KR20160112732A - 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

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박상미
조중명
노성구
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Abstract

본 발명은 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제인 텔미사르탄 칼륨염(Telmisartan potassium)을 함유하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 텔미사르탄 함유제제의 약물 용출 및 안정성을 개선시킨 과립 또는 분말 형태의 고형제제 및 이들을 함유한 캡슐제 및 정제의 제조 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 조성 및 제조방법은 텔미사르탄 단일성분 혹은 이뇨제나 다른 고혈압 성분과의 복합제를 제조하는 데에 있어 텔미사르탄 혹은 그 염을 함유한 약제학적 조성물에 비해 제조방법이 매우 용이하여 제조 시간 및 비용 측면에서 크게 개선되어 산업적으로 진보된 기술이며, 투여 제제의 크기도 기존 제제에 비해 현저히 축소시킴으로써 장기적으로 복용하는 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다. 또한, 기존 제형의 문제점인 제품의 흡습성을 현저히 개선하여 일반적 포장 재질에서도 안정성을 유지할 수 있는 텔미사르탄 칼륨염 함유 조성을 제공할 수 있다.

Description

텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법{Pharmaceutical compositions comprising potassium salt of telmisartan and Preparation methods thereof}
본 발명은 칼륨염 형태의 텔미사르탄(potassium salt of telmisartan) 을 함유하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 텔미사르탄의 난용성을 극복하고 안정성을 향상시키기 위해 결정성 텔미사르탄 칼륨염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 및 제조방법에 대한 것이다.
텔미사르탄(telmisartan)은 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복실산의 구조를 갖는 물질로서 안지오텐신 Ⅱ 길항제이다. 텔미사르탄은 고혈압, 심부전, 당뇨병성 신경병증, 녹내장, 위장관 및 방광 질환 등의 치료에 사용되고 있으며, 일반적으로 유리산의 형태로 제공된다.
국제 공개특허공보 WO 03/059327호에 기재된 바와 같이, 생체 내 pH 조건에서의 낮은 용해도로 인하여 텔미사르탄을 제형화 함에 있어서 염기성 기제를 사용하여야 하며, 적합한 염기성 기제로서 알칼리 금속 수산화물 및 메글루민(N-메틸-D-글루카민)이 일반적으로 사용되고 있다.
또한, 난용성 약물인 텔미사르탄의 용출률 향상을 위해 비결정질 형태로 제조하여 용출률을 높이는 경우가 많다. 이 경우 비결정질은 결정질에 비해 안정성 측면에서 매우 불안정하여 안정성에 문제를 일으킬 확률이 높다. 구체적으로 대한민국등록특허 제10-0876302호에는 텔미사르탄과 조해성이 강한 염기성화제를 수용액으로 제조한 후 분무 건조된 과립을 수득하여 90% 이상의 비결정질 형태인 텔미사르탄을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 또 대한민국특허출원공개 제2009-0119998호는 솔비톨의 비표면적에 대한 범위를 한정하고 있으나 실제 조성물은 무정형 텔미사르탄이고, 염기성화제와 솔비톨을 포함하는 약제학적 조성물을 기재하고 있으나, 수산화나트륨과 같은 조해성을 가지는 강한 염기성기제를 사용하는 경우에는 흡습성의 증가로 인하여 정제가 수분에 노출되는 경우 또는 복용 시 손에서 쉽게 인습되어 녹아 끈적이는 문제가 발생할 수 있다.
이와 같은 문제를 해소하기 위하여 대한민국등록특허 제10-0960953호, 대한민국등록특허 제10-1302883호, 대한민국등록특허 제10-1446603호 등에서는 제조방법을 변형하거나 다른 염기성 기제를 사용하여 용해성 또는 흡습성을 개선하고자 하였다. 그러나, 텔미사르탄의 용해성 및 제형의 흡습성 등의 향상이 충분하지 못할 수 있고, 이와 같은 유리산의 제한적인 용해성은 제제의 공정 단순화를 달성하는데 어려움을 줄 수 있다. 대한민국등록특허 제10-0929502호에서는 활성 물질의 용해성에 문제가 없는 결정질 텔미사르탄 나트륨 염을 제조하여 기존의 문제를 극복하고자 하였으나, 안정성의 향상이 충분하지 못하다는 문제점이 있다.
한편, 고혈압 치료제 분야에 있어서는, 하나의 단일성분만으로는 그 치료효과가 만족스럽지 못한 경우가 있으며, 이에 따라서 작용 메카니즘을 달리하는 2 이상의 약물, 예를 들면, 안지오텐신 길항제(ARB)와 칼슘 채널 차단제(CCB), 또는 이뇨제 계열의 약물. 예를 들면 히드로클로로티아지드를 병용 투여할 수 있다. 이들 병용 투여되는 약물을 하나의 제형으로 할 수 있다면 투약 순응도를 비롯한 다양한 이점을 가져올 수 있다.
또한, 복합제를 개발함에 있어서 가장 중요한 점은 임상학적으로는 약물간의 상호작용이 없어야 하며, 제제학적으로는 약물간의 화학적 상호작용이 없거나 최소화되어야 한다는 점이다. 텔미사르탄과 CCB 계열의 약물 또는 이뇨제 계열의 약물은 성분간의 임상학적으로 상호 약물 작용이 없음은 보고되어 있다. 그러나 텔미사르탄을 CCB 계열의 약물 또는 이뇨제 계열의 약물과 함께 경구용 복합제제로의 개발함에 있어서는 제제학적으로 기술적 곤란성이 존재한다. 위에서 언급한 암로디핀이나 히드로클로로티아지드는 염기성 조성물과 비혼화성이기 때문이다. 이를 개선하기 위한 방법으로 국제특허출원 PCT/EP2002/000395호는, 텔미사르탄과 히드로클로로티아지드를 각기 다른 층에 함유시킨 이중층 구조를 갖는 정제를 개시하고 있으며, 대한민국 공개특허 제10-2007-0085801호에서는 텔미사르탄과 암로디핀을 각기 다른 층에 함유시킨 이중층 구조를 갖는 정제를 개시하고 있다.
