接压制、湿法造粒或轮压制程。
本发明优选是关于以直接压缩方法来制造氨氯地平第二片剂层的方法，其包括下列步骤
(1)通过由将组份于混合器中混合，制造一种由活性成份氨氯地平或其医药上可接受的盐、一或多种填充剂例如微晶纤维素、无水磷酸氢钙或预胶化淀粉，崩解剂如羟基乙酸淀粉钠或交联聚维酮，流动控制剂如胶态二氧化硅及/或赋形剂所组成的组合物；
(2)任选地将步骤(1)的组合物经由筛网过筛，集结粘合粒子及改善内容物一致性；及
(3)将步骤(2)的组合物及残余赋形剂例如润滑剂硬脂酸镁于混合器中混合。
就湿法造粒的情况而言，氨氯地平或其医药上可接受的盐类在高剪力造粒器中与适合填充剂例如微晶纤维素、乳糖单水合物、无水磷酸氢钙，及湿粘合剂如羟丙基甲基纤维素或聚维酮，崩解剂如交联聚维酮及任选地与其他适合赋形剂预先混合。粉末的结块经由加入造粒液(例如纯水或乙醇)而提升。高剪粒造粒后，将颗粒经由适合的筛网湿过筛并随后使用流化床干燥器或真空干燥器干燥。干燥颗粒任选地经由适合的筛网干过筛。加入润滑剂(例如硬脂酸镁)及/或其他赋形剂后，将混合物置于自由落体混合器或高剪力混合器中混合。
活性成份与赋形剂以造粒液湿法造粒的替代方法为流体床造粒或单炉造粒(one pot granulation)。
就轮压(roller compaction)的情况而言或换言之干法造粒，氨氯地平或其医药上可接受的盐类与部分直接使用在压制步骤中的赋形剂的混合物，或包含氨氯地平或其医药上可接受的盐类及所有赋形剂的完全混合物，是经由常规的轮转压制机压成带条，而后过筛成颗粒，其任选地可与其他赋形剂如润滑剂及抗粘剂混合。
如上述第一与第二片剂层组合物可使用适合的压片机，压制成适合大小与破碎强度的目标片剂重量的双层片剂。任选地，在片剂制造期间可使用合适的供模具及冲床用的润滑剂喷雾系统以改善润滑度。
为了制造根据本发明的双层片剂，分离的片剂层组合物可于双层压片机中压制，例如以上述方法于双层片剂制剂模型中轮压。为了避免任何片剂层间的交叉污染(其可导致氨氯地平的分解)，于片剂制剂期间任一颗粒残留必须通过由在片剂制剂室中压模台密集吸集的方式小心移除。
上述方法用以制造根据本发明的片剂用以单独治疗高血压或伴随治疗或预防选自如下的症状：慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗塞、短暂性缺血发作、充血性心力衰竭、心血管疾病、糖尿病、胰岛素耐受性、葡萄糖耐量降低、前期糖尿病、2型糖尿病、糖尿病肾病变、代谢综合征(综合征X)、肥胖症、血脂障碍、高甘油三酸酯血症、高血清C-反应蛋白浓度、高血清脂蛋白(a)浓度、高血清高半胱氨酸浓度、高血清低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇浓度、高血清脂蛋白相关-磷脂酶(A2)浓度、低血清高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇浓度、低血清HDL(2b)-胆固醇浓度、低血清脂连蛋白浓度、认知下降及痴呆。
特优选为其他的治疗或预防慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗塞、充血性心脏衰竭、糖尿病、血脂障碍或痴呆。
提供下列非限制实例，以进一步说明本发明：
制剂实施例
实施例1：替米沙坦80mg/氨氯地平10mg 2-层片剂
  组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮(Povidone)葡甲胺山梨糖醇硬脂酸镁纯水*   80.0006.72024.00024.000337.2808.000*   16.6671.4005.0005.00070.2671.667*
  替米沙坦-层总计   480.000   100.000
  氨氯地平甲磺酸盐微晶纤维素磷酸氢钙羟基乙酸淀粉钠硬脂酸镁   12.800100.00079.7006.0001.500   6.40050.00039.8503.0000.750
  氨氯地平-层总计   200.000   100.000
  2-层片剂总计   680.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中
实施例2：替米沙坦80mg/氨氯地平5mg 2-层片剂
  组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺山梨糖醇硬脂酸镁纯水*   80.0006.72024.00024.000337.2808.000*   16.6671.4005.0005.00070.2671.667*
  替米沙坦-层总计   480.000   100.000
  氨氯地平苯磺酸盐微晶纤维素磷酸氢钙羟基乙酸淀粉钠硬脂酸镁   6.944100.00085.5566.0001.500   3.47250.00042.7783.0000.750
  氨氯地平-层总计   200.000   100.000
  2-层片剂总计   680.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中
实施例3：替米沙坦80mg/氨氯地平2.5mg 2-层片剂
  组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺山梨糖醇硬脂酸镁纯水*   80.0006.72024.00024.000337.2808.000*   16.6671.4005.0005.00070.2671.667*
  替米沙坦-层总计   480.000   100.000
  氨氯地平甲磺酸盐微晶纤维素磷酸氢钙羟基乙酸淀粉钠硬脂酸镁   3.200100.00089.3006.0001.500   1.60050.00044.6503.0000.750
  氨氯地平-层总计   200.000   100.000
  2-层片剂总计   680.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中
实施例4：替米沙坦40mg/氨氯地平10mg 2-层片剂
