JP2002521315A - 経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方 - Google Patents
経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方Info
- Publication number
- JP2002521315A JP2002521315A JP2000560855A JP2000560855A JP2002521315A JP 2002521315 A JP2002521315 A JP 2002521315A JP 2000560855 A JP2000560855 A JP 2000560855A JP 2000560855 A JP2000560855 A JP 2000560855A JP 2002521315 A JP2002521315 A JP 2002521315A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- eprosartan
- pharmaceutical composition
- diuretic
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Abstract
Description
ルタンメシレートの生体内強化性(bioenhanced)処方、哺乳動物、特にヒトで
のある種の病態の治療にてエプロサルタンの処方を用いる方法に関する。さらに
詳細には、本発明は、アンジオテンシンII(AII)受容体を遮断するための
、および高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療するための、生体内強化さ
れた即時放出および修飾放出(徐放および標的化放出の両方)性の経口用固体剤
形(錠剤またはカプセル処方)の製造におけるエプロサルタンまたはエプロサル
タンメシレートの使用に関する。
]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸は、
エプロサルタンの名称で知られており、それは1993年2月9日付け発行の米
国特許第5185351号(351特許)の保護対象である。この特許は無水形
態の(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸およびそ
のメタンスルホン酸塩(エプロサルタンメシレート)の製法を開示している。加
えて、351特許は(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピ
オン酸を処方する一般的技法を開示している。この化合物はアンジオテンシンI
I受容体の遮断に有用性があり、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療に
有用であるとクレームされている。 エプロサルタンの様々な平均的絶対生物学的利用能は約13%であるため、高
血圧、うっ血性心不全および腎不全の効果的な治療には一日当たり800mgと
高い用量を必要とする。加えて、該薬物の市販形態はメシレートの形態であり、
それは処方工程の間に二水和物が形成されるため、高用量の錠剤(例えば、60
0mg錠は重さが1200mgある)は飲み込むことが困難である。したがって
、エプロサルタンの生物学的利用能を強化した処方が必要とされる。
に溶かしたエプロサルタンは、噴霧乾燥または流動床式造粒機を用いて噴霧造粒
した場合に、結晶化しないことが見出された。この噴霧乾燥したまたは流動床式
造粒した物質中の薬物は、優勢的に無定形にて存在し、かくして水ならびに流体
物により著しく可溶性である。その結果、優勢的に無定形にて存在する薬物を含
有する処方は、現行の市販されている処方錠剤と比べて、著しく高い生物学的利
用能を示すことが見出された。さらに、本発明によれば、錠剤の大きさが有意に
減少することとなり、患者の承諾が得られ易いという可能性がある。エプロサル
タンまたはそのメシレート塩を治療用に処方する場合、このことは特に重要なこ
とである。
ンのこの形態は、エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害
剤の存在下で水酸化アンモニウムに溶かすことで調製される。 本発明のもう一つ別の形態は、アンジオテンシンII受容体の遮断が必要とさ
れる疾患の治療、例えば、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療のための
、エプロサルタン、(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピ
オン酸の生体内強化性経口用固体剤形、またはその塩の形態、特にモノメタンス
ルホン酸塩の形態の生体内強化性経口用固体剤形を提供する。本発明はまた、無
定形の薬物を医薬上許容される結晶化阻害剤、例えば、ポリビニルピロリドン(
PVP)の存在下で水酸化アンモニウムに溶かし、噴霧乾燥または流動床式造粒
機中で造粒することにより、エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートの
生体内強化性カプセルまたは錠剤処方を調製する方法を提供する。これらの噴霧
乾燥/流動床に付した顆粒を付加的な医薬上許容される賦形剤とブレンドし、即
時放出または修飾(徐放または標的化)放出性の経口用固体剤形(カプセルまた
は錠剤)を生成する。
9℃および252℃で、単一の熱的事象、吸熱的融解を示す。そのTGA(熱重
量分析)では融解する前に有意な重量減少は認められず、このことはこれらの化
合物がいずれも有意な量の表面吸着した水および/または残りの溶媒を含有しな
いことを示唆している。無水形態のエプロサルタン、エプロサルタンメシレート
、噴霧乾燥したエプロサルタンおよび噴霧乾燥したエプロサルタンメシレートの
粉末X−線回折(XRD)パターンを図1に示す。エプロサルタンの粉末X−線
回折パターンは、8.15、9.74、14.20、16.09、17.09、19.