또한, 난용성의 텔미사르탄을 조해성 강한 물질로 용해하여 정제로 제조하는 경우에는 다른 약제학적 부형제가 다량 함유되므로 유효성분이 전체의 20%이하로 함유하게 되어 정제의 크기가 증가하게 되며(예를 들어, 텔미사르탄을 80mg 함유한 제품의 경우 총 무게가 480mg이다), 특히 다층정으로 제조하는 경우 더욱 크기가 커질 수 있는데, 대부분의 고혈압 환자가 노령이고 연하곤란을 겪을 수 있는 환자들임을 고려한다면 제품의 크기를 축소하여 복용의 편리성을 제고시킬 필요가 있다.
따라서, 텔미사르탄을 다른 유효약물과 병합 제조하여 안정성, 흡습성 및 용출률을 만족시키는 단층정의 제조 또는 크기가 축소되어 복용이 편리한 형태의 다층정으로 제조하기 위한 조성 및 방법이 필요한 실정이다.
본 발명은 전술한 문제점을 해결하여, 바람직한 용출률과 안정성을 가지며 정제의 크기를 감소시킬 수 있는 텔미사르탄 함유 약제학적 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 또한 복잡한 기기나 방법을 이용하지 않고 이러한 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 추가의 과제로 한다.
본 발명은 상기 과제를 달성하기 위하여,
조성물 총중량을 기준으로
텔미사르탄 칼륨염 15 내지 70중량% 및
칼륨염 안정화제 0.2 내지 30중량%를 포함하는 것인 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에 따르면, 상기 칼륨염 안정화제가 칼륨염 보조제 혹은 겔화방지제로 이루어진 그룹에서 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 겔화방지제는 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 산화마그네슘, 탄산칼슘, 인산나트륨, 인산마그네슘, 경질 무수규산 및 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl Behenate)로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.
상기 칼륨염 보조제는 아세설팜 칼륨, 폴라크릴린 칼륨, 알긴산 칼륨, 알룸, 벤조산칼륨, 탄산수소칼륨, 인산칼륨, 탄산칼륨, 염화칼륨, 수산화칼륨, 구연산칼륨, 메타중아황산 칼륨, 소르빈산 칼륨 및 프로피온산 칼륨으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 부형제, 붕해제 및 활택제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함할 수 있다.
또한, 일 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 이뇨제, 칼슘 채널 차단 고혈압 치료제, 안지오텐신 1 전환효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제로부터 선택되는 하나 이상의 제2 약효 성분을 더 포함할 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 고혈압 치료용 약제학적 조성물일 수 있다.
상기 제2 약효 성분은 조성물 총중량을 기준으로 1 내지 50 중량% 포함될 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 캡슐 또는 정제가 제공될 수 있으며, 정제는 단층정 또는 다층정일 수 있다.
본 발명에 따른 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물에 의하면 텔미사르탄 단일성분 혹은 이뇨제나 다른 고혈압 성분과의 복합제를 제조하는 데에 있어서, 제조 시간 및 비용 측면을 개선시킬 수 있고, 투여 제제의 크기 조절을 용이하게 함으로써 복약 순응도를 향상시킬 수 있다. 또한, 용출성을 유지하면서 흡습성을 개선하여 일반 포장에서 안정성을 유지할 수 있다.
도 1 및 2는 시판 중인 텔미사르탄 및 암로디핀 복합 제제와 실시예 27에 따른 제제의 크기를 비교하는 사진을 나타낸다.
도 3은 실시예 43 및 비교예 1의 용출률 평가 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 34, 35 및 비교예 1, 2의 용출률 평가 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 32, 33 및 비교예 1, 2의 용출률 평가 결과를 나타낸다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
이하, 본 발명의 구현예에 따른 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
종래의 기술에서 유리산 형태의 난용성 텔미사르탄을 체내 pH 조건에서 용출시키기 위하여 첨가되는 수산화나트륨 또는 메글루민 등의 조해성 염기성 성분은 텔미사르탄과 일반적으로 함께 병용 투여되는 약물, 예를 들어, 칼슘채널 차단제, 이뇨제, 고혈압치료제, 여타 안지오텐신 수용체 및 이들의 염과의 혼합에 어려움이 있거나, 제제학적으로 안정성이 떨어지게 되는 원인이 될 수 있다.
또한, 난용성의 텔미사르탄을 조해성이 강한 물질로 용해하여 정제로 제조할 경우. 약제학적 부형제를 추가로 다량 첨가하게 되는 경우가 발생할 수 있어, 결과적으로 텔미사르탄 유효성분이 약제 전체 조성의 20%이하로 함유되어, 예를 들어 텔미사르탄을 80mg 함유한 제품의 경우 총 무게가 480mg이 되므로 그 크기가 증가할 수 있다.
또한, 이뇨제, 칼슘 채널 길항제 등을 포함하는 복합제형을 제조하는 경우, 텔미사르탄의 용해도 문제로 인해 여러 부형제 및 가용화 제제를 사용해야 하기 때문에 이들 부형제와의 상호작용으로 인하여 복합성분 제형을 단층정으로 제조하는 것에 어려움이 있으며, 각각의 유효성분을 함유한 다층정 제조로 인하여 제조가 복잡하고 수율이 떨어질 수 있다.
또한, 포장에 있어서, 종래의 기술에 따른 텔미사르탄 약제에 포함된 염기성 기제에 의한 흡습성 및 안정성의 문제로 인한 품질저하를 막기 위해 수분의 침투를 막는 알루미늄-알루미늄 호일(Alu-Alu foil) 포장을 사용하는데, 이는 일반 블리스터 포장에 비해 비용이 많이 들기 때문에 산업적 측면에서 비용증가의 원인이 될 수 있다.
본 발명에서는 종래의 문제점을 개선하기 위하여 활성성분인 텔미사르탄을 칼륨염 형태로 제조하여 사용하였다. 칼륨염 형태는 유리산 형태의 텔미사르탄에 비해 높은 용해도를 갖고 있어 용해성의 문제가 적으며, 가용화제나 조해성 또는 강 염기성 물질을 사용하지 않더라도 체내에서 용해성을 확보하는데 도움을 줄 수 있다. 또한, 칼륨염 형태의 텔미사르탄은 나트륨염 형태의 텔미사르탄보다 안정성 면에서 우수한 특성을 보일 수 있다. 아울러, 본 발명에 사용되는 텔미사르탄 칼륨염은 결정질인 것이 비결정질인 것보다 안정성 면에서 우수하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중 텔미사르탄 칼륨염의 함유량은 복용의 편리성과 제조 용이성을 감안하여 총 중량 기준 15 내지 70 중량%를 포함할 수 있고, 바람직하게는 20 내지 50 중량%를 함유할 수 있다. 텔미사르탄의 약효 유효량은 40mg 내지 80mg이므로 텔미사르탄 칼륨염을 총 중량 기준 15중량% 이하 함유하게 되면 텔미사르탄 함유 정제의 크기 증가로 인해 노인환자의 경우 복용이 힘들 수 있다는 단점이 발생할 수 있고, 총 중량 기준 70 중량% 이상 사용하게 되면 텔미사르탄 함유 정제의 크기 감소로 인해 제조 시 선별 및 포장에 어려움을 겪는 경우가 발생할 수 있다.
