JP4575594B2 - 経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は医薬上活性な化合物、エプロサルタン(eprosartan)またはエプロサルタンメシレートの生体内強化性(bioenhanced)処方、哺乳動物、特にヒトでのある種の病態の治療にてエプロサルタンの処方を用いる方法に関する。さらに詳細には、本発明は、アンジオテンシンII(AII)受容体を遮断するための、および高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療するための、生体内強化された即時放出および修飾放出(徐放および標的化放出の両方)性の経口用固体剤形(錠剤またはカプセル処方)の製造におけるエプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートの使用に関する。
【0002】
(背景技術)
化合物、(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸は、エプロサルタンの名称で知られており、それは1993年2月9日付け発行の米国特許第5185351号(351特許)の保護対象である。この特許は無水形態の(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸およびそのメタンスルホン酸塩(エプロサルタンメシレート)の製法を開示している。加えて、351特許は(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸を処方する一般的技法を開示している。この化合物はアンジオテンシンII受容体の遮断に有用性があり、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療に有用であるとクレームされている。
エプロサルタンの様々な平均的絶対生物学的利用能は約13%であるため、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の効果的な治療には一日当たり800mgと高い用量を必要とする。加えて、該薬物の市販形態はメシレートの形態であり、それは処方工程の間に二水和物が形成されるため、高用量の錠剤(例えば、600mg錠は重さが1200mgある)は飲み込むことが困難である。したがって、エプロサルタンの生物学的利用能を強化した処方が必要とされる。
【0003】
意外にも、ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)の存在下で水酸化アンモニウムに溶かしたエプロサルタンは、噴霧乾燥または流動床式造粒機を用いて噴霧造粒した場合に、結晶化しないことが見出された。この噴霧乾燥したまたは流動床式造粒した物質中の薬物は、優勢的に無定形にて存在し、かくして水ならびに流体物により著しく可溶性である。その結果、優勢的に無定形にて存在する薬物を含有する処方は、現行の市販されている処方錠剤と比べて、著しく高い生物学的利用能を示すことが見出された。さらに、本発明によれば、錠剤の大きさが有意に減少することとなり、患者の承諾が得られ易いという可能性がある。エプロサルタンまたはそのメシレート塩を治療用に処方する場合、このことは特に重要なことである。
【0004】
(発明の開示)
本発明はエプロサルタンの無定形のアンモニウム塩を提供する。エプロサルタンのこの形態は、エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤の存在下で水酸化アンモニウムに溶かすことで調製される。
本発明のもう一つ別の形態は、アンジオテンシンII受容体の遮断が必要とされる疾患の治療、例えば、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療のための、エプロサルタン、(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸の生体内強化性経口用固体剤形、またはその塩の形態、特にモノメタンスルホン酸塩の形態の生体内強化性経口用固体剤形を提供する。本発明はまた、無定形の薬物を医薬上許容される結晶化阻害剤、例えば、ポリビニルピロリドン(PVP)の存在下で水酸化アンモニウムに溶かし、噴霧乾燥または流動床式造粒機中で造粒することにより、エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートの生体内強化性カプセルまたは錠剤処方を調製する方法を提供する。これらの噴霧乾燥/流動床に付した顆粒を付加的な医薬上許容される賦形剤とブレンドし、即時放出または修飾(徐放または標的化)放出性の経口用固体剤形(カプセルまたは錠剤)を生成する。
【0005】
(図面の簡単な記載)