  组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺山梨糖醇硬脂酸镁纯水*   40.0003.36012.00012.000168.6404.000*   16.6671.4005.0005.00070.2671.667*
  替米沙坦-层总计   240.000   100.000
  氨氯地平马来酸盐微晶纤维素预胶化淀粉羟基乙酸淀粉钠胶态二氧化硅硬脂酸镁   12.840200.000171.16012.0002.0002.000   3.21050.00042.7903.0000.5000.500
  氨氯地平-层总计   400.000   100.000
  2-层片剂总计   640.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中
实施例5：替米沙坦40mg/氨氯地平5mg 2-层片剂
  组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺山梨糖醇硬脂酸镁纯水*   40.0003.36012.00012.000168.6404.000*   16.6671.4005.0005.00070.2671.667*
  替米沙坦-层总计   240.000   100.000
  氨氯地平马来酸盐微晶纤维素预胶化淀粉羟基乙酸淀粉钠胶态二氧化硅硬脂酸镁   6.420100.00085.5806.0001.0001.000   3.21050.00042.7903.0000.5000.500
  氨氯地平-层总计   200.000   100.000
  2-层片剂总计   440.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中
实施例6：替米沙坦40mg/氨氯地平2.5mg 2-层片剂
  组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺山梨糖醇硬脂酸镁纯水*   40.0003.36012.00012.000168.6404.000*   16.6671.4005.0005.00070.2671.667*
  替米沙坦-层总计   240.000   100.000
  氨氯地平马来酸盐微晶纤维素预胶化淀粉羟基乙酸淀粉钠胶态二氧化硅硬脂酸镁   3.21050.00042.7903.0000.5000.500   3.21050.00042.7903.0000.5000.500
  氨氯地平-层总计   100.000   100.000
  2-层片剂总计   340.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中
实施例7：替米沙坦20mg/氨氯地平10mg 2-层片剂
  组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺山梨糖醇硬脂酸镁纯水*   20.0001.6806.0006.00084.3202.000*   16.6671.4005.0005.00070.2671.667*
  替米沙坦-层总计   120.000   100.000
  氨氯地平马来酸盐乳糖单水合物微晶纤维素聚维酮交联聚维酮硬脂基富马酸钠纯水*   12.840100.00074.1606.0005.0002.000*   6.42050.00037.0803.0002.5001.000*
  氨氯地平-层总计   200.000   100.000
  2-层片剂总计   320.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中
实施例8：替米沙坦20mg/氨氯地平5mg 2-层片剂
  组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺山梨糖醇硬脂酸镁纯水*   20.0001.6806.0006.00084.3202.000*   16.6671.4005.0005.00070.2671.667*
  替米沙坦-层总计   120.000   100.000
  氨氯地平马来酸盐乳糖单水合物微晶纤维素聚维酮交联聚维酮硬脂基富马酸钠纯水*   6.420100.00080.5806.0005.0002.000*   3.21050.00040.2903.0002.5001.000*
  氨氯地平-层总计   200.000   100.000
  2-层片剂总计   320.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中
实施例9：替米沙坦20mg/氨氯地平2.5mg 2-层片剂
  组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺山梨糖醇硬脂酸镁纯水*   20.0001.6806.0006.00084.3202.000*   16.6671.4005.0005.00070.2671.667*
  替米沙坦-层总计   120.000   100.000
  氨氯地平马来酸盐乳糖单水合物微晶纤维素聚维酮交联聚维酮硬脂基富马酸钠纯水*   3.210100.00083.7906.0005.0002.000*   1.60550.00041.8953.0002.5001.000*
  氨氯地平-层总计   200.000   100.000
  2-层片剂总计   320.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中
实施例10：替米沙坦40mg/氨氯地平10mg 2-层片剂
  组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺山梨糖醇硬脂酸镁纯水*   40.0003.36012.00012.000168.6404.000*   16.6671.4005.0005.00070.2671.667*
  替米沙坦-层总计   240.000   100.000
  氨氯地平马来酸盐微晶纤维素预胶化淀粉黄氧化铁胶态二氧化硅硬脂酸镁   12.800212.000169.1602.0002.0002.000   3.21053.00042.2900.5000.5000.500
