JP2023506991A - エドキサバン錠剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、活性成分としてエドキサバンを含む固形医薬製剤、すなわち、良好な溶解特性を有する、その組成物中に、エドキサバン、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を含む錠剤、ならびにそれを製造するための方法に関する。
Description
本発明は、活性成分としてエドキサバンを含む固形医薬製剤に関し、特に、経口投与のための錠剤、およびそれを調製する方法に関する。
エドキサバンは、化合物Ｎ’－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジメチルカルバモイル）－２－［（５－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボニル）アミノ］シクロヘキシル］オキサミドの一般名であり、下記に示される化学構造を有する。
これは、抗凝固薬、すなわち、リバーロキサバン、アピキサバンおよびベトリキサバンなどの他の薬物（キサバン）を含む抗凝固剤のクラスである直接第Ｘａ因子阻害剤であり、投与経路における制限（ヘパリンは注射可能である）および／または治療域の狭さ（ワルファリンの場合）に起因して、ヘパリン（複数可）およびワルファリンなどの古典的抗凝固剤への代替として開発された。
この化合物は、ＥＰ１４０５８５２Ａ１に開示されており、即効型の第Ｘａ因子の選択的および可逆的阻害剤として第一三共によって開発され、これは、１日１回のレジメンで経口投与され得る。これは、対応するトシル酸塩（エドキサバントシル酸塩）の形態で、Ｌｉｘｉａｎａ（登録商標）という名称で欧州において市販および上市されている。
エドキサバンは塩基性化合物であり、そのため強酸性水溶液に溶解し得るが、しかしながら、水性媒体のｐＨが、酸性が弱い、中性、または塩基性の値にシフトすると、エドキサバンの溶解プロファイルは大幅に減少する。
エドキサバンおよび対応する医薬組成物の溶解特性を改善することに取り組むいくつかの文献が当技術分野において公知である。例えば、ＥＰ２１４０８６７Ａ１は、経口固形剤形、すなわち、糖アルコール（マンニトール）および／または水膨潤性添加剤、ならびに他の賦形剤と一緒にエドキサバンを含む、コーティングまたは非コーティング錠剤を開示している。しかしながら、糖アルコールの使用は、マンニトールなどのこれらの化合物に対する不耐性を示す患者において問題がある場合がある。さらにまた、ＥＰ２１４０８６７Ａ１は、糖アルコールが、糖類（ラクトース）およびデンプン（トウモロコシデンプン）の組み合わせなどの他の賦形剤によって置き換えられている組成物を開示しており、得られる組成物のｐＨ４（強酸性媒体）での溶解プロファイルは満足いくものではない。
ＥＰ２５４８５５６Ａ１は、エドキサバン含有材料の造粒の間の水分含量を１０％以下に保つことで、中性領域のｐＨスケールにおいて改善された溶解プロファイルをもたらすことを開示している。しかしながら、この改善は、その組成物中に糖アルコールを有する製剤においてのみ得られる。上記で言及したように、多くの患者が、マンニトールなどの糖アルコールに対する不耐性を示す。また、これらの賦形剤が消化管運動も増加させ、薬物吸収の減少をもたらし、治療成分の有効性を低下させる危険性を含むことがさらに公知である。
ＥＰ３１７７２９０Ａ１は、水溶性ビニルピロリドンポリマー（コポビドン、ポビドン）およびセルロースエーテルと組み合わせてエドキサバンを含み、糖アルコールを含まない錠剤組成物を開示している。しかしながら、前記組成物の溶解プロファイルを詳述する実験データは提供されておらず、そのため、任意のｐＨ値でのエドキサバンの溶解における開示された組成物の影響に対する情報はない。さらにまた、水溶性ビニルピロリドンポリマーの使用は、錠剤の安定性に影響を及ぼす。その高い過酸化物含量のために、ビニルピロリドンポリマーは、活性成分を酸化的に分解する傾向があり、この賦形剤はより低い錠剤安定性を引き起こし、これは、最終的により低い治療有効性をもたらす。
以上のように、その組成物中に糖アルコールを含まない、適正な溶解プロファイルを有する新たな経口剤形の錠剤に対する必要性が依然として存在する。したがって、本発明の目的は、その組成物中に糖アルコールを有さず、良好な溶解特性を有する、エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤製剤を提供することである。
本発明の発明者らは、驚くべきことに、エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を含む錠剤製剤であって、前記第２の希釈剤が前記第１の希釈剤と異なる、錠剤製剤が、当技術分野において公知の他の錠剤製剤と比較して、適正な溶解プロファイルを有することを見出した。