無水形態のエプロサルタンおよびエプロサルタンメシレートは、各々、約269℃および252℃で、単一の熱的事象、吸熱的融解を示す。そのTGA(熱重量分析)では融解する前に有意な重量減少は認められず、このことはこれらの化合物がいずれも有意な量の表面吸着した水および/または残りの溶媒を含有しないことを示唆している。無水形態のエプロサルタン、エプロサルタンメシレート、噴霧乾燥したエプロサルタンおよび噴霧乾燥したエプロサルタンメシレートの粉末X−線回折(XRD)パターンを図1に示す。エプロサルタンの粉末X−線回折パターンは、8.15、9.74、14.20、16.09、17.09、19.99、20.71、21.81、22.38、24.49、26.84および31.39°の2θ値に相当する特徴的な回折線を示すのに対して、エプロサルタンメシレートのXRDは、7.15、13.90、14.35、18.30、18.90、20.10、20.45、21.00、22.20、24.35、28.95および34.20°の2θ値に相当する特徴的な回折線を示す。PVP[ポビドン(Povidone)(K−15/18)]の存在下で水酸化アンモニウムに溶かしたエプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートの顆粒を含有する噴霧乾燥処方もまた、該処方が優勢的に無定形にて存在する薬物を含有することを示すハロ(halo)を示す。薬物とその処方のpH−溶解性プロフィールを図2に示す。エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートの噴霧乾燥顆粒を含有する処方が、水ならびに胃腸液の流体に、その結晶性のカウンターパートよりも著しく高い溶解性および速い溶解速度を示すことは、これらのプロフィールから明らかである。噴霧乾燥したエプロサルタン処方についてイヌを用いる相対的生物学的利用能データは、平均AUC(0−12)およびCmax値が、市販のエプロサルタンメシレート顆粒と比べた場合に、各々、36%および115%増加したことを示唆する。
【0006】
(発明を実施するための最良の形態)
(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸(エプロサルタン)は無水形態で存在することが知られている。エプロサルタンの市販の形態はメタンスルホン酸塩の形態であり、以下の構造式を有する。
【化1】
【0007】
エプロサルタンおよびエプロサルタンメシレートは米国特許第5185351号にクレームされている。該特許のすべての開示を参照するものとし、そのすべての内容を出典を明示することで本明細書の一部とする。
本発明は新規な形態のエプロサルタン、すなわち、無定形なアンモニウム塩の形態のエプロサルタンを提供する。この形態のエプロサルタンは、エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤の存在下で水酸化アンモニウムに溶かすことで調製される。この工程に使用される結晶化阻害剤はポリビニルピロリドン(PVP)であることが好ましい。
適当には、薬物を結晶化阻害剤、例えば、PVP、そして所望により1またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤の存在下で水酸化アンモニウムに溶かし、この溶液を噴霧乾燥するか、または該溶液を流動床式造粒機にて造粒することにより、優勢的に無定形にて存在するエプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを造粒する。
【0008】
好ましくは、エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートの生体内強化性処方は:
(i)エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤および所望により1またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤の存在下にて水酸化アンモニウムに溶かし;
(ii)上記した溶液を噴霧乾燥するか、または医薬上許容される賦形剤と上記した溶液の混合物を造粒し、つづいて流動床式造粒機にて乾燥させ;ついで
(iii)その乾燥顆粒を医薬上許容される賦形剤と付加的にブレンドした後に、それをカプセルに充填するか、または打錠すること
により調製される。
【0009】
適当には、本発明は、エプロサルタンの無定形アンモニウム塩および医薬上許容される担体の生体内強化性処方を提供する。この処方は、即時放出または修飾(徐放または標的化)放出性の経口用固体剤形(カプセルまたは錠剤)として製造することができる。
本明細書にて用いる場合、「無定形」とは、実際上または見かけ上、結晶形態でない固体を意味する。「優勢的に無定形にて存在する」なる語は、薬物が大部分(50%より多く)無定形にて存在することを意味する。薬物が70%より多く無定形にて存在することが好ましい。薬物が80%より多く無定形にて存在することが最も好ましい。
本明細書にて用いる場合、「結晶化阻害剤」なる語は、固体が結晶形態となることを妨げる試薬を意味する。
【0010】
本明細書にて用いる場合、「徐放性」なる語は、長期間にわたって薬物をゆっくりと放出する、いずれの処方をも意味する。本発明の徐放性処方においては、処方中のエプロサルタンの一部を一次投与分として利用し、残りを徐々に放出することもできる。徐放性システムの一例がマトリックス処方である。
「標的化放出」とは、一定時期の放出をバリアーコーティングにより達成する腸溶性コーティングまたは徐放性コーティングを有するいずれの処方も意味する。