본 발명에서는 텔미사르탄 칼륨염의 제품 중에 칼륨염으로 유지할 수 있도록 칼륨염 안정화제를 포함할 수 있다. 칼륨염은 체내의 위장관 환경과 같은 pH 1.2 내지 3.0의 용액에서 약물들이 높은 용해성을 보이지만 정제나 캡슐형태와 같은 제형에서는 약물들이 서로 결합에 의해 겔을 형성하여 용출이 지연되는 현상을 보일 수 있다. 이러한 문제점을 극복하기 위해 칼륨염 안정화제를 함유시켜 제조할 경우 제형 내에서 텔미사르탄 칼륨염이 서로 뭉쳐 겔화되는 현상이 현저히 감소하고 용출이 증가할 수 있다.
상기 칼륨염 안정화제는 조성물 총 중량 기준 0.2 내지 30중량% 포함될 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 20중량%를 함유함으로써, 45분이내에 텔미사르탄 칼륨염의 용출을 70% 이상으로 증가시킬 수 있다.
상기 칼륨염 안정화제는 칼륨염 보조제 또는 겔화방지제로 이루어진 그룹에서 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 칼륨염 보조제는 제형 내에서 칼륨염의 형태를 지속적으로 이룰 수 있게 하여 높은 용해성을 유지하도록 하는 역할을 하는 물질로서 예를 들어, 아세설팜 칼륨(Acesulfame potassium), 폴라크릴린 칼륨(Polacrilin Potassium), 알긴산 칼륨(Potassium Alginate), 포타슘 알룸 (Potassium Alum), 벤조산 칼륨(Potassium Benzoate), 탄산수소칼륨(Potassium Bicarbonate), 인산칼륨, 탄산칼륨, 염화칼륨, 수산화칼륨, 구연산칼륨, 메타중아황산칼륨(Potassium Metabisulfite), 소르빈산 칼륨(Potassium Sorbate), 프로피온산 칼륨(Potassium propionate) 등을 포함할 수 있다. 이들 칼륨염 보조제는 조성물 총 중량 기준 0.2 내지 30중량% 사용할 때 안정화제로서의 역할을 충분히 수행할 수 있고, 함량이 적을 경우 효과가 미약할 수 있으며, 그 함량이 과할 경우 정제나 캡슐에서 붕해가 지연되는 현상이 일어날 우려가 있다.
상기 겔화방지제는 텔미사르탄 칼륨염이 용해되면서 점성의 물질로 변하고 용해가 지연되는 것을 방지하는 물질로서 칼륨염의 특성을 지속적으로 유지할 수 있도록 하거나 칼륨염의 정전기력을 줄여 서로 겔을 형성하는 것을 방지해 주는 역할을 할 수 있다. 아울러, 상기 칼륨염의 특성을 지속적으로 유지시켜주는 물질로는 예를 들어, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 산화마그네슘, 탄산칼슘, 인산나트륨, 인산마그네슘 등이 그러한 역할을 할 수 있고, 칼륨염의 정전기력을 줄여 겔을 형성하는 것을 방지해주는 기능을 할 수 있는 것으로는 경질 무수규산, 글리세릴 비히네이트(Glyceryl Behenate) 등을 포함할 수 있다. 이들 겔화방지제는 조성물 총 중량 기준 0.2 내지 30중량%에서 사용할 경우 효과가 우수할 수 있다. 상기 겔화방지제의 함량이 적을 경우 효과가 미약할 수 있고, 그 함량이 과할 경우에는 정제나 캡슐 상에서 붕해가 지연되는 현상이 일어날 수 있다.
상기 칼륨염 안정화제로서 칼륨염 보조제 혹은 겔화방지제는 단독으로 포함될 수 있고, 두 성분을 동시에 사용할 경우 그 효과가 상승될 수도 있으므로 칼륨염 보조제와 겔화방지제를 함께 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물은 희석제, 붕해제, 활택제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 희석제는 수용성 또는 비수용성 부형제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 유당, 분무건조된 락토오스(Fast-Flo), 만니톨, 포도당, 컴프레스드 슈가(Di-pac), 덱스트레이트, 이소말트, 베타씨클로 덱스트린, 미세결정 셀룰로오스, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 저치환 히드록시메틸셀룰로오스, 전호화전분, 감자전분, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스/이산화규소 복합제(프로솔브TM), 유당/미결정샐룰로오스 복합체(마이크로셀락TM ), 루디푸레스TM, 인산일수소칼슘(Di-Tab), 탄산칼슘, 탄산칼륨 등 약제학적으로 이용 가능한 성분을 하나 이상 포함할 수 있다.
상기 붕해제는 예들 들어, 포르말린-카세인, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란(xylan), 스멕타(smecta), 키-조 클레이(key-jo clay), 가교 카복시메틸 구아 및 변성 타피오카 전분, 알긴산 또는 알긴산염, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 폴라크릴린 칼륨, 크로스카멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol, CLD-2), 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분, 젤란 검 등이다. 초붕해제는, 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨(AC-Di-Sol), 전분 글라이콜산 나트륨(Primojel 및 Explotab), 크로스포비돈(폴리플라스돈 (Polyplasdone)-X1R, 폴리플라스돈-XL 10R, Kollidon CL) 또는 크로스포비돈(Kollidon CL) 등에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 활택제는 예를 들어, 스테아릴푸마르산나트륨, 하이드로제네이티드 카스터오일, 칼슘스테아레이트, 마그네슘트리실리케이트 및 스테아린산마그네슘 등을 포함할 수 있고, 특히 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함할 수 있다.
