KR101883664B1 - 텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 단층 복합정제 및 이의 제조방법 - Google Patents

텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 단층 복합정제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 텔미사르탄과 암로디핀을 활성성분으로 포함하는 단층 복합정제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 상기 텔미사르탄 10 중량부에 대하여 규산 화합물 2~10 중량부와 탄산수소나트륨 2~10 중량부 및 염기성 제제 0.2~5 중량부를 포함하고, 상기 텔미사르탄은 상기 규산 화합물에 흡착되어 상기 암로디핀과 함께 혼합된 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 단층 복합정제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 단층 복합정제 및 이의 제조방법{ Single layered tablet containing telmisartan and amlodipine and its preparing method}
본 발명은 텔미사르탄과 암로디핀을 활성성분으로 포함하는 단층 복합정제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 상기 텔미사르탄 10 중량부에 대하여 규산 화합물 2~10 중량부와 탄산수소나트륨 2~10 중량부 및 염기성 제제 0.2~5 중량부를 포함하고, 상기 텔미사르탄은 상기 규산 화합물에 흡착되어 상기 암로디핀과 함께 혼합된 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 단층 복합정제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
텔미사르탄(telmisartan)은 EP-A-0502314호에 기재된 바와 같이 고혈압 치료 및 여러 의학적 증상의 치료를 위해 사용될 수 있는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제(ARB; angiotensin II receptor blocker)로서, 화학명은 ‘4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복실산’이고, 다음 [화학식 A] 로 표시된다.
[ 화학식 A ]
Figure 112016117023825-pat00001
암로디핀(amlodipine)은 EP-A-89167호에 기재된 바와 같이 허혈 치료제 및 고혈압 치료제로서, 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 칼슘 채널 차단제(CCB; calcium channel blocker) 이고, 화학명은 ‘3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카복실레이트’이며, 다음 [화학식 B] 로 표시된다.
[ 화학식 B ]
Figure 112016117023825-pat00002
일반적으로 고혈압 치료제를 처방함에 있어서 하나의 단일 성분만으로는 치료 효과가 만족스럽지 못한 경우가 있으며, 이러한 경우에는 작용 메카니즘을 달리하는 2가지 이상의 약물을 투여하는 병용요법이 권장되고 있다. 특히, 2013 ESH(European Society of Hypertension) - ESC(Eyropean Society of Cardiolgy) Guidelines(유럽 심장학회 - 고혈압학회 지침)와 2013년 대한고혈압 학회는, 상기 병용요법 치료제로서 ARB와 CCB를 추천하고 있으며, 텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 복합제로는 2층 정제(double-layer tablet)인 한국 베링거인겔하임의 ‘트윈스타’가 발매되어 있다.
이와 관련하여 대한민국 공개특허 제10-2007-85801호(2007.08.27.) 및 이에 대응하는 국제 특허공개 WO 2006/048208(2006.05.11.)에는 텔미사르탄 및 암로디핀을 포함하는 2층 정제가 소개되어 있다. 상기 2층 정제는 용해성 정제 매트릭스로부터 텔미사르탄의 순간 방출을 위해 제형화 된 제1층과, 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스로부터 암로디핀의 순간 방출을 위해 제형화 된 제2층으로 이루어진다.
즉, 상기 공개특허 제10-2007-85801호에서는, 텔미사르탄의 용해도를 향상시키기 위하여 제1층에 수산화나트륨과 같은 염기성 제제를 함께 사용하고 있는데, 이러한 염기성 제제는 암로디핀의 안정성을 저해하기 때문에 두 활성성분을 서로 분리시킨 2층 정제를 구성한 것이다.
그러나 주지하는 바와 같이, 상기와 같은 2층 정제를 제조하기 위해서는 특수한 장비가 필요하며, 단층 정제에 비해 생산성이 낮고 생산 비용은 증가하는 단점이 있다. 또한, 상기 2층 정제는 제1층에 포함되어 있는 수산화나트륨 등 염기성 제제가 강한 조해성(潮解性)을 가지고 있어서 취급과정에서 공기 중의 수분이나 복용자의 손에 묻은 수분에 의해 쉽게 습윤 되어 정제 표면이 녹아 끈적거리는 단점이 있다.