本明細書で用いる場合、「顆粒」とは、医薬上許容される担体または賦形剤と混合した薬物を含有する固体を意味する。
【0011】
エプロサルタンは、2個の酸性(アリル性カルボン酸およびフェニル性カルボン酸)官能基と1個の塩基性(イミダゾール)官能基を含有する両親媒性分子である。低いpH(2より下)で、イミダゾール窒素がプロトン化される(形態ii)。pHが上昇すると、アリル性カルボキシル基が脱プロトン化される(形態iii)。アリル性カルボキシル基のpKa推定値は2.9である。さらにpHが上昇すると、フェニル性カルボキシル基は脱プロトン化され(形態iv)、つづいてプロトン化イミダゾール基が脱プロトン化される(形態v)。フェニル性カルボキシル基のpKa推定値は5.9であり、イミダゾール基では6.8である。吸収のpH分配理論によれば、イオン化されていない種(形態ii)またはイオン中性種(形態iii)だけが受動拡散により吸収されるであろう。ヒト臨床的研究によれば、(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸またはそのモノメタンスルホン酸塩(メシレート)は、用量が800mg/日までであっても、安全かつ十分に耐性である。濃度が最大になるまでの時間は、空腹状態で1ないし2.5時間であり、飽和状態で2.5ないし4時間である。(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートは、低く様々な生物学的利用能であって、約13%の平均的絶対生物学的利用能を示した。エプロサルタンの様々な平均的絶対生物学的利用能は約13%であるため、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の効果的な治療には一日当たり800mgと高い用量を必要とする。加えて、該薬物の市販形態はメシレートの形態であり、それは処方工程の間に二水和物を形成するため、高用量の錠剤(例えば、600mg錠は重さが1200mgである)は飲み込むのが困難である。
【0012】
無定形の遊離塩基またはメシレート塩を含有する噴霧乾燥物質の生物学的利用能は、対応する結晶性の遊離塩基またはメシレート塩と比べて、その溶解性が著しく高く、溶解速度が速いため、2−3倍大きいことが見出された。その結果、高血圧、うっ血性心不全および腎不全を効果的に治療するのに、強度を抑えた錠剤が必要とされ、製品のコストも低くなり、患者の承諾を得るのも著しく容易となる。
【0013】
本発明によれば、無定形の(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸またはそのメシレート塩を含有する安定した生体内強化性錠剤処方は、その遊離塩基またはメシレート塩を、結晶化阻害剤、例えば、PVPの存在下で水酸化アンモニウムに溶かし、噴霧乾燥するか、または流動床式造粒機中で造粒することで生成されることが見出された。噴霧乾燥した、または流動床で造粒した物質を、結合剤、滑沢剤および崩壊剤を含む、医薬上許容される担体または賦形剤とブレンドし、カプセルに充填するか、または即時放出用錠剤に圧縮するか、あるいは修飾放出または標的化放出を意図として、マトリックス基材またはフィルム被覆した剤形(ビーズ、ペレットまたは錠剤)に処理する。医薬上許容される担体または賦形剤、例えば、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤を所望の割合で噴霧乾燥または流動床造粒した薬物と組み合わせて用い、本発明の即時または修飾放出剤形を製造することができる。製薬分野で一般に使用される担体または賦形剤は刊行物に記載されている[Handbook of Pharmaceutical Excipients,A.WadeおよびP.J.Weller(編集者)、American Pharmaceutical Association(1994)に言及する]。医薬上許容される結晶化阻害剤はポリ(ビニルピロリドン)および尿素を包含する。充填剤および希釈剤は、以下の:ラクトース(水和物ならびに無水物)、澱粉[非修飾澱粉(トウモロコシ澱粉)または修飾澱粉(例えば、カラーコン(Colorcon)より入手可能なスターチ1500)、マンニトール、ソルビトール、セルロース、無機硫酸塩およびリン酸塩を包含するが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、以下の:澱粉グリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルメロースおよび架橋ポリビニルピロリドンを包含するが、これらに限定されるものではなく、および結合剤は、以下の:ゼラチン、トウモロコシ澱粉、修飾澱粉(スターチ1551、プレゲル化澱粉)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、アカシアおよびアミノ酸、例えば、グリシン、L−アルギニン等を包含するが、これらに限定されるものではない。放出の修飾に用いるのに適当な賦形剤は、例えば、以下の:高分子量HPMC、オイドラギットとして知られているポリメタクリレートポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリオックス(Polyox)(Union Carbide Corporation)、修飾エチルセルロース、シュアリース(Surelease)(Colorcon)、架橋アクリル酸ポリマー、カーボポール(Carbopol)(BF Goodrich Speciality Chemicals)および蝋状物質、例えば、ベヘン酸グリセリル(コムプリトール(Compritol))、パルミトステアリン酸グリセリル(プレシロール(Precirol))およびゲルシレス(Gelucires)(すべて、フランス、Gattefosse社より入手)およびカルナバ蝋を包含するが、これらに限定されるものではない。