일 구현예에 따르면, 추가적으로 사용할 수 있는 기타 부형제 및 보조제로서 예를 들어, 결정화 지연제, 결합제, 담체, 충전제, 유동 조절제, 가용화제, 착색제, pH조절제, 계면활성제, 윤활제 및 유화제로부터 1종이상 선택할 수 있다. 상기 결정화지연제는 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체, 폴리비닐알콜, 포도당, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스으로 이루어진 그룹으로부터 적어도 1종 이상을 포함할 수 있고, 특히, 포비돈을 포함할 수 있다.
상기 결합제는 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체 (코포비돈), 미결정 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시 프로필셀룰로스 및 전호화전분으로 이루어진 그룹으로부터 적어도 1종 이상을 포함할 수 있고, 특히 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 담체, 충전제, 유동 조절제, 가용화제, 착색제, pH조절제, 계면활성제 및 유화제는 당 업계에 일반적으로 사용되는 것일 수 있으며 특별히 제한되지 않는다.
또한 일구현예에 따르면, 과립화용 용매로서, 휘발성을 가지며 최종 생성물 중에 잔류하지 않는 액체로 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 정제수가 사용될 수 있고, 특히 에탄올 및 정제수를 용매로서 사용할 수 있다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 제1약효 성분인 텔미사르탄과 병용하여 투여할 수 있는 약물을 제2 약효성분으로서 더 포함할 수 있다.
제2 약효성분으로는, 예를 들어 이뇨제, 칼슘 채널 차단 고혈압 치료제, 안지오텐신 1 전환효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제 등일 수 있다.
상기 이뇨제는 예를 들어, 티아지드 및 티아지드-동족체 이뇨제인 히드로클로로티아지드, 클로파미드, 지파미드, 퓨로세마이드 등을 포함할 수 있다.
상기 칼슘채널 차단제는 예를 들어, 암로디핀, 바니디핀, 베니디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니드렌디핀, 베라파밀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 안지오텐신 1 전환효소 억제제는 예를 들어, 캡토프릴, 라미프릴 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 안지오텐신 수용체 차단제 등을 포함할 수 있다.
일구현예에 따르면, 약효성분으로 텔미사르탄 칼륨염과 이뇨제, 텔미사르탄 칼륨염과 칼슘 채널차단제, 텔미사르탄 칼륨염과 안지오텐신 I 전환효소 억제제, 텔미사르탄 칼륨염과 다른 안지오텐신 수용체 차단제, 텔미사르탄 칼륨염과 이뇨제와 칼슘 채널차단제를 포함하고, 여기에 칼륨염 안정화제, 만니톨, 이소말트, 유당과 같은 수용성 부형제 혹은 미결정셀룰로오스, 옥수수전분 등과 같은 비수용성 부형제에서 하나 이상을 포함하는 희석제, 붕해제, 활택제 등을 함유하는 캡슐 혹은 정제를 제공할 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 텔미사르탄 칼륨염, 칼륨염 안정화제, 당류의 수용성 부형제나 셀룰로오스 계열의 부형제 등의 약학적으로 허용가능한 첨가제인 부형제, 붕해제, 활택제 등을 넣고 혼합 후 직접 타정법으로 제조될 수 있다.
일구현예에 따르면, 약제학적 조성물에 있어서, 텔미사르탄 칼륨염 및 칼륨염 안정화제를 포함하며, 텔미사르탄과 일반적으로 병용 투여할 수 있는 유효성분 및 부형제 등을 더 포함하여 다음과 같이 제시된 것 중 한가지 방법에 의해 과립으로 제조될 수 있다.
구체적으로, 텔미사르탄 칼륨염 및 칼륨염 안정화제를 포함하는 과립을 제조하기 위하여, 하기 a 내지 d 단계 중 하나 이상을 포함하는 과립 수득 단계:
a) 분무 건조(Spray-drying)시켜 분무 건조된 과립을 수득하는 단계,
b) 유동층 과립화(Fluid bed granulation)시켜 과립을 수득하는 단계,
c) 습식과립법(Wet granulation)으로 과립을 수득하는 단계,
d) 건식과립법(Dry granulation)으로 과립을 수득하는 단계 중 어느 하나 이상을 포함하는 방법을 채택할 수 있으며, 아울러 칼륨염 안정화제, 약학적으로 허용가능한 첨가제 등을 혼합하여 캡슐에 충전 또는 압축하여 단층정의 정제로 제조하는 단계;를 더 거쳐 제조될 수 있다.
일구현예에 따르면, 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물에 추가로 상기 기재된 제2 약효성분, 약학적으로 허용가능한 첨가제 등의 화합물을 첨가하여 단층정의 형태로 제조할 수 있다.
상기와 같은 방법에 의하면, 약효를 상승시키기 위하여 텔미사르탄에 2 이상의 약물을 병용하여 투여할 경우, 하나의 제형 또는 단층정으로 제조하여 병용 투여함으로써 투약 순응도, 공정의 경제성 등을 향상시킬 수 있다. 또한, 텔미사르탄을 결정질의 칼륨염 형태로 포함함으로써 안정성 및 제제학적 기술적 곤란성을 극복할 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1 내지 8
하기 표 1의 함량 및 조성에 따라, 1,000정 규모의 텔미사르탄 칼륨염 제제를 습식과립 제조법을 이용하여 정제로 제조하였다. 이하 실시예에서 사용된 텔미사르탄 칼륨염은 화일약품(한국)에서 입수하였다.
성분/단위 mg 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
텔미사르탄 칼륨염 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1
염화칼륨 10.0 5.0 10.0 10.0 10.0 40.0 60.0 40.0
산화마그네슘 20.0 20.0 30.0 40.0 - - - -
폴리피롤리돈 - - - 5.0 - - - -
분무건조 만니톨 100.0 100.0 20.0 15.0 100.0 100.0 100.0 100.0
프로솔브 45.0 50.0 41.0 45.0 60.0 40.0 - 40.0
미결정셀룰로오스 18.9 18.9 113.9 108.9 38.9 38.9 58.9 38.9
크로스포비돈 45.0 50.0 20.0 45.0 60.0 40.0 - 40.0
크로스카멜로스 나트륨 - - 10.0 - - 20.0 - -
경질무수규산 5.0 5.0 10.0 5.0 - - - -
스테아릴푸마르산나트륨 5.0 5.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
1정당 정제 총량(mg) 340 345 350 370 365 375 315 355
실시예 1
먼저 텔미사르탄 칼륨염과 결정질 무수규산을 혼합한 후 20메쉬(mesh)체를 통과시킨 다음, 표 1에 따른 함량으로 염화칼륨, 산화마그네슘, 분무건조 만니톨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 1/2 함량 조성물을 고속회전 과립기에 넣고 2분간 500rpm으로 혼합하였다. 이후 과립 제조기에서 500rp m의 속도로 교반하면서 에탄올을 가하여 3분간 제립하였다. 제조된 과립을 열풍건조기 내에서 60℃조건으로 건조감량이 2%이하가 될 때까지 건조하고 오실레이터를 사용하여 18메쉬(mesh)체로 과립을 정립하였다. 정립하여 얻은 과립에 프로솔브와 나머지 분량의 크로스포비돈을 넣어 5분간 혼합하고, 스테아릴푸마르산 나트륨을 40메쉬체로 통과시켜 넣고 2분간 혼합하여 최종혼합물을 얻었다. 최종 혼합물을 압축타정기로 1정당 정제 총량만큼을 압축하여 장방형 모양의 정제를 제조하였다.