  氨氯地平-层总计   400.000   100.000
  2-层片剂总计   640.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中
实施例11：替米沙坦40mg/氨氯地平5mg 2-层片剂
  组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺山梨糖醇硬脂酸镁纯水*   40.0003.36012.00012.000168.6404.000*   16.6671.4005.0005.00070.2671.667*
  替米沙坦-层总计   240.000   100.000
  氨氯地平苯磺酸盐微晶纤维素预胶化淀粉黄氧化铁胶态二氧化硅硬脂酸镁   6.944120.00070.0561.0001.0001.000   3.47260.00035.0280.5000.5000.500
  氨氯地平-层总计   200.000   100.000
  2-层片剂总计   440.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中
实施例12：替米沙坦40mg/氨氯地平2.5mg 2-层片剂
  组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
  替米沙坦氢氧化钠聚维酮葡甲胺山梨糖醇硬脂酸镁纯水*   40.0003.36012.00012.000168.6404.000*   16.6671.4005.0005.00070.2671.667*
  替米沙坦-层总计   240.000   100.000
  氨氯地平甲磺酸盐微晶纤维素预胶化淀粉黄氧化铁胶态二氧化硅硬脂酸镁   3.200120.00073.3000.5001.0002.000   1.60060.00036.6500.2500.5001.000
  氨氯地平-层总计   200.000   100.000
  2-层片剂总计   440.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中
实施例13：替米沙坦40mg/氨氯地平5mg 2-层片剂
 组份   mg每片剂   ％替米沙坦-层   ％氨氯地平-层
 替米沙坦泊洛沙姆(Poloxamer)葡甲胺甘露醇硬脂酸镁纯水*   40.0008.00040.00080.5001.500*   23.5294.70623.52947.3530.883*
 替米沙坦-层总计   170.000   100.000
 氨氯地平马来酸盐微晶纤维素预胶化淀粉胶态二氧化硅硬脂酸镁   6.420100.00091.5801.0001.000   3.21050.00045.7900.5000.500
 氨氯地平-层总计   200.000   100.000
 2-层片剂总计   370.000
*挥发性组份不会残留在最终产物中

Claims (15)

1.一种医药片剂，其包含在溶解性片剂基质中的替米沙坦第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的氨氯地平的第二层。
2.如权利要求1的片剂，其中替米沙坦为基本上无定形的形式。
3.如权利要求1的片剂，其中这种溶解性片剂基质具有迅速释放的特征。
4.如权利要求1的片剂，其中这种溶解性片剂基质包含碱性试剂、水溶性稀释剂及任选地其它赋形剂及佐剂。
5.如权利要求4的片剂，其中这种碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱性氨基酸及葡甲胺。
6.如权利要求4的片剂，其中这种水溶性稀释剂选自单糖如葡萄糖；寡糖如蔗糖及乳糖；及糖醇如山梨糖醇、甘露醇及木糖醇。
7.如权利要求4的片剂，其中所述的其它赋形剂及佐剂选自粘合剂、载剂、填充剂、润滑剂、流动控制剂、结晶延迟剂、增溶剂、着色剂、pH控制剂、表面活性剂及乳化剂。
8.如权利要求1所述的片剂，其中该替米沙坦的第一片剂层组合物是通过下述步骤制备：将包含替米沙坦及碱性剂的水溶液喷雾干燥得到喷雾干燥的颗粒，将该喷雾干燥颗粒与水溶性稀释剂混合得到一预混物，将该预混物与润滑剂混合得到最终混合物。
9.如权利要求1所述的片剂，其中该第二层的崩解或溶蚀片剂基质是包含一或多种填充剂、崩解剂、润滑剂及任选地粘合剂、流动控制剂或其他赋形剂及佐剂。
10.如权利要求9所述的片剂，其中该氨氯地平的第二片剂层组合物是通过由直接压缩、湿法造粒或轮压方法来制造。
11.如权利要求1所述的片剂，其中该第一层包含10-160mg，优选地20-80mg或40-80mg的替米沙坦。
12.如权利要求1所述的片剂，其中该第二层包含1-20mg，优选地2.5-10mg的氨氯地平。
13.如权利要求1的片剂，其是包装于防潮材料例如铝箔发泡罩或聚丙烯管及HDPE瓶中。
14.一种制造如权利要求1片剂的方法，该片剂是用以单独治疗高血压或组合治疗或预防选自下列的症状：慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗塞、短暂性缺血发作、充血性心力衰竭、心血管疾病、糖尿病、胰岛素耐受性、葡萄糖耐量降低、前期糖尿病、2型糖尿病、糖尿病肾病变、代谢综合征(综合征X)、肥胖症、血脂障碍、高甘油三酸酯血症、高血清C-反应蛋白浓度、高血清脂蛋白(a)浓度、高血清高半胱氨酸浓度、高血清低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇浓度、高血清脂蛋白相关-磷脂酶(A2)浓度、低血清高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇浓度、低血清HDL(2b)-胆固醇浓度、低血清脂连蛋白浓度、认知下降及痴呆。
15.如权利要求14所述的方法，其中所治疗或预防的症状为慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗塞、充血性心力衰竭、糖尿病、血脂障碍或痴呆。
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