99、20.71、21.81、22.38、24.49、26.84および31.3
9°の2θ値に相当する特徴的な回折線を示すのに対して、エプロサルタンメシ
レートのXRDは、7.15、13.90、14.35、18.30、18.90、
20.10、20.45、21.00、22.20、24.35、28.95および3
4.20°の2θ値に相当する特徴的な回折線を示す。PVP[ポビドン(Povid
one)(K−15/18)]の存在下で水酸化アンモニウムに溶かしたエプロサ
ルタンまたはエプロサルタンメシレートの顆粒を含有する噴霧乾燥処方もまた、
該処方が優勢的に無定形にて存在する薬物を含有することを示すハロ(halo)を
示す。薬物とその処方のpH−溶解性プロフィールを図2に示す。エプロサルタ
ンまたはエプロサルタンメシレートの噴霧乾燥顆粒を含有する処方が、水ならび
に胃腸液の流体に、その結晶性のカウンターパートよりも著しく高い溶解性およ
び速い溶解速度を示すことは、これらのプロフィールから明らかである。噴霧乾
燥したエプロサルタン処方についてイヌを用いる相対的生物学的利用能データは
、平均AUC(0−12)およびCmax値が、市販のエプロサルタンメシレー
ト顆粒と比べた場合に、各々、36%および115%増加したことを示唆する。
−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸(エプロサ
ルタン)は無水形態で存在することが知られている。エプロサルタンの市販の形
態はメタンスルホン酸塩の形態であり、以下の構造式を有する。
号にクレームされている。該特許のすべての開示を参照するものとし、そのすべ
ての内容を出典を明示することで本明細書の一部とする。 本発明は新規な形態のエプロサルタン、すなわち、無定形なアンモニウム塩の
形態のエプロサルタンを提供する。この形態のエプロサルタンは、エプロサルタ
ンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤の存在下で水酸化アンモニウ
ムに溶かすことで調製される。この工程に使用される結晶化阻害剤はポリビニル
ピロリドン(PVP)であることが好ましい。 適当には、薬物を結晶化阻害剤、例えば、PVP、そして所望により1または
それ以上の医薬上許容される賦形剤の存在下で水酸化アンモニウムに溶かし、こ
の溶液を噴霧乾燥するか、または該溶液を流動床式造粒機にて造粒することによ
り、優勢的に無定形にて存在するエプロサルタンまたはエプロサルタンメシレー
トを造粒する。
処方は: (i)エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤および
所望により1またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤の存在下にて水酸化アン
モニウムに溶かし; (ii)上記した溶液を噴霧乾燥するか、または医薬上許容される賦形剤と上
記した溶液の混合物を造粒し、つづいて流動床式造粒機にて乾燥させ;ついで (iii)その乾燥顆粒を医薬上許容される賦形剤と付加的にブレンドした後
に、それをカプセルに充填するか、または打錠すること により調製される。
容される担体の生体内強化性処方を提供する。この処方は、即時放出または修飾
(徐放または標的化)放出性の経口用固体剤形(カプセルまたは錠剤)として製
造することができる。 本明細書にて用いる場合、「無定形」とは、実際上または見かけ上、結晶形態
でない固体を意味する。「優勢的に無定形にて存在する」なる語は、薬物が大部
分(50%より多く)無定形にて存在することを意味する。薬物が70%より多
く無定形にて存在することが好ましい。薬物が80%より多く無定形にて存在す
ることが最も好ましい。 本明細書にて用いる場合、「結晶化阻害剤」なる語は、固体が結晶形態となる
ことを妨げる試薬を意味する。
くりと放出する、いずれの処方をも意味する。本発明の徐放性処方においては、
処方中のエプロサルタンの一部を一次投与分として利用し、残りを徐々に放出す
ることもできる。徐放性システムの一例がマトリックス処方である。 「標的化放出」とは、一定時期の放出をバリアーコーティングにより達成する
腸溶性コーティングまたは徐放性コーティングを有するいずれの処方も意味する
。 本明細書で用いる場合、「顆粒」とは、医薬上許容される担体または賦形剤と
混合した薬物を含有する固体を意味する。
ン酸)官能基と1個の塩基性(イミダゾール)官能基を含有する両親媒性分子で
ある。低いpH(2より下)で、イミダゾール窒素がプロトン化される(形態i
i)。pHが上昇すると、アリル性カルボキシル基が脱プロトン化される(形態
iii)。アリル性カルボキシル基のpKa推定値は2.9である。さらにpH
が上昇すると、フェニル性カルボキシル基は脱プロトン化され(形態iv)、つ
づいてプロトン化イミダゾール基が脱プロトン化される(形態v)。フェニル性
カルボキシル基のpKa推定値は5.9であり、イミダゾール基では6.8である
。吸収のpH分配理論によれば、イオン化されていない種(形態ii)またはイ
オン中性種(形態iii)だけが受動拡散により吸収されるであろう。ヒト臨床