【0014】
好ましくは、本発明の噴霧乾燥/造粒工程の間に結晶化阻害剤および増量剤として用いられる医薬上許容される賦形剤は、付加的な賦形剤と所望の割合にてブレンドすることによりエプロサルタンの安定した経口用固体剤形に配合される、ラクトース、マンニトール、ポビドン(PVP)、シュークロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび微結晶セルロースである。噴霧乾燥/造粒工程の間に結晶化阻害剤および増量剤として用いられる賦形剤は、より好ましくは、マンニトール/ラクトース、微結晶セルロース、シュークロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびポビドン(PVP)である。噴霧乾燥/造粒工程の間に結晶化阻害剤および増量剤として用いられる賦形剤は、最も好ましくは、ラクトース/マンニトール、微結晶セルロースおよびポビドンである。
噴霧乾燥/造粒工程に用いられる結晶化阻害剤および増量剤は重量/重量を基準に2−80%で配合するのが好ましい。結晶化阻害剤および増量剤は、噴霧乾燥物質/顆粒を生成するために、重量/重量を基準に5−50%と低く配合するのが最も好ましい。
【0015】
本発明に係る固体剤形の製法は、ブレンダー/攪拌機、噴霧乾燥器または流動床式造粒機、カミュヌーティング(cummunuting)粉砕機、篩分装置、粉末ブレンダー、カプセル充填装置または打錠装置を組み合わせて使用して行うことができる。所望により、噴霧乾燥物質を回転式造粒機を用いて処理し、球状顆粒を生成してもよく、それをポリマーフィルムコーティングに付し、修飾放出特性を付与してもよい。噴霧乾燥/流動床に付した顆粒の錠剤を、所望により、ポリマーフィルムコーティングに付し、遅放出性、徐放性または標的化放出性剤形を生成してもよい。
【0016】
かくして、本発明は、大部分が無定形の(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸またはそのメシレート塩を含んでなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は経口投与に適する。該組成物は、約50mgないし1.0g、好ましくは約100ないし約400mgの(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸またはその塩を含有する、単位投与用医薬組成物として投与する。通常、かかる組成物を、一日に1ないし4回、好ましくは一日に1ないし2回服用する。好ましい単位剤形は錠剤またはカプセルを包含する。本発明の組成物は、ブレンド、充填および圧縮などの一般的な混合操作により処方することができる。本発明に用いるのに適当な医薬上許容される賦形剤は、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤を包含する。
【0017】
(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸は、他の医薬上活性な化合物と一緒に、例えば、物理的に組み合わせて、または連続的に投与することにより共同投与することができる。本発明の化合物および他の活性な化合物を医薬組成物に処方するのが都合がよい。かくして、本発明はまた、(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸、医薬上許容される担体、および利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン阻害剤、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第2の医薬上有効な化合物を含んでなる医薬組成物に関する。(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸と組み合わせて医薬組成物中に配合することのできる化合物は、例えば、利尿剤、特にヒドロクロロチアジドなどのチアジド利尿剤、またはフロセミドなどのループ利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、特にニフェジピンなどのジヒドロピリジンアンタゴニスト、プロプラノロールなどのβ−アドレノセプター遮断剤、エナルキネンなどのレニン阻害剤、およびカプトプリルまたはエナラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤である。この医薬組成物は、200−400mgの(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸を、6.25−25mgのヒドロクロロチアジドと組み合わせて含有することが好ましい。