실시예 2
표 1의 조성에 따라, 염화칼륨 및 프로솔브의 함량을 변화시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 3
크로스카멜로스 나트륨을 크로스포비돈과 같은 방법으로 더 첨가한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 4
염화칼륨 혼합시 폴리피롤리돈을 더 첨가한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 5
산화마그네슘 및 경질무수규산을 첨가하지 않은 것 외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 6
크로스카멜로스 나트륨을 더 추가한 것 외에는 실시예 5와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 7
프로솔브 및 크로스포비돈을 첨가하지 않은 것 외에는 실시예 5와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 8
염화칼륨, 프로솔브 및 크로스포비돈의 함량을 변화시킨 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 9 내지 12
하기 표 2의 함량 및 조성에 따라, 1,000정 규모의 텔미사르탄 칼륨염 제제를 제조하였다.
성분/단위 mg 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12
텔미사르탄 칼륨염 91.1 91.1 91.1 91.1
염화칼륨 10.0 - 20.0 -
침강탄산칼슘 20.0 40.0 - -
탄산 마그네슘 - - 20.0 40.0
분무건조 만니톨 143.9 143.9 143.9 143.9
미결정셀룰로오스 30.0 30.0 30.0 30.0
크로스포비돈 20.0 40.0 20.0 40.0
크로스카멜로스 나트륨 20.0 - 20.0 -
경질무수규산 10.0 10.0 10.0 10.0
스테아릴푸마르산나트륨 5.0 5.0 5.0 5.0
1정당 정제 총량(mg) 350 360 360 360
실시예 9
먼저 텔미사르탄 칼륨염 제제를 습식과립 제조법으로 하여 정제로 제조하였다. 텔미사르탄 칼륨염과 1/2 함량의 경질무수규산을 혼합한 후 20메쉬(mesh)체를 통과시킨 다음, 표 2에 따른 함량으로 염화칼륨, 침강탄산칼슘, 분무건조 만니톨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 1/2 함량 크로스카멜로스 나트륨 1/2 함량을 고속회전 과립기에 넣고 2분간 500rpm으로 혼합하였다. 이후 과립 제조기에서 500rpm의 속도로 교반하면서 에탄올을 가하여 3분간 제립하였다. 제조된 과립을 열풍건조기 내에서 70℃조건으로 건조감량이 2%이하가 될 때까지 건조하고 오실레이터를 사용하여 18메쉬(mesh)체로 과립을 정립하였다. 정립하여 얻은 과립에 나머지 분량의 경질무수규산, 크로스포비돈 및 크로스카멜로스 나트륨을 넣어 5분간 혼합하고, 스테아릴푸마르산 나트륨을 40메쉬체로 통과시켜 넣고 2분간 혼합하여 최종혼합물을 얻었다. 최종 혼합물을 압축타정기로 1정당 정제 총량만큼을 압축하여 장방형 모양의 정제를 제조하였다.
실시예 10
염화칼륨 및 경질무수규산을 제외한 것 외에는 실시예 9와 동일하게 정제를 제조하였다.
실시예 11
침강탄산칼슘을 제외하고, 탄산마그네슘을 침강탄산칼슘 혼합시 더 첨가한 것 외에는 실시예 9와 동일하게 정제를 제조하였다.
실시예 12
염화칼륨 및 크로스카멜로스 나트륨을 제외한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 정제를 제조하였다.
실시예 13 내지 17
하기 표 3의 함량 및 조성에 따라, 1,000정 규모의 텔미사르탄 칼륨염 제제를 건식과립법을 이용하여 정제로 제조하였다.
성분/단위 mg 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16 실시예17
텔미사르탄 칼륨염 91.10 91.10 91.10 91.10 91.10
산화마그네슘 60.00 - 20.00 20.00 40.00
염화칼륨 　- 40.00 10.00 5.00 -
폴리피롤리돈 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
프로솔브 98.00 98.00 118.00 98.00 98.00
분무건조 만니톨 80.00 80.00 80.00 80.00 80.00
크로스카멜로스 나트륨 25.00 25.00 25.00 25.00 25.00
경질무수규산 - 10.00 - - -
스테아린산 마그네슘: 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
1정당 정제 총량(mg) 362.10 352.10 352.10 327.10 342.10
실시예 13
먼저 텔미사르탄 칼륨염, 산화마그네슘, 폴리피롤리돈, 분무건조 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨을 넣고, 5분간 혼합한 후 20메쉬(mesh)체로 통과시켰다. 1/3분량의 스테아린산 마그네슘을 40메쉬체로 통과시켜 상기 혼합물에 넣고 3분간 혼합하였다. 혼합물을 미니 압축과립기(Glatte사)로 압축하고, 18메쉬체로 장착된 오실레이터를 통과시켜 과립을 제조하였다. 과립물에 2/3분량의 스테아린산 마그네슘을 40메쉬체로 사과하여 혼합물에 넣고 3분간 잘 혼합하여 최종혼합물을 얻었다. 최종 혼합물을 압축타정기로 1정당 정제 총량만큼을 압축하여 장방형 모양의 정제를 제조하였다.
실시예 14
산화마그네슘을 제외하고 경질무수규산을 첨가한 것 외에는 실시예 13과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 15
텔미사르탄 칼륨염 첨가시 염화칼륨을 더 첨가한 것 외에는 실시예 13과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 16
염화칼륨 및 프로솔브의 함량을 변화시킨 것을 제외하고는, 실시예 15와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 17
염화칼륨을 제외한 것 외에는 실시예 16과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 18 내지 21
하기 표 4의 함량 및 조성에 따라, 1,000정 규모의 텔미사르탄 칼륨염 유동층과립기를 이용한 습식과립 제조법으로 제제를 제조하였다.