的研究によれば、(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)
メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン
酸またはそのモノメタンスルホン酸塩(メシレート)は、用量が800mg/日
までであっても、安全かつ十分に耐性である。濃度が最大になるまでの時間は、
空腹状態で1ないし2.5時間であり、飽和状態で2.5ないし4時間である。(
E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イ
ミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸モノメタンスル
ホネートは、低く様々な生物学的利用能であって、約13%の平均的絶対生物学
的利用能を示した。エプロサルタンの様々な平均的絶対生物学的利用能は約13
%であるため、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の効果的な治療には一日当
たり800mgと高い用量を必要とする。加えて、該薬物の市販形態はメシレー
トの形態であり、それは処方工程の間に二水和物を形成するため、高用量の錠剤
(例えば、600mg錠は重さが1200mgである)は飲み込むのが困難であ
る。
能は、対応する結晶性の遊離塩基またはメシレート塩と比べて、その溶解性が著
しく高く、溶解速度が速いため、2−3倍大きいことが見出された。その結果、
高血圧、うっ血性心不全および腎不全を効果的に治療するのに、強度を抑えた錠
剤が必要とされ、製品のコストも低くなり、患者の承諾を得るのも著しく容易と
なる。
シフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェ
ンプロピオン酸またはそのメシレート塩を含有する安定した生体内強化性錠剤処
方は、その遊離塩基またはメシレート塩を、結晶化阻害剤、例えば、PVPの存
在下で水酸化アンモニウムに溶かし、噴霧乾燥するか、または流動床式造粒機中
で造粒することで生成されることが見出された。噴霧乾燥した、または流動床で
造粒した物質を、結合剤、滑沢剤および崩壊剤を含む、医薬上許容される担体ま
たは賦形剤とブレンドし、カプセルに充填するか、または即時放出用錠剤に圧縮
するか、あるいは修飾放出または標的化放出を意図として、マトリックス基材ま
たはフィルム被覆した剤形(ビーズ、ペレットまたは錠剤)に処理する。医薬上
許容される担体または賦形剤、例えば、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤を
所望の割合で噴霧乾燥または流動床造粒した薬物と組み合わせて用い、本発明の
即時または修飾放出剤形を製造することができる。製薬分野で一般に使用される
担体または賦形剤は刊行物に記載されている[Handbook of Pharmaceutical Exc
ipients,A.WadeおよびP.J.Weller(編集者)、American Pharmaceutical Assoc
iation(1994)に言及する]。医薬上許容される結晶化阻害剤はポリ(ビニ
ルピロリドン)および尿素を包含する。充填剤および希釈剤は、以下の:ラクト
ース(水和物ならびに無水物)、澱粉[非修飾澱粉(トウモロコシ澱粉)または
修飾澱粉(例えば、カラーコン(Colorcon)より入手可能なスターチ1500)
、マンニトール、ソルビトール、セルロース、無機硫酸塩およびリン酸塩を包含
するが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、以下の:澱粉グリコール
酸ナトリウム、ナトリウムカルメロースおよび架橋ポリビニルピロリドンを包含
するが、これらに限定されるものではなく、および結合剤は、以下の:ゼラチン
、トウモロコシ澱粉、修飾澱粉(スターチ1551、プレゲル化澱粉)、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(
HPC)、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、アカシアおよびアミノ酸
、例えば、グリシン、L−アルギニン等を包含するが、これらに限定されるもの
ではない。放出の修飾に用いるのに適当な賦形剤は、例えば、以下の:高分子量
HPMC、オイドラギットとして知られているポリメタクリレートポリマー、ポ
リエチレンオキシド、ポリオックス(Polyox)(Union Carbide Corporation)
、修飾エチルセルロース、シュアリース(Surelease)(Colorcon)、架橋アク
リル酸ポリマー、カーボポール(Carbopol)(BF Goodrich Speciality Chemica
ls)および蝋状物質、例えば、ベヘン酸グリセリル(コムプリトール(Comprito
l))、パルミトステアリン酸グリセリル(プレシロール(Precirol))および
ゲルシレス(Gelucires)(すべて、フランス、Gattefosse社より入手)および
カルナバ蝋を包含するが、これらに限定されるものではない。
して用いられる医薬上許容される賦形剤は、付加的な賦形剤と所望の割合にてブ