本発明の第２の態様は、第１の態様による錠剤製剤の調製のための方法に言及する。
本発明者らは、驚くべきことに、エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤としてラクトース、および第２の希釈剤としてデンプンを、２．５：１以上の重量比で含む錠剤が、良好～優れた溶解プロファイルを示すことを見出した。エドキサバンおよび２種の希釈剤を含む従来技術の他の組成物が、一般に望ましい溶解速度が１５分未満で９０％であるのに対して、活性成分の８５％を溶解するのに３０分超を必要とする、許容されない溶解速度を有するので、これは予想外である。
そのため、第１の態様において、本発明は、エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を含む錠剤組成物であって、前記第２の希釈剤が前記第１の希釈剤と異なる、錠剤組成物に言及する。
一実施形態において、本発明は、エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤としてラクトース、および第２の希釈剤としてデンプンを含む錠剤組成物に言及する。
一実施形態において、本発明による錠剤において、第１の希釈剤としてのラクトースの第２の希釈剤としてのデンプンに対する重量比は、２．５：１以上（ラクトース：デンプン）、好ましくは２．７：１以上、より好ましくは２．９：１以上、より好ましくは３：１以上、さらにより好ましくは３．２：１以上、さらにより好ましくは３．３：１以上、さらにより好ましくは３．５：１以上、さらにより好ましくは３．７：１以上、さらにより好ましくは４：１以上（ラクトース：デンプン）である。
一実施形態において、本発明による錠剤において、第１の希釈剤としてのラクトースの第２の希釈剤としてのデンプンに対する重量比は、２．５：１～２０：１（ラクトース：デンプン）、好ましくは２．５：１～１０：１、より好ましくは２．７：１～１０：１、より好ましくは２．９：１～１０：１、さらにより好ましくは３：１～１０：１、さらにより好ましくは３．２：１～１０：１、さらにより好ましくは３．３：１～１０：１、さらにより好ましくは３．３：１～８：１、さらにより好ましくは３．５：１～８：１、さらにより好ましくは３．７：１～８：１、さらにより好ましくは４：１～８：１である。
特定の実施形態において、本発明の錠剤は、エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤としてラクトース、および第２の希釈剤としてデンプンを含み、ここで、デンプンはアルファ化デンプンであり、ラクトースのアルファ化デンプンに対する重量比は約４：１である。好ましくは、ラクトースはラクトース一水和物である。
一実施形態において、第１の態様による錠剤は、糖アルコールを含まない。糖アルコールは、不耐性を引き起こすことが公知であり、より低い治療有効性をもたらす場合がある。
別の実施形態において、第１の態様による錠剤は、その高い過酸化物含量に起因して経時的に医薬組成物を分解するポビドンおよびコポビドンなどの可溶性ビニルピロリドンポリマーを含まない。
特定の実施形態において、本発明による錠剤は、単独の希釈剤として、ラクトースおよびデンプンを含む。
特定の実施形態において、本発明による錠剤は、糖アルコールを含まず、可溶性ビニルピロリドンポリマーを含まない。
一実施形態において、第１の態様による錠剤は、ラクトースおよびデンプンを含むが、糖アルコールを含まない。
別の実施形態において、第１の態様による錠剤は、ラクトースおよびデンプンを含むが、ポビドンおよびコポビドンなどの可溶性ビニルピロリドンポリマーを含まない。
一実施形態において、第１の態様による錠剤は、以下の条件：ｉ）錠剤は糖アルコールを含まない；ｉｉ）錠剤はポビドンおよびコポビドンなどの水溶性ビニルピロリドンポリマーを含まない；ｉｉｉ）錠剤は２種の単独の希釈剤としてラクトースおよびデンプンを含有する；ならびにｉｖ）錠剤は１種の結合剤のみを含有する；の１つ以上を伴って、第１の希釈剤としてラクトース、および第２の希釈剤としてデンプンを、２．５：１以上、好ましくは２．７：１以上、より好ましくは２．９：１以上、より好ましくは３：１以上、さらにより好ましくは３．２：１以上、さらにより好ましくは３．３：１以上、さらにより好ましくは３．５：１以上、さらにより好ましくは３．７：１以上、さらにより好ましくは４：１以上のラクトース：デンプンの重量比で含む。