성분/단위 mg 실시예18 실시예19 실시예20 실시예21
텔미사르탄 칼륨 (Tel. K) 91.10 91.10 91.10 91.10
산화마그네슘 (Light) - 20.0 40.0 20.0
염화칼륨 20.0 10.00 - -
폴라그린 칼륨 - - 10.0 -
칼륨 알지네이트 - - - 20.0
폴리피롤리돈 10.0 10.0 10.0 10.0
프로솔브 - 98.0 108.0
분무건조 만니톨 146.0 146.0 80.0 80.0
미결정 셀룰로오스 52.9 32.9 - -
크로스카멜로스 나트륨 40.0 40.0 20.0 20.0
크로스포비돈 - - 20.0 20.0
경질무수규산 10.0 10.0 - -
스테아린산 마그네슘 - - 4.0 4.0
스테아릴푸마르산나트륨 5.0 5.0 - -
1정당 정제 총량(mg) 375.0 365.0 373.1 373.1
실시예 18
먼저, 정제수에 폴리피롤리돈을 용해하였다. 별도로 텔미사르탄 칼륨염, 경질무수규산, 분무건조 만니톨을 혼합한 후 20메쉬체로 통과시킨 다음, 염화칼륨, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨 1/2 함량을 비닐 백에 넣고 5분간 혼합하여 유동층 혼합물을 제조하였다. 유동층 과립기 (Glatte사)에서 유동층 혼합물을 넣고 폴리피롤리돈 용액을 분사하면서 흡기온도 60℃ 조건에서 유동층 과립기에서 과립을 제조하였다. 유동층 과립기내에서 50℃ 조건으로 건조감량이 2%이하가 될 때까지 건조하고 오실레이터를 사용하여 18메쉬체로 과립을 정립하였다. 정립하여 얻은 과립에 나머지 분량의 크로스카멜로스 나트륨을 넣고 5분간 혼합하고, 스테아릴푸마르산 나트륨을 40메쉬체로 통과시켜 넣고 2분간 혼합하여 최종혼합물을 얻었다. 최종 혼합물을 압축타정기로 1정당 정제 총량만큼을 압축하여 장방형 모양의 정제를 제조하였다.
실시예 19
염화칼륨 첨가시 산화마그네슘 더 추가한 것 외에는 실시예 18과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 20
염화칼륨, 미결정 셀룰로스, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨을 제외하고, 분무건조 만니톨 첨가시 폴라그린 칼륨, 프로솔브를 더 추가하고, 크로스카멜로스 나트륨 첨가방식과 동일하게 크로스포비돈을 첨가하였으며, 스테아릴푸마르산나트륨 대신 스테아린산 마그네슘을 넣은 것 외에는 실시예 19와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 21
폴라그린 칼륨을 제외하고, 분무건조 만니톨 첨가시 칼륨 알지네이트를 더 추가한 것 외에는 실시예 20과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 22 내지 25
하기 표 5에 따라 1,000정 규모의 텔미사르탄 칼륨염 제제를 습식과립 제조법을 이용하여 정제를 제조하였다.
성분/단위 mg 실시예22 실시예23 실시예24 실시예25
텔미사르탄 칼륨염 91.1 91.1 91.1 91.1
염화칼륨 10.0 10.0 10.0 10.0
분무건조 만니톨 146.0 146.0 120.0 40.0
미결정셀룰로오스 57.9 50.0 77.0 133.9
크로스카멜로오스 나트륨 - - 36.0 -
크로스포비돈 40.0 40.0 - 50.0
경질무수규산 20.0 17.0 20.0 -
글리세릴 비히네이트 - - - 20.0
스테아릴푸마르산나트륨 5.00 5.9 5.9 5.00
1정당 정제 총량(mg) 370.0 360.0 360.0 350.0
실시예 22
먼저 텔미사르탄 칼륨염, 경질무수규산을 혼합한 후 20메쉬체로 통과시킨 다음, 염화칼륨, 분무건조 만니톨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 함량의 1/2을 고속회전 과립기에 넣고 2분간 500rpm으로 혼합하였다. 이후, 과립제조기에서 500rpm의 속도로 교반하면서 에탄올을 가하여 3분간 제립하였다. 제조된 과립을 열풍건조기 내에서 60℃조건으로 건조감량이 2%이하가 될 때까지 건조하고 오실레이터를 사용하여 18메쉬체로 과립을 정립하였다. 정립하여 얻은 과립에 나머지 분량의 크로스포비돈을 넣고 5분간 혼합하고, 스테아릴푸마르산 나트륨를 40메쉬체로 통과시켜 넣고 2분간 혼합하여 최종혼합물을 얻었다. 최종 혼합물을 압축타정기로 1정당 정제 총량만큼을 압축하여 장방형 모양의 정제를 제조하였다.
실시예 23
미결정셀룰로오즈, 경질무수규산 및 스테아릴푸마르산나트륨의 함량을 변화시킨 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 24
크로스포비돈 대신 크로스카멜로스 나트륨을 첨가한 것 외에는 실시예 22와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 25
경질무수규산을 제외하고, 경질무수규산 첨가시 글리세릴 비히네이트를 첨가한 것 외에는 실시예 22와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 26 내지 30
하기 표 6의 함량 및 조성에 따라서, 1,000정 분량의 텔미사르탄 칼륨염과 암로디핀 복합제제, 텔미사르탄 칼륨염과 히드로클로로티아지드 복합제제를 제조하였다.