또한, 대한민국 공개특허 제10-2009-0107954호(2009.10.14.)에는, 텔미사르탄을 포함하는 선방출성 구획과, 암로디핀을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 방출성이 제어된 약제학적 제제를 제공한다. 상기 선방출성 구획은 방출개시 후 2시간 이내에 텔미사르탄 총량의 85% 이상을 방출하고, 상기 지연방출성 구획은 텔미사르탄 방출 개시 후 4시간 경과시까지 암로디핀 총량의 0~30% 로 방출하는 것을 특징으로 한다.
상기 공개특허 제10-2009-0107954호에서는, 생체 내에서 두 약물이 동시에 방출될 경우, 약물 주변의 미세 환경이 알칼리 환경을 가지게 되면서 암로디핀의 가수분해를 초래할 우려가 있기 때문에 체내에서 두 약물이 방출하는 시간을 서로 다르게 구성한 것인데, 기술적으로 주목할 만한 의미는 없는 것으로 판단된다.
또한 대한민국 공개특허 제10-2015-0111686호(2015.10.06.)에는, 산화 안정성이 향상된 텔미사르탄 및 (Ｓ)-암로디핀을 포함하는 약제학적 제제가 소개되어 있다. 상기 약제학적 제제는 텔미사르탄과 (S)-암로디핀, 그리고 숙신산을 포함하며, 상기 숙신산이 (S)-암로디핀의 산화 안정성을 향상시키는 작용을 하는 것으로 보고되어 있다.
그러나 상기 공개특허 제10-2015-0111686호에 소개된 약제학적 제제 역시, 상기 공개특허 제10-2007-85801호의 경우와 마찬가지로 텔미사르탄을 포함하는 제1층과, (Ｓ)-암로디핀을 포함하는 제2층으로 구성되는 2층 정제로서, 단층 정제에 비해 생산성이 낮고 생산 비용은 증가하는 단점이 있다.
대한민국 공개특허 제10-2007-85801호(2007.08.27.) 대한민국 공개특허 제10-2009-107954호(2009.10.14.) 대한민국 공개특허 제10-2015-111686호(2015.10.06.)
이상 살핀 바와 같이, 텔미사르탄은 생체 내에서 용해도를 향상시키기 위하여 수산화나트륨과 같은 염기성 제제를 함께 사용해야 하는데, 이러한 염기성 제제는 암로디핀의 안정성을 저해하는 문제점이 있다. 그래서 종래에는 텔미사르탄과 암로디핀을 서로 분리시킨 2층 정제를 제조하였으나, 2층 정제는 제조 공정상 특수한 장비가 필요하며, 단층 정제에 비해 생산성이 낮고 생산 비용은 증가하는 단점이 있다.
이에 본 발명의 목적은, 텔미사르탄 및 암로디핀을 활성성분으로 포함하며, 상기 활성성분에 대한 안정성이 확보되어 있고, 조해성이 없어서 취급 및 복용이 용이하며, 두 활성성분의 용출속도가 유사하여 우수한 약효를 발현하는 단층 복합제제를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은, 텔미사르탄 및 암로디핀을 활성성분으로 포함하며, 제조시설 및 제조공정이 간편하고, 생산비용이 저렴한 단층 복합정제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 단층 복합정제는, 텔미사르탄과 암로디핀을 활성성분으로 포함하고; 상기 텔미사르탄 10 중량부에 대하여 규산 화합물 2~10중량부와 탄산수소나트륨 2~10 중량부 및 염기성 제제 0.2~5 중량부를 포함하며; 상기 텔미사르탄은 상기 규산 화합물에 흡착되어 상기 암로디핀과 함께 혼합된 상태로 존재하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명에 따른 단층 복합정제의 제조방법은, 수산화나트륨 수용액에 텔미사르탄과 결합제를 용해하여 텔미사르탄 결합액을 제조하는 A 단계와; 규산칼슘과 부형제 및 붕해제를 균질하게 혼합하고, 여기에 상기 텔미사르탄 결합액을 투입한 후 과립화 하여 텔미사르탄 과립물을 제조하는 B 단계와; 암로디핀을 부형제와 혼합하여 암로디핀 혼합물을 제조하는 C 단계와; 탄산수소나트륨을 붕해제, 부형제 및 활택제와 혼합하고, 여기에 상기 텔미사르탄 과립물과 상기 암로디핀 혼합물을 혼합하여 함께 타정하는 D 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는 한다.