さらに、第１の態様による錠剤は、１種以上の結合剤を含む。好ましくは、１種の結合剤のみ、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが使用され、２種以上は使用されない。これは、より少ない成分を必要とする医薬組成物をもたらし、より低コストで製造することができる複雑さが少ない組成物をもたらす。
本発明の文脈において、「適正な溶解プロファイル」とは、活性成分の少なくとも約９０％が、１５分未満、好ましくは１０分未満、より好ましくは５分未満で試験媒体に溶解する溶解プロファイルを有する錠剤を指す。好ましくは、錠剤は、活性成分の少なくとも９０％が、１５分未満、好ましくは１０分未満、より好ましくは５分未満で試験媒体に溶解する溶解プロファイルを有する。
本発明による溶解プロファイルを得るために使用される方法は、以下の通りである：パドル溶解試験が行われ、ここで、錠剤は、３７±０．５℃、５０ｒｐｍの回転速度で、９００ｍＬのｐＨ４．０の酢酸緩衝液に添加される。試料は５分ごとに採取される。
本発明の文脈において、「エドキサバン」は、遊離塩基のＮ’－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジメチルカルバモイル）－２－［（５－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボニル）アミノ］シクロヘキシル］オキサミド、およびその薬学的に許容される塩の両方を包含するために使用される。好ましい実施形態において、エドキサバンは、そのトシル酸塩の形態、より好ましくは前記トシル酸塩の一水和物の形態で使用される。
一実施形態において、本発明による錠剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、および場合により、着色剤、甘味剤または香料を含む群から選択される追加の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
本発明による錠剤のための適切なラクトースの非限定的な例は、アルファ－ラクトース、ベータ－ラクトース、ラクトース一水和物、無水ラクトース、および／またはそれらの混合物である。好ましくは、ラクトースはラクトース一水和物である。適切なラクトースは、５０～７５重量％、好ましくは５０～７０重量％、より好ましくは５５～７０重量％の量で錠剤に含まれ得る。
本発明による錠剤のための適切なデンプンの非限定的な例は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメデンプン、アルファ化デンプン、半消化デンプン、および／またはそれらの混合物である。好ましくは、デンプンはアルファ化デンプンである。適切なデンプンは、６．０～２５重量％、好ましくは６．０～２１重量％、より好ましくは６．０～１７重量％の量で錠剤に含まれ得る。
本発明の錠剤において第１および第２の希釈剤に加えて存在する場合、他の適切な希釈剤の非限定的な例は、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム水和物、および／またはそれらの混合物であり、但し、前記追加の希釈剤は、組成物中にポビドンおよびコポビドンが存在しない場合にのみ、使用される。適切な他の希釈剤は、０～２５重量％の量で錠剤に含まれ得る。
本発明の錠剤のための適切な結合剤の非限定的な例は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キトサン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、および／またはそれらの混合物である。好ましくは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。適切な結合剤（複数可）は、０．５～７重量％、好ましくは１．５～５重量％、より好ましくは２．５～５重量％の量で錠剤に含まれ得る。
本発明の錠剤のための適切な崩壊剤の非限定的な例は、デンプングリコール酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、および／またはそれらの混合物である。好ましくは、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。デンプングリコール酸ナトリウムは、希釈剤であると見なされず、したがって、上記に定義されるデンプンではない。適切な崩壊剤（複数可）は、０．１～８重量％、好ましくは０．５～７重量％、より好ましくは１～５重量％の量で錠剤に含まれ得る。
本発明の錠剤のための適切な滑沢剤の非限定的な例は、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、および／またはそれらの混合物である。好ましくは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。適切な滑沢剤（複数可）は、０．０５～２重量％、好ましくは０．１～２重量％、より好ましくは０．５～１．５重量％の量で錠剤に含まれ得る。