レンドすることによりエプロサルタンの安定した経口用固体剤形に配合される、
ラクトース、マンニトール、ポビドン(PVP)、シュークロース、澱粉グリコ
ール酸ナトリウムおよび微結晶セルロースである。噴霧乾燥/造粒工程の間に結
晶化阻害剤および増量剤として用いられる賦形剤は、より好ましくは、マンニト
ール/ラクトース、微結晶セルロース、シュークロース、澱粉グリコール酸ナト
リウムおよびポビドン(PVP)である。噴霧乾燥/造粒工程の間に結晶化阻害
剤および増量剤として用いられる賦形剤は、最も好ましくは、ラクトース/マン
ニトール、微結晶セルロースおよびポビドンである。 噴霧乾燥/造粒工程に用いられる結晶化阻害剤および増量剤は重量/重量を基
準に2−80%で配合するのが好ましい。結晶化阻害剤および増量剤は、噴霧乾
燥物質/顆粒を生成するために、重量/重量を基準に5−50%と低く配合する
のが最も好ましい。
床式造粒機、カミュヌーティング(cummunuting)粉砕機、篩分装置、粉末ブレ
ンダー、カプセル充填装置または打錠装置を組み合わせて使用して行うことがで
きる。所望により、噴霧乾燥物質を回転式造粒機を用いて処理し、球状顆粒を生
成してもよく、それをポリマーフィルムコーティングに付し、修飾放出特性を付
与してもよい。噴霧乾燥/流動床に付した顆粒の錠剤を、所望により、ポリマー
フィルムコーティングに付し、遅放出性、徐放性または標的化放出性剤形を生成
してもよい。
4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−
2−チオフェンプロピオン酸またはそのメシレート塩を含んでなる医薬組成物を
提供する。この医薬組成物は経口投与に適する。該組成物は、約50mgないし
1.0g、好ましくは約100ないし約400mgの(E)−α−[2−n−ブチル
−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メ
チレン−2−チオフェンプロピオン酸またはその塩を含有する、単位投与用医薬
組成物として投与する。通常、かかる組成物を、一日に1ないし4回、好ましく
は一日に1ないし2回服用する。好ましい単位剤形は錠剤またはカプセルを包含
する。本発明の組成物は、ブレンド、充填および圧縮などの一般的な混合操作に
より処方することができる。本発明に用いるのに適当な医薬上許容される賦形剤
は、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤を包含する。
−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸は、他の医
薬上活性な化合物と一緒に、例えば、物理的に組み合わせて、または連続的に投
与することにより共同投与することができる。本発明の化合物および他の活性な
化合物を医薬組成物に処方するのが都合がよい。かくして、本発明はまた、(E)
−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミ
ダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸、医薬上許容され
る担体、および利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断
剤、レニン阻害剤、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択
される第2の医薬上有効な化合物を含んでなる医薬組成物に関する。(E)−α−
[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾー
ル−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸と組み合わせて医薬組成
物中に配合することのできる化合物は、例えば、利尿剤、特にヒドロクロロチア
ジドなどのチアジド利尿剤、またはフロセミドなどのループ利尿剤、カルシウム
チャネル遮断剤、特にニフェジピンなどのジヒドロピリジンアンタゴニスト、プ
ロプラノロールなどのβ−アドレノセプター遮断剤、エナルキネンなどのレニン
阻害剤、およびカプトプリルまたはエナラプリルなどのアンジオテンシン変換酵
素阻害剤である。この医薬組成物は、200−400mgの(E)−α−[2−n
−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−
イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸を、6.25−25mgのヒドロク
ロロチアジドと組み合わせて含有することが好ましい。
−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸を本発明に
従って投与すれば、許容できない毒物学的作用があるとは考えられない。 (E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H
−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸は、アンジ
オテンシンII受容体の遮断が効果的である疾患の治療に有用である。好ましく