본 발명에 따른 단층 복합정제는 텔미사르탄과 암로디핀을 활성성분으로 포함하면서도 이들 두 활성성분이 생체 내에서 안정적인 용출패턴을 보이며, 화학적으로 안정하여 유연물질을 발생하지 않고, 나아가 조해성이 없어서 수분에 의해 정제 표면이 끈적거리지 않는 효과가 있다.
또한 본 발명에 따른 단층 복합정제의 제조방법은, 텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 종래 2층 정제의 제조방법에 비해 제조시설 및 제조공정이 간편하고, 생산비용이 저렴한 효과가 있다.
도 1 본 발명의 단층 복합정제와 종래 시판제품에 대한 용출성 시험결과를 비교한 그래프이고,
도 2 본 발명의 단층 복합정제와 종래 시판제품에 대한 붕해력 시험결과를 비교 촬영한 사진이며,
도 3 본 발명의 단층 복합정제와 종래 시판제품에 대한 조해성 시험결과를 비교 촬영한 사진이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 다만, 본 발명을 실시하는데 꼭 필요한 구성이라 하더라도, 공지 기술에 속하거나, 종래 기술로부터 통상의 기술자가 용이하게 실시할 수 있는 구성에 대해서는 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명에 따른 단층 복합정제는, 고혈압 치료제인 텔미사르탄과 암로디핀을 활성성분으로 포함한다. 약제학적으로 상기 복합정제 1정당 상기 텔미사르탄의 함량은 20~160 mg, 바람직하게는 40~80 mg이고, 상기 암로디핀의 함량은 1~20 mg, 바람직하게는 2.5~10 mg 이다.
본 발명의 단층 복합정제는, 추가적으로 상기 텔미사르탄 10 중량부에 대하여 규산 화합물 2~10 중량부와 탄산수소나트륨 2~10 중량부 및 염기성 제제 0.2~5 중량부를 포함한다. 그리고 상기 텔미사르탄은 상기 규산 화합물에 흡착되어 약제학적으로 동일한 환경에서 상기 암로디핀과 함께 혼합된 상태로 존재한다.
먼저 상기 규산 화합물은 상기 복합정제를 제조하는 과정에서 상기 텔미사르탄을 흡착하여 과립화하는 기능을 한다. 그래서 상기 암로디핀이 상기 염기성 제제에 의해 가수분해 되어 유연물질을 생성하는 것을 방지하고, 나아가 상기 염기성 제제로 인해 강한 조해성(潮解性)을 갖는 문제를 해소하는 기능을 한다.
상기 규산 화합물로는, 규산칼슘, 규산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 규산칼륨, 규산마그네슘 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있고, 이들 중에서 규산칼슘을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
그리고 상기 규산 화합물의 함량이 텔미사르탄 10 중량부에 대하여 2 중량부 미만이면, 상기 텔미사르탄을 충분히 흡착하지 못하는 문제가 있으며, 반대로 10 중량부를 초과하면, 상기 규산 화합물이 겔화되어 용출율을 저하시킬 우려가 있고, 단위 정제의 크기가 증가하여 복용 편리성을 떨어뜨리는 문제가 있다.
다음으로 상기 탄산수소나트륨은 특히 pH 4 이하의 산성 조건 하에서 상기 복합정제를 붕해시켜서 활성성분을 신속하게 용출시키는 기능을 한다. 따라서 본 발명에서는 상기 탄산수소나트륨의 함량을 조절함으로써 활성성분의 용출속도를 적절히 조절할 수 있다.