一実施形態において、本発明による錠剤は、
ａ．錠剤の重量の１～３０％のエドキサバンまたは薬学的に許容される塩；ならびに
ｂ．錠剤の重量の５０～８０％の第１の希釈剤および第２の希釈剤の組み合わせであって、但し、第１の希釈剤の第２の希釈剤に対する重量比が、２．５：１以上、好ましくは２．７：１以上、より好ましくは２．９：１以上、より好ましくは３：１以上、さらにより好ましくは３．２：１以上、さらにより好ましくは３．３：１以上、さらにより好ましくは３．５：１以上、さらにより好ましくは３．７：１以上、さらにより好ましくは４：１以上である、第１の希釈剤および第２の希釈剤の組み合わせ
を含み、
さらに、以下のさらなる条件：ｉ）錠剤は糖アルコールを含まない；ｉｉ）錠剤はポビドンおよびコポビドンなどの水溶性ビニルピロリドンポリマーを含まない；ｉｉｉ）錠剤は２種の単独の希釈剤としてラクトースおよびデンプンを含有する；ならびにｉｖ）錠剤は１種の結合剤のみを含有する；の１つ以上を有する。
ａ．錠剤の重量の１～３０％のエドキサバンまたは薬学的に許容される塩；ならびに
ｂ．錠剤の重量の５０～８０％の第１の希釈剤および第２の希釈剤の組み合わせであって、但し、第１の希釈剤の第２の希釈剤に対する重量比が、２．５：１以上、好ましくは２．７：１以上、より好ましくは２．９：１以上、より好ましくは３：１以上、さらにより好ましくは３．２：１以上、さらにより好ましくは３．３：１以上、さらにより好ましくは３．５：１以上、さらにより好ましくは３．７：１以上、さらにより好ましくは４：１以上である、第１の希釈剤および第２の希釈剤の組み合わせ
を含み、
さらに、以下のさらなる条件：ｉ）錠剤は糖アルコールを含まない；ｉｉ）錠剤はポビドンおよびコポビドンなどの水溶性ビニルピロリドンポリマーを含まない；ｉｉｉ）錠剤は２種の単独の希釈剤としてラクトースおよびデンプンを含有する；ならびにｉｖ）錠剤は１種の結合剤のみを含有する；の１つ以上を有する。
一実施形態において、本発明による錠剤は、
ａ．錠剤の重量の１～３０％のエドキサバンまたは薬学的に許容される塩；
ｂ．錠剤の重量の５０～７５％のラクトース；および
ｃ．錠剤の重量の６．０～２５％のデンプン
を含む。
ａ．錠剤の重量の１～３０％のエドキサバンまたは薬学的に許容される塩；
ｂ．錠剤の重量の５０～７５％のラクトース；および
ｃ．錠剤の重量の６．０～２５％のデンプン
を含む。
特定の実施形態において、本発明による錠剤は、
ａ．錠剤の重量の１～３０％のエドキサバンまたは薬学的に許容される塩；
ｂ．錠剤の重量の５０～７５％のラクトース；
ｃ．錠剤の重量の６．０～２５％のデンプン；
ｄ．錠剤の重量の０．５～７％の結合剤；
ｅ．錠剤の重量の０．１～８％の崩壊剤；
ｆ．錠剤の重量の０．０５～２％の滑沢剤
を含む。
ａ．錠剤の重量の１～３０％のエドキサバンまたは薬学的に許容される塩；
ｂ．錠剤の重量の５０～７５％のラクトース；
ｃ．錠剤の重量の６．０～２５％のデンプン；
ｄ．錠剤の重量の０．５～７％の結合剤；
ｅ．錠剤の重量の０．１～８％の崩壊剤；
ｆ．錠剤の重量の０．０５～２％の滑沢剤
を含む。
特定の実施形態において、ラクトースはラクトース一水和物であり、デンプンはアルファ化デンプンであり、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
一実施形態において、本発明による錠剤は、コーティングをさらに含む。コーティングの非限定的な例は、例えば、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはポリエチレングリコール－ポリ（ビニルアルコール）（ＰＥＧ－ＰＶＡ）グラフトコポリマーを含有するコーティング剤を含む。例えば、乾燥濃縮物中にポリマー、可塑剤および顔料を含有する即時放出型コーティング、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ製のＯｐａｄｒｙ（登録商標）が使用されてもよい。