【0018】
(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸を本発明に従って投与すれば、許容できない毒物学的作用があるとは考えられない。
(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸は、アンジオテンシンII受容体の遮断が効果的である疾患の治療に有用である。好ましくは、この化合物を、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療に、単独でまたは上記した第2の医薬上有効な化合物と組み合わせて用いる。加えて、(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸は、左心室肥大退行、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、筋退化(mascular degeneration)、出血性卒中の治療、一次および二次梗塞予防、アテローム進行およびアテローム退行の予防、脈管形成またはバイパス手術後の再狭窄(restinosis)の防止、認識機能の改善、アンギナ、緑内障およびCNS障害、例えば不安の治療に価値がある。
【0019】
次に実施例を挙げて本発明を説明する。これらの実施例は上記した本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例1−8において、「内部顆粒」なる語は、エプロサルタンまたはその塩、ポリ(ビニルピロリドン)および任意のマンニトールを、水酸化アンモニウム中に溶かし、通常の噴霧乾燥装置を用いて噴霧乾燥するか、または流動床式造粒機中の増量剤に噴霧することにより得られた噴霧乾燥/流動床に付した顆粒を意味する。
【0020】
(実施例)
実施例1
エプロサルタン(80部)およびPVP(K−15/18)(2.0部)をミキサー−攪拌機中で水酸化アンモニウムに溶かす。この溶液をヤマト(Yamato)噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥する。この噴霧乾燥物質(内部顆粒)(60部)を噴霧乾燥処理したマンニトール(39部)およびステアリン酸マグネシウム(1部)とブレンドし、カプセル充填機を用いてハードゼラチンカプセルに充填し、USP装置1を用い、腸液をシミュレートした流体(pH=7.6)中での溶解性について試験した場合に、速やかに溶解する100mg強のエプロサルタンカプセルを得る。
【0021】
実施例2
エプロサルタンメシレート(61.3部)、PVP(K−15/18)(23.0部)およびマンニトール(15.7部)を水酸化アンモニウムに溶し、この溶液をヤマト噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥する。この噴霧乾燥顆粒をミニカップ(Minicap)50カプセル充填機を用いてハードゼラチンカプセルに充填する。
【0022】
即時放出性錠剤
実施例3および4
エプロサルタンメシレート(61.3部)およびPVP(K−15/18)(20.0部)を水酸化アンモニウムに溶かし、この溶液を流動床式造粒機中でマンニトール(10.7部)、微結晶セルロース(アビシル(Avicel)PH102)(6部)および架橋PVP(クロスポビドン)(2部)の混合物中に噴霧乾燥する。その乾燥顆粒を粉砕して#30メッシュまたは適当な大きさのシーブを通る顆粒を得る。処方1および2に挙げた成分との圧縮混合物を、この顆粒をそれら成分とブレンドし、打錠装置を用いて硬度が7−10kPの範囲にある300mg錠に圧縮することで調製する。
【0023】
成分(%) 処方1 処方2
内部顆粒 89.3 89.3
アビシルPH102 8.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
メトセルE5 8.0
クロスポビドン、架橋PVP 2.0 2.0
ステアリン酸マグネシウム 0.7 0.7
合計 100.0 100.0
【0024】
処方1および2の錠剤は、USP装置1(100rpmでのバスケット)を用いて腸液をシミュレートした流体中での溶解性について試験した場合に、薬物を速やかに放出する。
【0025】
修飾放出性錠剤
実施例5および6
実施例3および4に記載されるように製造した内部顆粒を用いる。処方3および4に挙げた成分との圧縮混合物を、内部顆粒とそれら成分をブレンドし、打錠装置を用いて硬度が7−10kPの範囲にある300mg錠に圧縮することで調製する。
【0026】
成分(%) 処方4 処方3
内部顆粒 82.3 82.3
アビシルPH102 7.0 7.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
メトセルE4M 10.0
ポリ(酢酸フタル酸ビニル)
(PVAP) 10.0
ステアリン酸マグネシウム 0.7 0.7