성분/단위 mg 실시예26 실시예27 실시예28 실시예29 실시예30
텔미사르탄 칼륨 (Tel. K) 91.1 91.1 91.1 91.10 91.1
암로디핀 베실레이트 6.94 6.94 6.94 6.94 -
히드로클로로티아지드 - - - - 12.5
산화마그네슘 20.0 20.0 40.0 20.00 10.0
염화칼륨 - 10.0 10.0 15.00 20.0
프로솔브 - 38.06 38.06 38.06 48.0
분무건조 만니톨 140.0 - 15.0 100.00 -
미결정셀룰로오스 31.0 123.9 88.9 18.90 123.4
크로스카멜로스 나트륨 40.0 - - 15.0 -
크로스포비돈 - 50.0 50.0 40.00 30.0
경질무수규산 6.0 5.0 5.0 10.0 -
스테아릴푸마르산 나트륨 4.96 5.0 5.0 5.0 5.0
정1정당 정제 총량(mg) 340.0 350.0 350.0 360.00 340.0
실시예 26
텔미사르탄 칼륨염, 암로디핀 베실레이트, 경질무수규산, 분무건조 만니톨을 혼합한 후 20메쉬체로 통과시킨 후 산화마그네슘, 미결정셀룰로오스, 1/2분량의 크로스카멜로스 나트륨을 고속 혼합 과립기에 넣고 500rpm으로 3분간 혼합하였다. 이후 과립제조기 에서 500rpm의 속도로 교반 하면서 에탄올을 가하여 과립물을 제조하였다. 이후 열풍건조기에서 수분함량이 2%이하가 될 때까지 건조하고, 오실레이터에서 18메쉬체로 과립을 정립하였다. 정립된 과립물에 프로솔브, 나머지 분량의 크로스카멜로스 나트륨을 넣고 1차 혼합하고, 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 2분간 혼합하여 최종 혼합물을 제조하였다. 최종혼합물을 압축타정기로 1정 분량씩 압축하여 장방형의 정제로 제조하였다.
실시예 27
분무건조 만니톨을 제외하고, 산화마그네슘 첨가시 염화칼륨을 더 추가하고, 오실레이터에서 18메쉬체로 과립을 정립한 후 프로솔브를 더 첨가하고, 크로스카멜로스 나트륨 대신 크로스포비돈을 첨가한 것 외에는 실시예 26과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 28
경질무수규산 첨가시 분무건조 만니톨을 더 첨가한 것 외에는 실시예 27과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 29
크로스포비돈의 첨가와 같은 방법으로 크로스카멜로스 나트륨을 더 첨가한 것 외에는 실시예 28과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 30
암로디핀 베실레이트 및 경질무수규산을 제외하고, 텔미사르탄 칼륨염 첨가시 히드로클로로티아지드를 더 추가한 것 외에는 실시예 27과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 31 내지 37
하기 표 7의 함량 및 조성에 따라서, 1,000정 분량의 텔미사르탄 칼륨염과 암로디핀 복합제제를 제조하였다.
성분/단위 mg 실시예 31 실시예 32 실시예 33 실시예 34 실시예 35 실시예 36 실시예 37
텔미사르탄 칼륨(Tel. K) 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 45.55
암로디핀 베실레이트 6.94 6.94 6.94 6.94 6.94 6.94 13.88
산화마그네슘 30.0 - - 20 40 30.0 15.0
염화칼륨 10.0 5 10 - - 10.0 5.0
프로솔브TM 34.06 34.06 34.06 34.06 34.06 32.06 17.56
분무건조 만니톨 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 11.84
미결정셀룰로오스 113.9 145.9 140.9 130.9 110.9 113.9 64.53
크로스카멜로스 나트륨 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 11.33
크로스포비돈 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 5.67
경질무수규산 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 5.67
스테아릴푸마르산 나트륨 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 - -
스테아릴산 마그네슘 - - - - - 6.00 3.98
정1정당 정제 총량(mg) 353.0 350.0 350.0 350.0 350.0 350.0 200.0
실시예 31
텔미사르탄 칼륨염, 암로디핀 베실레이트, 1/2 분량의 경질무수규산, 1/2 분량의 분무건조 만니톨을 혼합한 후 20메쉬체로 통과시킨 후 산화마그네슘, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈을 고속 혼합 과립기에 넣고 500rpm으로 3분간 혼합하였다. 이후 과립제조기 에서 500rpm의 속도로 교반 하면서 에탄올을 가하여 과립물을 제조하였다. 이후 열풍건조기에서 수분함량이 2%이하가 될 때까지 건조하고, 오실레이터에서 18메쉬체로 과립을 정립하였다. 정립된 과립물에 프로솔브TM, 크로스카멜로스 나트륨, 염화칼륨, 나머지 분량의 경질무수규산과 분무건조 만니톨을 넣고 1차 혼합하고, 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 2분간 혼합하여 최종 혼합물을 제조하였다. 최종 혼합물을 압축타정기로 1정 분량씩 압축하여 장방형의 정제로 제조하였다.
실시예 32 및 33
산화마그네슘을 제외한 것 외에는 실시예 31과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 34 및 35
염화칼륨을 제외한 것 외에는 실시예 32와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 36 및 37
스테아릴푸마르산 나트륨 대신 스테아릴산 마그네슘으로 대체하여 첨가한 것 외에는 실시예 31과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 38 내지 42
하기 표 8의 함량 및 조성에 따라서, 1,000정 분량의 텔미사르탄 칼륨염과 암로디핀 복합제제, 텔미사르탄 칼륨염과 히드로클로로티아지드 복합제제를 이층정으로 제조하였다.
단계 성분/단위 mg 실시예38 실시예39 실시예40 실시예41 실시예42
1)
일층		 텔미사르탄 칼륨 (Tel. K) 91.1 91.1 40.5 40.5 91.1
산화마그네슘 20.0 40.0 20.0 20.0 20.0
염화칼륨 10 10 10 10 10
분무건조 만니톨 20 20 20 20 20
미결정셀룰로오스 110.9 90.9 115.9 115.9 110.9
크로스카멜로스 나트륨 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
크로스포비돈 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
스테아릴푸마르산 나트륨 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
2)
이층		 암로디핀 베실레이트 6.94 6.94 6.94 13.88 -
히드로클로로티아지드 - - - - 12.5
경질무수규산 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
프로솔브이지탭 67.06 67.06 63.06 56.06 61.5
크로스카멜로스 나트륨 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
스테아릴푸마르산 나트륨 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
정1정당 정제 총량(mg) 400.0 400.0 350.4 350.3 400.0
실시예 38
표 8의 1) 일층의 텔미사르탄 칼륨염, 분무건조 만니톨, 산화마그네슘, 염화칼륨, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨을 고속 혼합 과립기에 넣고 500rpm으로 3분간 혼합하였다. 이후 과립제조기 에서 500rpm의 속도로 교반 하면서 에탄올을 가하여 과립물을 제조하였다. 이후 열풍건조기에서 수분함량이 2%이하가 될 때까지 건조하고, 오실레이터에서 18메쉬체로 과립을 정립하였다. 정립된 과립물에 크로스포비돈을 넣고 1차 혼합하고, 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 2분간 혼합하여 단층정 최종혼합물을 제조하였다. 표 8의 2) 이층의 성분 중 암로디핀 베실레이트, 경질무수규산, 프로솔브이지탭을 혼합한 후 20메쉬체로 통과시킨 후 크로스카멜로스 나트륨을 혼합하고, 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 2분간 혼합하여 이층정 최종혼합물을 제조하였다. 이층정 타정기를 이용하여 1층에는 표 8의 1)의 최종혼합물을 호퍼에 넣고, 2층에는 표 8의 2)의 최종혼합물을 호퍼에 투여한 후 이층정 압축타정기로 1정 분량씩 압축하여 장방형의 정제로 제조하였다.