本発明の組成物から得られる経口剤形は、任意の包装で、錠剤が流通されるべき国または地域の規制上の要件に応じて、提供され得る。例えば、経口剤形は、ブリスター材料またはボトルにおいて提供されてもよい。ブリスター材料は、例えば、限定されないが、Ａｌｕ／Ａｌｕ（アルミニウム／アルミニウム）、ＰＶＣ／Ａｌｕ（ポリ塩化ビニル／アルミニウム）、ＰＶＣ／ＰＣＴＦＥ／Ａｌｕ（ポリ塩化ビニル／ポリクロロトリフルオロエチレン／アルミニウム）、ポリアミド／Ａｌｕ／ＰＶＣ－Ａｌｕ（ポリアミド／アルミニウム／ポリ塩化ビニル－アルミニウム）、またはＰＶＣ／ＰＶＤＣ／Ａｌｕ（ポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン／アルミニウム）などの公知材料をすべて含み、ボトルは、限定されないが、ガラス、またはプラスチック材料、例えば、ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）、ＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）、またはＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）製であってもよい。
本発明は、血栓症または塞栓症の予防および／または治療における医薬として使用するための本発明による錠剤にさらに関する。
本発明はまた、血栓症または塞栓症の予防および／または治療のための医薬の製造における本発明による錠剤の使用に関する。
本発明はまた、血栓症または塞栓症の予防および／または治療の方法であって、本発明による錠剤を前記対象に投与する工程を含む、方法に関する。
第２の態様において、本発明は、第１の態様による錠剤を調製するための方法であって、
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤、および第２の希釈剤、結合剤の第１の部分（存在する場合）、ならびに崩壊剤の第１の部分（存在する場合）を含む混合物を調製する工程と；
ｉｉ．工程ｉ）の混合物を錠剤に変換する工程と
を含む、方法に関する。
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤、および第２の希釈剤、結合剤の第１の部分（存在する場合）、ならびに崩壊剤の第１の部分（存在する場合）を含む混合物を調製する工程と；
ｉｉ．工程ｉ）の混合物を錠剤に変換する工程と
を含む、方法に関する。
好ましくは、第１の態様による錠剤を調製するための方法は、
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤、第２の希釈剤、結合剤の第１の部分（存在する場合）、および崩壊剤の第１の部分（存在する場合）を含む混合物を調製する工程であって、第１の希釈剤がラクトースであり、第２の希釈剤がデンプンである、工程と；
ｉｉ．工程ｉ）の混合物を錠剤に変換する工程と
を含む。
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤、第２の希釈剤、結合剤の第１の部分（存在する場合）、および崩壊剤の第１の部分（存在する場合）を含む混合物を調製する工程であって、第１の希釈剤がラクトースであり、第２の希釈剤がデンプンである、工程と；
ｉｉ．工程ｉ）の混合物を錠剤に変換する工程と
を含む。
好ましくは、第１の態様による錠剤を調製するための方法は、
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤、第２の希釈剤、結合剤の第１の部分（存在する場合）、および崩壊剤の第１の部分（存在する場合）を含む混合物を調製する工程であって、第１の希釈剤がラクトースであり、第２の希釈剤がデンプンである、工程と；
ｉｉ．工程ｉ）の混合物を錠剤に変換する工程であって、工程ｉｉ）が工程ｉ）から得られる混合物を、湿式造粒または乾式造粒のいずれかを使用して造粒することを含む、工程と
を含む。
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤、第２の希釈剤、結合剤の第１の部分（存在する場合）、および崩壊剤の第１の部分（存在する場合）を含む混合物を調製する工程であって、第１の希釈剤がラクトースであり、第２の希釈剤がデンプンである、工程と；
ｉｉ．工程ｉ）の混合物を錠剤に変換する工程であって、工程ｉｉ）が工程ｉ）から得られる混合物を、湿式造粒または乾式造粒のいずれかを使用して造粒することを含む、工程と
を含む。
好ましくは、錠剤が結合剤を含む第１の態様による錠剤を調製するための方法は、
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤、第２の希釈剤、結合剤の第１の部分、および崩壊剤の第１の部分（存在する場合）を含む混合物を調製する工程であって、第１の希釈剤がラクトースであり、第２の希釈剤がデンプンである、工程と；
ｉｉ．工程ｉ）から得られる混合物を、結合剤の残りの量（第２の部分）を含む水溶液を用いて湿式造粒する工程と
を含む。
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤、第２の希釈剤、結合剤の第１の部分、および崩壊剤の第１の部分（存在する場合）を含む混合物を調製する工程であって、第１の希釈剤がラクトースであり、第２の希釈剤がデンプンである、工程と；