は、この化合物を、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療に、単独でまた
は上記した第2の医薬上有効な化合物と組み合わせて用いる。加えて、(E)−α
−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾ
ール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸は、左心室肥大退行、
糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、筋退化(mascular degeneration)、出血性
卒中の治療、一次および二次梗塞予防、アテローム進行およびアテローム退行の
予防、脈管形成またはバイパス手術後の再狭窄(restinosis)の防止、認識機能
の改善、アンギナ、緑内障およびCNS障害、例えば不安の治療に価値がある。
囲を限定するものではない。 以下の実施例1−8において、「内部顆粒」なる語は、エプロサルタンまたは
その塩、ポリ(ビニルピロリドン)および任意のマンニトールを、水酸化アンモニ
ウム中に溶かし、通常の噴霧乾燥装置を用いて噴霧乾燥するか、または流動床式
造粒機中の増量剤に噴霧することにより得られた噴霧乾燥/流動床に付した顆粒
を意味する。
キサー−攪拌機中で水酸化アンモニウムに溶かす。この溶液をヤマト(Yamato)
噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥する。この噴霧乾燥物質(内部顆粒)(60部)を
噴霧乾燥処理したマンニトール(39部)およびステアリン酸マグネシウム(1
部)とブレンドし、カプセル充填機を用いてハードゼラチンカプセルに充填し、
USP装置1を用い、腸液をシミュレートした流体(pH=7.6)中での溶解
性について試験した場合に、速やかに溶解する100mg強のエプロサルタンカ
プセルを得る。
0部)およびマンニトール(15.7部)を水酸化アンモニウムに溶し、この溶
液をヤマト噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥する。この噴霧乾燥顆粒をミニカップ(
Minicap)50カプセル充填機を用いてハードゼラチンカプセルに充填する。
20.0部)を水酸化アンモニウムに溶かし、この溶液を流動床式造粒機中でマ
ンニトール(10.7部)、微結晶セルロース(アビシル(Avicel)PH102
)(6部)および架橋PVP(クロスポビドン)(2部)の混合物中に噴霧乾燥
する。その乾燥顆粒を粉砕して#30メッシュまたは適当な大きさのシーブを通
る顆粒を得る。処方1および2に挙げた成分との圧縮混合物を、この顆粒をそれ
ら成分とブレンドし、打錠装置を用いて硬度が7−10kPの範囲にある300
mg錠に圧縮することで調製する。
いて腸液をシミュレートした流体中での溶解性について試験した場合に、薬物を
速やかに放出する。
び4に挙げた成分との圧縮混合物を、内部顆粒とそれら成分をブレンドし、打錠
装置を用いて硬度が7−10kPの範囲にある300mg錠に圧縮することで調
製する。
いて胃液および腸液を各々シミュレートした流体中での溶解性について同様に試
験した場合に、薬物の90%を放出するのに、1時間以上を要する。 処方2−6のケースのように、経口投与した後の、薬物の剤形からの溶解速度
が吸収速度よりも有意に速ければ、生物学的利用能は、実施例1のカプセル処方
の場合と比べて有意に強化されている可能性がある。
0.0部)を水酸化アンモニウムに溶かし、その溶液を流動床式造粒機中のマン
ニトール(10.7部)、微結晶セルロース(アビシルPH102)(6部)お
よび架橋PVP(クロスポビドン)(2部)の混合物中に噴霧乾燥する。その乾
燥顆粒を粉砕して#30メッシュまたは適当な大きさのシーブを通る顆粒を得る
。処方5および6に挙げた成分との圧縮混合物を、この顆粒をそれら成分とブレ
ンドし、打錠装置を用いて硬度が7−10kPの範囲にある300mg錠に圧縮
することで調製する。
処方で被覆する。
い。一般に、これらの錠剤は、最初透明なフィルムを形成するポリマー溶液で被
覆され、次に不透明な白色または着色したフィルムを形成する水性ポリマー溶液
/懸濁液で被覆される。このフィルムコーティングは錠剤の崩壊に何の影響もな
く、したがって薬物の溶解に影響を及ぼさない。対照的に、処方5および6の錠
剤を、最初透明なフィルムを形成する水性ポリマー溶液で被覆し(シールコート
と称されることも多い)、次にオイドラギット(Eudragit)L30D、酢酸フタ
ル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)または酢酸フタル酸セ
ルロース(CAP)などの腸溶性ポリマーの水性溶液/懸濁液で被覆してもよい
。シールコートおよび腸溶性コートに付した後の重量増加は、各々、約2−6%
および4−12%(最も好ましくは3−4%および6−8%)である。こうして
調製された放出を修飾した錠剤は、経口投与後に胃中で<20%の薬物を放出し
、使用するポリマーに応じて、より高いpH(例えば、PVAPではpH>4.