合計 100.0 100.0
【0027】
処方3および4の錠剤は、USP装置1(100rpmでのバスケット)を用いて胃液および腸液を各々シミュレートした流体中での溶解性について同様に試験した場合に、薬物の90%を放出するのに、1時間以上を要する。
処方2−6のケースのように、経口投与した後の、薬物の剤形からの溶解速度が吸収速度よりも有意に速ければ、生物学的利用能は、実施例1のカプセル処方の場合と比べて有意に強化されている可能性がある。
【0028】
実施例7および8
エプロサルタンメシレート(61.3部)およびPVP(K−15/18)(20.0部)を水酸化アンモニウムに溶かし、その溶液を流動床式造粒機中のマンニトール(10.7部)、微結晶セルロース(アビシルPH102)(6部)および架橋PVP(クロスポビドン)(2部)の混合物中に噴霧乾燥する。その乾燥顆粒を粉砕して#30メッシュまたは適当な大きさのシーブを通る顆粒を得る。処方5および6に挙げた成分との圧縮混合物を、この顆粒をそれら成分とブレンドし、打錠装置を用いて硬度が7−10kPの範囲にある300mg錠に圧縮することで調製する。
【0029】
成分(%) 処方5 処方6
内部顆粒 89.3 79.3
アビシルPH102 8.0
L−アルギニン 20.0
クロスポビドン、架橋PVP 2.0
ステアリン酸マグネシウム 0.7 0.7
合計 100.0 100.0
【0030】
処方5および6の錠剤を、約8%の重量まで、ポリ酢酸フタル酸ビニルの水性処方で被覆する。
【0031】
フィルムコーティング
所望により、処方1ないし4の錠剤に水性フィルムコーティングを施してもよい。一般に、これらの錠剤は、最初透明なフィルムを形成するポリマー溶液で被覆され、次に不透明な白色または着色したフィルムを形成する水性ポリマー溶液/懸濁液で被覆される。このフィルムコーティングは錠剤の崩壊に何の影響もなく、したがって薬物の溶解に影響を及ぼさない。対照的に、処方5および6の錠剤を、最初透明なフィルムを形成する水性ポリマー溶液で被覆し(シールコートと称されることも多い)、次にオイドラギット(Eudragit)L30D、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)または酢酸フタル酸セルロース(CAP)などの腸溶性ポリマーの水性溶液/懸濁液で被覆してもよい。シールコートおよび腸溶性コートに付した後の重量増加は、各々、約2−6%および4−12%(最も好ましくは3−4%および6−8%)である。こうして調製された放出を修飾した錠剤は、経口投与後に胃中で<20%の薬物を放出し、使用するポリマーに応じて、より高いpH(例えば、PVAPではpH>4.0、HPMCPではpH>5.0およびオイドラギットではpH5.5)で、たとえ、これらの初期pHでの薬物溶解性が取るに足らないものであったとしても、薬物を速やかに放出する。錠剤に吸収された水がアルギニンを溶かし、それがエプロサルタンを溶かす高いpH環境を創り出す。この高いpHはまたフィルムコーティング剤も溶かし、薬物を環境中に放出することとなる。
【0032】
本発明は上記した具体例に限定されるものではなく、その権利はその上記した具体例および上記した請求の範囲の範囲内にあるすべての修飾例に留保されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図1】 無水形態のエプロサルタン、エプロサルタンメシレート、噴霧乾燥したエプロサルタンおよび噴霧乾燥したエプロサルタンメシレートの粉末X−線回折(XRD)パターンを示す。
【図2】 薬物とその処方のpH−溶解性プロフィールを示す。
Claims (44)
- エプロサルタンの非晶質アンモニウム塩。
- 非晶質形態のエプロサルタンのアンモニウム塩を少なくとも50%で含む顆粒。
- エプロサルタンの非晶質アンモニウム塩および医薬上許容される担体を含んでなる生体内強化性処方。
- エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤の存在下にて水酸化アンモニウムに溶かす、請求項1に記載の非晶質アンモニウム塩の製法。
- 結晶化阻害剤がポリ(ビニルピロリドン)[PVP]である、請求項4記載の方法。
- エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤の存在下にて水酸化アンモニウムに溶かし、ついで噴霧乾燥するか、または流動床式造粒機にて造粒する、請求項2に記載の顆粒の製法。
- 噴霧乾燥または造粒される溶液がさらに、1または複数の医薬上許容される賦形剤を含有する、請求項6記載の方法。
- 結晶化阻害剤がPVPである、請求項6記載の方法。
- 賦形剤がマンニトールである、請求項6記載の方法。
- 請求項3に記載の処方の製法であって、
(i)エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤の存在下にて水酸化アンモニウムに溶かし;
(ii)上記した溶液を噴霧乾燥するか、または医薬上許容される賦形剤と上記した溶液の混合物を造粒し、つづいて流動床式造粒機にて乾燥させ;ついで
(iii)その乾燥顆粒を医薬上許容される賦形剤とさらにブレンドした後に、それをカプセルに充填するか、または打錠すること