ｉｉ．工程ｉ）から得られる混合物を、結合剤の残りの量（第２の部分）を含む水溶液を用いて湿式造粒する工程と
を含む。
より好ましくは、結合剤および崩壊剤を含む錠剤を調製するための方法は、
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、ラクトース（第１の希釈剤として）、デンプン（第２の希釈剤として）、結合剤の第１の部分、および崩壊剤の第１の部分を含む混合物を調製する工程と；
ｉｉ．工程ｉ）から得られる混合物を、結合剤の残りの量（第２の部分）を含む水溶液を用いて湿式造粒する工程と；
ｉｉｉ．工程ｉｉ）から得られる造粒物を乾燥する工程と；
ｉｖ．工程ｉｉｉ）から得られる造粒物を粉砕する工程と；
ｖ．工程ｉｖ）から得られる生成物を崩壊剤の残りの量（第２の部分）と混合する工程と
を含む。
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、ラクトース（第１の希釈剤として）、デンプン（第２の希釈剤として）、結合剤の第１の部分、および崩壊剤の第１の部分を含む混合物を調製する工程と；
ｉｉ．工程ｉ）から得られる混合物を、結合剤の残りの量（第２の部分）を含む水溶液を用いて湿式造粒する工程と；
ｉｉｉ．工程ｉｉ）から得られる造粒物を乾燥する工程と；
ｉｖ．工程ｉｉｉ）から得られる造粒物を粉砕する工程と；
ｖ．工程ｉｖ）から得られる生成物を崩壊剤の残りの量（第２の部分）と混合する工程と
を含む。
より好ましくは、上記で言及された方法は、
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、ラクトース（第１の希釈剤として）、デンプン（第２の希釈剤として）、結合剤の第１の部分、および崩壊剤の第１の部分を含む混合物を調製する工程と；
ｉｉ．工程ｉ）から得られる混合物を、結合剤の残りの量（第２の部分）を含む水溶液を用いて湿式造粒する工程と；
ｉｉｉ．工程ｉｉ）から得られる造粒物を乾燥する工程と；
ｉｖ．工程ｉｉｉ）から得られる造粒物を粉砕する工程と；
ｖ．工程ｉｖ）から得られる生成物を崩壊剤の残りの量（第２の部分）と混合する工程と；
ｖｉ．滑沢剤に工程ｖ）の混合物を添加する工程と；
ｖｉｉ．工程ｖｉ）から得られる混合物を圧縮する工程と；場合により、
ｖｉｉｉ．工程ｖｉｉ）において得られた錠剤をコーティングする工程と
を含む。
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、ラクトース（第１の希釈剤として）、デンプン（第２の希釈剤として）、結合剤の第１の部分、および崩壊剤の第１の部分を含む混合物を調製する工程と；
ｉｉ．工程ｉ）から得られる混合物を、結合剤の残りの量（第２の部分）を含む水溶液を用いて湿式造粒する工程と；
ｉｉｉ．工程ｉｉ）から得られる造粒物を乾燥する工程と；
ｉｖ．工程ｉｉｉ）から得られる造粒物を粉砕する工程と；
ｖ．工程ｉｖ）から得られる生成物を崩壊剤の残りの量（第２の部分）と混合する工程と；
ｖｉ．滑沢剤に工程ｖ）の混合物を添加する工程と；
ｖｉｉ．工程ｖｉ）から得られる混合物を圧縮する工程と；場合により、
ｖｉｉｉ．工程ｖｉｉ）において得られた錠剤をコーティングする工程と
を含む。
好ましい実施形態において、ラクトースはラクトース一水和物であり、デンプンはアルファ化デンプンであり、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
好ましい実施形態において、第１の希釈剤、好ましくは、ラクトースは、２つの別々の部分で添加される。特に、工程ｉ）の混合物の調製は、２つの工程で行われ、第１の工程において、エドキサバン、第１の希釈剤の第１の部分、第２の希釈剤、結合剤の第１の部分、および崩壊剤の第１の部分を混合して、第１の混合物を得、第２の工程において、第１の希釈剤の残部（第２の部分）を第１の混合物に添加し、さらに混合して、第２の混合物を得る。第１の希釈剤の第１の部分を、混合物の第１の材料としてミキサーに添加し、第１の希釈剤の第２の部分を、混合物の残りの材料として添加する。これは、「サンドイッチ法」として公知であり、得られる混合物が混合の工程後に配合物の良好な均一性を示すという利点を有する。
溶解試験条件：
－ パドル溶解試験
－ 回転速度：５０ｒｐｍ
－ 溶解媒体：酢酸緩衝液 ｐＨ４．０
－ 溶解体積：９００ｍＬ
－ 試料体積：１０ｍＬ
－ ウェルあたりの錠剤：１錠剤
－ 温度：３７±０．５℃
－ 抽出時間：試料を５、１０、１５、２０、３０、および４５分で採取した（体積の補充とともに）。４５分の試料を採取した後、完全な溶解を確実にするために回転速度を１５０ｒｐｍに増加し、残りの試料を５５分に採取した。