상기 탄산수소나트륨의 함량은 상기 텔미사르탄 10 중량부에 대하여 2~10 중량부인데, 만일 2 중량부 미만이면 pH 4 이하의 조건에서 정제의 붕해를 기대할 수 없어 활성성분의 용출율이 낮은 문제가 있고, 반대로 10 중량부를 초과하면 pH 4 이하의 조건에서 활성성분의 방출속도가 너무 신속할 뿐 아니라 단위 정제의 사이즈가 너무 커지는 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명자들은 본 발명을 개발하는 과정에서, 텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 단일 복합정제는 현재 시판중인 2층 정제(트윈스타ⓡ)에 비해 특히 낮은 pH 즉, pH 1.2~4.0의 용출액에서 암로디핀의 용출속도가 현저히 느린 것을 확인하고, 그 이유가 낮은 pH에서 거의 용해가 되지 않는 텔미사르탄에 기인한 것으로 판단하였다. 즉, 동일한 매트릭스 내에서 텔미사르탄이 붕해되지 않기 때문에 암로디핀이도 용해되지 못하는 것이다. 본 발명자들은 상기 탄산수소나트륨을 사용함으로써 이러한 문제를 해결한 것이다.
마지막으로 상기 염기성 제제는 상기 텔미사르탄의 용해도를 향상시키는 기능을 하는 것으로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아르기닌, 라이신, 메글루민 중 어느 하나 이상을 사용할 수 있고, 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 염기성 제제의 바람직한 함량은 상기 텔미사르탄 10 중량부에 대하여 0.2~5 중량부를 포함하는데, 만일 0.2 중량부 미만이면, 상기 텔미사르탄을 포함하는 결합액 제조시 텔미사르탄을 완전히 용해 할 수 없는 문제가 있고, 반대로 5 중량부를 초과하면 염기성 제제로 인한 조해성이 발생하는 문제가 있다.
본 발명에 따른 단층 복합정제는, 상기 특징적 구성성분들 이외에도 통상적인 부형제와 붕해제, 결합제 및 활택제를 포함한다. 이때, 상기 부형제로는 디-만니톨, 콜로이드성 이산화규소, 미결정셀룰로오스 등을 사용할 수 있고, 상기 붕해제로는 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 결합제로는 히프로멜로오스를 사용하는 것이 바람직하고, 상기 활택제로는 스테아르산 마그네슘을 사용하는 것이 바람직하다.
이하, 바람직한 실시예를 참조하여 본 발명에 따른 단층 복합정제의 제조방법을 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예에 의해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
(1) 텔미사르탄 과립물의 제조
다음 < 표 1 >의 처방에 따라, 정제수에 수산화나트륨을 넣어 녹인 수산화나트륨 수용액에 에탄올을 넣고, 여기에 히프로멜로오스, 텔미사르탄을 용해시켜 텔미사르탄 결합액을 제조하였다. 다음 < 표 1 > 내지 < 표 3 > 에서 사용량(mg)은 딘위 중량이 500mg 인 단층 복합정제 1정에 포함되는 각 구성성분의 함량을 나타낸 것이다.
구분 구성성분 사용량(mg) 비율(중량%)
활성성분 텔미사르탄 80 16.0
용해보조제 수산화나트륨 7 1.4
부형제 규산칼슘 35 7.0
부형제 디-만니톨 55 11.0
부형제 콜로이드성 이산화규소 10 2.0
붕해제 크로스카르멜로오스나트륨 10 2.0
결합제 히프로멜로오스 3 0.6
이어 고속 연합기에서 규산칼슘, 디-만니톨, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로오스나트륨을 균질하게 혼합하고, 여기에 상기 텔미사르탄 결합액을 투입하여 충분히 혼합한 다음, 이 혼합물을 유동층 건조기로 과립화 하여 텔미사르탄 과립물을 제조하였다.
(2) 암로디핀 혼합물의 제조
다음 < 표 2 >의 처방에 따라, 암로디핀 베신산염을 디-만니톨에 배산(倍散) 한 후, 드럼 혼합기로 충분히 혼합하여 암로디핀 혼합물을 제조하였다.
구분 구성성분 사용량(mg) 비율(중량%)
활성성분 암로디핀 베신산염 6.935 1.4
부형제 디-만니톨 63.065 12.6
(3) 단층 복합정제의 타정
다음 < 표 3 >의 처방에 따라 드럼 혼합기에서 크로스카르멜로오스나트륨과 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 탄산수소나트륨 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 여기에 상기 텔미사르탄 과립물 및 상기 암로디핀 혼합물을 투입하여 충분히 혼합한 다음, 이 혼합물을 정제 타정기로 타정하여 본 발명에 따른 단층 복합정제(단위중량; 500mg)를 제조하였다.