を特徴とする製法。 - 請求項3に記載の処方の製法であって、
(i)エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤および1またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤の存在下にて水酸化アンモニウムに溶かし;
(ii)上記した溶液を噴霧乾燥するか、または医薬上許容される賦形剤と上記した溶液の混合物を造粒し、つづいて流動床式造粒機にて乾燥させ;ついで
(iii)その乾燥顆粒を医薬上許容される賦形剤とさらにブレンドした後に、それをカプセルに充填するか、または打錠すること
を特徴とする製法。 - 放出が制御されている固体剤形である請求項3記載の処方。
- 請求項12に記載の処方の製法であって、
(i)非晶質のエプロサルタンを含有する顆粒を得;
(ii)その顆粒を打錠し;ついで
(iii)その錠剤を、エプロサルタンの放出を制御し、遅らせまたは標的化するポリマーで被覆すること
を特徴とする方法。 - 請求項12に記載の処方の製法であって、
(i)非晶質のエプロサルタンを含有する顆粒を得;
(ii)その顆粒を他の医薬上許容される賦形剤と一緒にブレンドして打錠し;ついで
(iii)その錠剤を、エプロサルタンの放出を制御し、遅らせまたは標的化するポリマーで被覆すること
を特徴とする方法。 - コーティング剤が、ポリ酢酸フタル酸ビニルおよび修飾されたポリメチルメタクリレート(オイドラギットL30D(登録商標))からなる群より選択される腸溶性ポリマーである、請求項13または14記載の方法。
- 請求項1に記載の非晶質アンモニウム塩と、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第2の医薬上有効な化合物とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 第2の医薬上有効な化合物が利尿剤である、請求項16記載の医薬組成物。
- 利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項17記載の医薬組成物。
- 第2の医薬上有効な化合物がループ利尿剤である、請求項16記載の医薬組成物。
- ループ利尿剤がフロセミドである、請求項19記載の医薬組成物。
- 第2の医薬上有効な化合物がカルシウムチャネル遮断剤である、請求項16記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピンである、請求項21記載の医薬組成物。
- 第2の医薬上有効な化合物がβ−アドレノセプター遮断剤である、請求項16記載の医薬組成物。
- β−アドレノセプター遮断剤がプロプラノロールである、請求項23記載の医薬組成物。
- 第2の医薬上有効な化合物がアンジオテンシン変換酵素阻害剤である、請求項16記載の医薬組成物。
- アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエナラプリルである、請求項25記載の医薬組成物。
- 第2の医薬上有効な化合物がレニン阻害剤である、請求項16記載の医薬組成物。
- レニン阻害剤がエナルキネンである、請求項27記載の医薬組成物。
- 医薬として用いる請求項1に記載の非晶質アンモニウム塩。
- アンジオテンシンII受容体の遮断を必要とする疾患の治療薬の製造における請求項1に記載の非晶質アンモニウム塩の使用。
- 高血圧の治療薬の製造における請求項1に記載の非晶質アンモニウム塩の使用。
- うっ血性心不全の治療薬の製造における請求項1に記載の非晶質アンモニウム塩の使用。
- 腎不全の治療薬の製造における請求項1に記載の非晶質アンモニウム塩の使用。
- 高血圧の治療薬の製造における請求項1に記載の非晶質アンモニウム塩および利尿剤の使用。
- 利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項34記載の使用。
- 利尿剤がフロセミドである、請求項34記載の使用。
- 高血圧の治療薬の製造における請求項1に記載の非晶質アンモニウム塩およびカルシウムチャネル遮断剤の使用。
- カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピンである、請求項37記載の使用。
- 高血圧の治療薬の製造における請求項1に記載の非晶質アンモニウム塩およびβ−アドレノセプター遮断剤の使用。
- β−アドレノセプター遮断剤がプロプラノロールである、請求項39記載の使用。
- 高血圧の治療薬の製造における請求項1に記載の非晶質アンモニウム塩およびレニン阻害剤の使用。
- レニン阻害剤がエナロキネンである、請求項41記載の使用。
- 高血圧の治療薬の製造における請求項1に記載の非晶質アンモニウム塩およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の使用。
- アンジオテンシン変換酵素がカプトプリルまたはエナラプリルである、請求項43記載の使用。
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