－ パドル溶解試験
－ 回転速度：５０ｒｐｍ
－ 溶解媒体：酢酸緩衝液 ｐＨ４．０
－ 溶解体積：９００ｍＬ
－ 試料体積：１０ｍＬ
－ ウェルあたりの錠剤：１錠剤
－ 温度：３７±０．５℃
－ 抽出時間：試料を５、１０、１５、２０、３０、および４５分で採取した（体積の補充とともに）。４５分の試料を採取した後、完全な溶解を確実にするために回転速度を１５０ｒｐｍに増加し、残りの試料を５５分に採取した。
クロマトグラフ条件：
－ カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵＰＬＣＴＭ ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
－ 移動相：メタノール／重炭酸アンモニウム緩衝液 １０ｍＭ ｐＨ８．２、アイソクラチック（５０／５０）
－ 流量：０．６ｍＬ／分
－ カラム温度：４５℃
－ 試料温度：１５℃
－ 検出波長：２９０ｎｍ
－ 注入体積：２μＬ（ループ２μＬ－フルループ）
－ カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵＰＬＣＴＭ ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
－ 移動相：メタノール／重炭酸アンモニウム緩衝液 １０ｍＭ ｐＨ８．２、アイソクラチック（５０／５０）
－ 流量：０．６ｍＬ／分
－ カラム温度：４５℃
－ 試料温度：１５℃
－ 検出波長：２９０ｎｍ
－ 注入体積：２μＬ（ループ２μＬ－フルループ）
上記で言及した組成物を有する錠剤は、実施例１の量で規定される下記に記載する方法に従って調製した。
４０．４１ｍｇのエドキサバントシル酸塩一水和物を、６０．４９５ｍｇのラクトース一水和物（第１の希釈剤の第１の部分）、３０．００ｍｇのアルファ化デンプン、２．５６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（結合剤の第１の部分）、２．０９ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤の第１の部分）、および６０．４９５ｍｇのラクトース一水和物（第１の希釈剤の第２の部分）と、２５分の間、１８ｒｐｍで動作するダブルコーンブレンダーにおいて混合する。次いで、混合物を、７．５４ｍｇの水中の４．９８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（結合剤の第２の部分）を含む水溶液を用いて、３０℃で、流動床において湿式造粒する。次いで、造粒物を、流動床において乾燥し、０．９ｍｍの篩を使用して、１７５０ｒｐｍで、コニカルミルにおいて粉砕する。得られる粉末を、６．２７ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤の第２の部分）と、１５分間、１８ｒｐｍで動作するダブルコーンブレンダーにおいて混合する。次いで、１．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、ブレンダーに添加し、これを、５分間１８ｒｐｍでさらに動作させ、得られる混合物を、９０Ｎで動作する回転打錠圧および５０個錠剤／分の速度で、打錠する。次いで、錠剤を、十分に穴のあいたドラムにおいて、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）０３Ｆ２２０１３２ Ｙｅｌｌｏｗでコーティングした。
実施例２および３は、第１表に示される量を使用し、実施例２および３の両方がコーティングされなかった以外は、同じ方法で製造した。同様に、実施例４～６は、第１表に示されるそれぞれの量を使用して同じ方法で製造し、実施例４～６の得られた錠剤はコーティングされなかった。
図１、２、３、４、５、および６において見ることができるように、２．５：１超のラクトース：デンプン比を有する実施例１、２、３、４、５、および６の得られる溶解プロファイルは、良好～優れた溶解特性を有する。
比較例１は、ＥＰ２１４０８６７Ａ１の実験Ｃに従って行い、以下の通りである：第２表に示される成分を、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを除いて、乳鉢によって混合し、混合物を、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の使用により造粒した。このようにして製造された造粒物をステアリン酸マグネシウムと混合して、それによって、生じた造粒物を、８．０ｍｍの直径を有する円形ダイを使用して錠剤に圧縮し、７．８ｋＮの圧縮力で打ち、それによって、目的の錠剤を得た。