구분 구성성분 사용량(mg) 비율(중량%)
붕해제 크로스카르멜로오스나트륨 30 6.0
부형제 미결정셀룰로오스 130 26.0
붕해제 크로스포비돈 30 6.0
붕해제 탄산수소나트륨 32 6.4
활택제 스테아르산 마그네슘 8 1.6
[실시예 2-5 및 비교예]
각 구성성분의 사용량을 다음 < 표 4 >의 처방대로 변경하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 단층 복합정제를 제조하였다. 참고로, 실시예 2~5에서는 탄산수소나트륨의 사용량을 순차적으로 증량 하였고, 비교예에서는 탄산수소나트륨을 사용하지 않았다.
구성성분 사용량(mg)
실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예
텔미사르탄
과립물		 텔미사르탄 80 80 80 80 80
수산화나트륨 7 7 7 7 7
규산칼슘 35 35 35 35 35
디-만니톨 55 55 55 55 55
콜로이드성 이산화규소 10 10 10 10 10
크로스카르멜로오스나트륨 10 10 10 10 10
히프로멜로오스 3 3 3 3 3
암로디핀 혼합물 암로디핀 베신산염 6.935 6.935 6.935 6.935 6.935
디-만니톨 63.065 63.065 63.065 63.065 63.065
후혼합 미결정셀룰로오스 130 130 130 130 130
크로스카르멜로오스나트륨 30 30 30 30 30
크로스포비돈 30 30 30 30 30
탄산수소나트륨 10 20 40 60 -
스테아르산 마그네슘 8 8 8 8 8
총량(mg) 478 488 508 528 468
[시험예]
(1) 탄산수소나트륨의 사용량에 따른 용출율 변화
상기 실시예 2~5 및 상기 비교예에 따라 제조된 단층 복합정제에 대하여 암로디핀의 용출율을 측정하고 그 결과를 다음 < 표 5 >에 수록하였다. 이때, 시험방법은 의약품 동등성 기준의 비교용출시험법에 의해 패들(Paddle) 50 rpm의 조건으로 pH 1.2인 용출액을 이용하여 30분 시점에서 암로디핀의 용출율을 측정하였다.
구분 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예
용출율(%) 41.7 57.2 83.7% 85.2 37.3
상기 < 표 5 > 에서 보는 바와 같이, 탄산수소나트륨을 전혀 사용하지 않은 비교예에서는 암로디핀의 용출율이 37.3%에 불과하였으나, 실시예 2~5에서는 탄산수소나트륨의 사용량이 점차 증가함에 따라 암로디핀의 용출율도 이에 비례하여 증가하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에서는 상기 탄산수소나트륨의 사용량을 조절하여 활성성분의 용출율을 조절할 수 있다.
(2) 시판제품과의 비교 용출 시험
상기 실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 단층 복합정제에 대하여 종래 시판제품인 ‘트윈스타정 80/5mg’(제조사: 한국 베링거인겔하임)과 비교용출시험을 실시하였다. 시험방법은 의약품 동등성 기준의 비교용출시험법에 의해 패들(Paddle) 50 rpm의 조건으로 pH 1.2인 용출액에서 각각 30분씩 용출시험을 수행하고, 그 결과를 첨부 도 1에 그래프로 수록하였다.
첨부 도 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 단층 복합정제는 2층 정제인 시판제품에 비해 텔미사르탄의 용출율이 훨씬 높은 것으로 나타났고, 또한, 암로디핀의 용출율은 초기에는 본 발명의 단층 복합정제가 다소 낮았으나 30분 시점에서는 거의 유사한 용출율을 보이는 것으로 나타났다.
3) 붕해력 시험
상기 ‘(2) 비교용출시험’에 사용된 본 발명의 단층 복합정제와 시판제품에 대하여 각각 30분 경과한 후의 붕해 상태를 사진으로 비교 촬영하고, 그 결과를 첨부 도 2에 수록하였다. 첨부 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 단층 복합정제는 pH 1.2 용출액(A) 및 pH 4.0 용출액(B)에서 모두 시판제품에 비하여 균일하고 신속한 붕해력을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
(4) 조해성 시험
상기 실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 단층 복합정제와 시판제품인 ‘트윈스타정 80/5mg’(제조사: 한국 베링거인겔하임)을 각각 실온 조건 및 가혹 조건에서 포장 없이 2일간 방치하여 조해성을 시험하고, 그 결과를 사진으로 비교 촬영하여 도 3에 첨부하였다. 첨부 도 3에서 시료 배치순서는 왼쪽부터 시판제품, 본 발명 제품, 시판제품, 본 발명 제품의 순으로 배치되어 있다.