실시예 39 내지 41
표 8에 기재된 함량의 각 성분을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36과 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 42
암로디핀 베실레이트 대신 히드로클로로티아지드를 첨가한 것을 제외하고는 실시예 38과 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 43, 비교예 1 및 2
실시예 43
하기 표 9와 같은 함량으로 텔미사르탄 칼륨염, 암로디핀 베실레이트, 분무건조만니톨을 5분간 혼합한 후 20메쉬(mesh)체를 통과시킨 다음, 염화칼륨, 산화마그네슘, 프로솔브TM, 크로스카멜로스 나트륨을 넣고 5분간 추가로 혼합하였다. 스테아릴산 마그네슘을 40메쉬체로 통과시켜 넣고 2분간 혼합하여 최종혼합물을 얻었다. 최종 혼합물을 압축타정기로 1정당 정제 총량만큼을 압축하여 장방형 모양의 정제를 제조하였다.
비교예 1
염화칼륨과 산화마그네슘을 제외한 것 외에는 실시예 43과 같은 방법으로 제조하였다.
성분/단위 mg 실시예 43 비교예 1
텔미사르탄 칼륨 (Tel. K) 91.9 91.1
암로디핀 베실레이트 6.94 6.94
산화마그네슘 40.0 -
염화칼륨 5.0 -
프로솔브 98.0 98.0
분무건조 만니톨 80.0 80.0
크로스카멜로스 나트륨 25.0 25.0
스테아릴산 마그네슘 3.0 3.0
정1정당 정제 총량(mg) 349.84 304.04
비교예 2
시판되고 있는 텔미사르탄/암로디핀 복합제제인, 트윈스타정(Twynsta TAB) 80/5mg 을 비교예 2로 하였다.
시험예 1: 정제 크기 비교
도 1 및 2에 나타난 바와 같이, 시판중인 트윈스타정 80/5mg와 본원발명 실시예 27에 따른 제제의 크기를 비교하면, 본원발명의 제제가 훨씬 작은 것을 확인할 수 있다.
시험예 2 : 용출률 평가
실시예 43 및 비교예 1의 정제에 대해, 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 pH1.2, pH4.0, pH6.8 용출 시험액 900mL에서 50 회전 속도로 용출한 후 텔미사르탄 칼륨염의 용출률을 측정한 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3의 결과에 따르면, 비교예 1의 정제에 비해 실시예 43의 정제의 용출률이 월등히 우수함을 알 수 있다.
또한, 도 4는 비교예 1 및 비교예 2의 정제와, 칼륨염 안정화제인 산화마그네슘을 각각 20mg 및 40mg 첨가한 실시예 34 및 35 정제에 대해 용출률을 평가한 결과이다.
또한, 도 5는 비교예 1 및 비교예 2의 정제와, 칼륨염 안정화제인 염화칼륨을 각각 5mg 및 10mg 첨가한 실시예 32 및 33 정제에 대해 용출률을 평가한 결과이다.
도 4 및 도 5의 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 텔미사르탄 정제의 용출률이 비교예 1 및 2에 비해 향상됨을 알 수 있다.
본 발명에 의한 조성물 및 제조방법은 종래의 텔미사르탄 단일제에 비해 비교적 적은 양의 부형제를 사용하여 제조할 수 있으며, 투여시 정제의 크기를 감소시킬 수 있고, 타 화합물을 포함하는 복합제 제조 시 그 방법을 용이하게 할 수 있고, 제조 시간 및 비용 측면에서 개선할 수 있다. 또한, 기존 제형의 문제점인 제품의 흡습성을 현저히 개선하여 일반적 포장 재질에서도 안정성을 유지할 수 있는 텔미사르탄 칼륨염 함유 조성물을 제공할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (14)

  1. 조성물 총중량을 기준으로
    텔미사르탄 칼륨염 15 내지 70중량% 및
    칼륨염 안정화제 0.2 내지 30중량%를 포함하는 것인 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 칼륨염 안정화제가 칼륨염 보조제 혹은 겔화방지제로 이루어진 그룹에서 하나 이상을 포함하는 것인 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 겔화방지제가 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 산화마그네슘, 탄산칼슘, 인산나트륨, 인산마그네슘, 경질 무수규산, 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl Behenate) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 칼륨염 보조제가 아세설팜 칼륨, 폴라크릴린 칼륨, 알긴산칼륨, 알룸, 벤조산칼륨, 탄산수소칼륨, 인산칼륨, 탄산칼륨, 염화칼륨, 수산화칼륨, 구연산칼륨, 메타중아황산 칼륨, 소르빈산칼륨 및 프로피온산칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    부형제, 붕해제 및 활택제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것인 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    이뇨제, 칼슘 채널 차단 고혈압 치료제, 안지오텐신 1 전환효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제로부터 선택되는 하나 이상의 제2 약효 성분을 더 포함하는 것인 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제2 약효 성분은 조성물 총 중량을 기준으로 1 내지 50중량% 포함하는 것인 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 고혈압 치료용인 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 캡슐.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 정제.
  11. 제10항에 있어서, 단층정 또는 다층정인 것을 특징으로 하는 정제.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 사용하여 직접 타정법으로 정제를 제조하는 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 분무건조법, 유동층 과립화법, 습식과립법, 또는 건식과립법에 의해 과립화하여 캡슐에 충전하는 것을 특징으로 하는 캡슐 제조방법.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 분무건조법, 유동층 과립화법, 습식과립법, 또는 건식과립법에 의해 과립화한 후 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 혼합 및 타정하여 정제를 제조하는 방법.
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