図７において見ることができるように、この組成物は、より遅い溶解プロファイルを有して、良好な溶解特性を有していない。
Claims (15)
- エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、第１の希釈剤としてラクトース、および第２の希釈剤としてデンプンを含む錠剤。
- ラクトースのデンプンに対する重量比が、２．５：１以上である、請求項１に記載の錠剤。
- ａ）糖アルコール、およびｂ）可溶性ビニルピロリドンポリマーの少なくとも１種を含まない、請求項１または２のいずれか一項に記載の錠剤。
- ラクトースのデンプンに対する重量比が、２．５：１～２０：１、好ましくは２．５：１～１０：１、より好ましくは２．７：１～１０：１、より好ましくは２．９：１～１０：１、さらにより好ましくは３．１：１～１０：１、さらにより好ましくは３．３：１～１０：１、さらにより好ましくは３．３：１～８：１、さらにより好ましくは３．３：１～６．５：１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記ラクトースが、アルファ－ラクトース、ベータ－ラクトース、ラクトース一水和物、無水ラクトース、および／またはそれらの混合物を含む群から選択され、好ましくはラクトース一水和物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記デンプンが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメデンプン、アルファ化デンプン、半消化デンプン、および／またはそれらの混合物を含む群から選択され、好ましくはアルファ化デンプンである、請求項１～５のいずれか一項に記載の錠剤。
- 結合剤、崩壊剤、滑沢剤、および場合により、着色剤、甘味剤または香料を含む群から選択される、追加の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の錠剤。
- ラクトースおよびデンプンに加えて第３の希釈剤を含み、当該第３の希釈剤が、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムもしくはリン酸二カルシウム水和物、および／またはそれらの混合物を含む群から選択され、但し、前記錠剤は、ポビドンおよびコポビドンを同時に含有しない、請求項７に記載の錠剤。
- 前記結合剤が、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、および／またはそれらの混合物を含む群から選択され、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである、請求項７～８のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、および／またはそれらの混合物を含む群から選択され、好ましくはデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項７～９のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記滑沢剤が、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、および／またはそれらの混合物を含む群から選択され、好ましくはステアリン酸マグネシウムである、請求項７～１０のいずれか一項に記載の錠剤。
- ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１１に記載の錠剤。
- ａ）錠剤の重量の１～３０％のエドキサバンまたは薬学的に許容される塩；
ｂ）錠剤の重量の５０～７５％のラクトース；
ｃ）錠剤の重量の６．０～２５％のデンプン；
ｄ）錠剤の重量の０．５～７％の結合剤；
ｅ）錠剤の重量の０．１～８％の崩壊剤；および
ｆ）錠剤の重量の０．０５～２％の滑沢剤
を含む、請求項１～１１に記載の錠剤。 - 請求項１～１３のいずれか一項に記載の錠剤を調製するための方法であって、前記錠剤が、結合剤および崩壊剤を含み、前記方法が、
ｉ．エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩、ラクトース、デンプン、前記結合剤の第１の部分、および前記崩壊剤の第１の部分を含む混合物を調製する工程と；
ｉｉ．工程ｉ）の前記混合物を錠剤に変換する工程と
を含む、方法。 - 工程ｉｉ）が、工程ｉ）から得られる前記混合物を、湿式造粒または乾式造粒のいずれかを使用して造粒することを含む、請求項１４に記載の方法。
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