첨부 도 3에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 단층 복합정제는 실온 조건(A) 및 가혹 조건(B)에서 모두 외관상 거의 변화가 없었으나, 시판제품의 경우에는 특히 가혹 조건(B)에서 조해성으로 인해 정제가 형태를 잃고 녹아내린 것을 확인할 수 있다.
(5) 유연물질 시험
상기 실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 단층 복합정제를 포장상태(Alu / Al-foil)로 가혹조건(온도; 40±2℃, 상대습도; 75±5%) 하에 3개월 및 6개월간 방치한 후, 각각 유연물질의 발생량을 측정하고 그 결과를 다음 표 6에 수록하였다.
구 분
유연물질 발생량
기준치 최초 시험 3개월 경과 6개월 경과

텔미사르탄 		개별유연물질
(0.2 % 이하)		 0.04% 0.05% 0.06%
총 유연물질
(1.0 % 이하)		 0.04% 0.05% 0.06%


암로디핀
베실산염 		Impurity D
(0.3 % 이하)		 0.03% 0.03% 0.04%
개별유연물질
(0.2 % 이하)		 0.04% 0.05% 0.06%
총 유연물질
(1.0 % 이하)		 0.07% 0.08% 0.10%
상기 표 6의 시험결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 단층 복합정제는 가혹조건에서 6개월간 방치하여도 유연물질의 발생량이 아주 미미하며, 모두 기준치에 훨씬 미치지 않기 때문에 약제학적 안정성이 매우 우수한 것으로 확인 되었다.

Claims (7)

  1. 텔미사르탄과 암로디핀을 활성성분으로 포함하고;
    상기 텔미사르탄 10 중량부에 대하여 규산칼슘 2~10 중량부와 탄산수소나트륨 2~10 중량부 및 염기성 제제 0.2~5 중량부를 포함하며;
    상기 텔미사르탄은 상기 규산칼슘에 흡착되어 상기 암로디핀과 함께 혼합된 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 단층 복합정제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 텔미사르탄의 함량은 상기 복합정제 1정당 40~80mg이고, 상기 암로디핀의 함량은 상기 복합정제 1정당 2.5~10mg 인 것을 특징으로 하는 텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 단층 복합정제.
  5. 수산화나트륨 수용액에 텔미사르탄과 결합제를 용해하여 텔미사르탄 결합액을 제조하는 A 단계와;
    규산칼슘과 부형제 및 붕해제를 균질하게 혼합하고, 여기에 상기 텔미사르탄 결합액을 투입한 후 과립화 하여 텔미사르탄 과립물을 제조하는 B 단계와;
    암로디핀을 부형제와 혼합하여 암로디핀 혼합물을 제조하는 C 단계와;
    탄산수소나트륨을 붕해제, 부형제 및 활택제와 혼합하고, 여기에 상기 텔미사르탄 과립물과 상기 암로디핀 혼합물을 혼합하여 함께 타정하는 D 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 단층 복합정제의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 텔미사르탄의 사용량은 상기 복합정제 1정당 40~80mg이고, 상기 암로디핀의 사용량은 상기 복합정제 1정당 2.5~10mg이며, 상기 수산화나트륨의 사용량은 상기 텔미사르탄 10 중량부에 대하여 0.2~5 중량부이고, 상기 규산칼슘과 상기 탄산수소나트륨의 사용량은 상기 텔미사르탄 10 중량부에 대하여 각각 2~10 중량부 인 것을 특징으로 하는 텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 단층 복합정제의 제조방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 D 단계에서 상기 탄산수소나트륨의 사용량을 조절함으로써 상기 텔미사르탄과 상기 암로디핀의 용출율을 조절하는 것을 특징으로 하는 텔미사르탄과 암로디핀을 포함하는 단층 복합정제의 제조방법.


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