0、HPMCPではpH>5.0およびオイドラギットではpH5.5)で、たと
え、これらの初期pHでの薬物溶解性が取るに足らないものであったとしても、
薬物を速やかに放出する。錠剤に吸収された水がアルギニンを溶かし、それがエ
プロサルタンを溶かす高いpH環境を創り出す。この高いpHはまたフィルムコ
ーティング剤も溶かし、薬物を環境中に放出することとなる。
具体例および上記した請求の範囲の範囲内にあるすべての修飾例に留保されるも
のである。
燥したエプロサルタンおよび噴霧乾燥したエプロサルタンメシレートの粉末X−
線回折(XRD)パターンを示す。
Claims (58)
- 【請求項1】 エプロサルタンの無定形のアンモニウム塩である化合物。
- 【請求項2】 優勢的に無定形にて存在するエプロサルタンを含んでなる顆
粒。 - 【請求項3】 エプロサルタンの無定形のアンモニウム塩および医薬上許容
される担体を含んでなる生体内強化性処方。 - 【請求項4】 エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻
害剤の存在下にて水酸化アンモニウムに溶かす、請求項1に記載の化合物の製法
。 - 【請求項5】 結晶化阻害剤がポリ(ビニルピロリドン)[PVP]である、
請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻
害剤および所望により1またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤の存在下にて
水酸化アンモニウムに溶かし、ついで噴霧乾燥するか、または流動床式造粒機に
て造粒する、請求項2に記載の顆粒の製法。 - 【請求項7】 結晶化阻害剤がPVPである、請求項6記載の方法。
- 【請求項8】 賦形剤がマンニトールである、請求項6記載の方法。
- 【請求項9】 請求項3に記載の処方の製法であって、 (i)エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤および
所望により1またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤の存在下にて水酸化アン
モニウムに溶かし; (ii)上記した溶液を噴霧乾燥するか、または医薬上許容される賦形剤と上
記した溶液の混合物を造粒し、つづいて流動床式造粒機にて乾燥させ;ついで (iii)その乾燥顆粒を医薬上許容される賦形剤とさらにブレンドした後に
、それをカプセルに充填するか、または打錠すること を特徴とする製法。 - 【請求項10】 放出を修飾した固体剤形である請求項3記載の処方。
- 【請求項11】 請求項10に記載の処方の製法であって、 (i)無定形のエプロサルタンを含有する顆粒を得; (ii)その顆粒を所望により他の医薬上許容される賦形剤と一緒にブレンド
して打錠し;ついで (iii)その錠剤を、エプロサルタンの放出を修飾し、遅らせまたは標的化
するポリマーで被覆すること を特徴とする方法。 - 【請求項12】 コーティング剤が、ポリ酢酸フタル酸ビニルおよび修飾さ
れたポリメチルメタクリレート(オイドラギットL30D)からなる群より選択
される腸溶性ポリマーである、請求項11記載の方法。 - 【請求項13】 請求項1に記載の化合物と、利尿剤、カルシウムチャネル
遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変
換酵素阻害剤からなる群より選択される第2の医薬上有効な化合物とを含むこと
を特徴とする医薬組成物。 - 【請求項14】 第2の医薬上有効な化合物が利尿剤である、請求項13記
載の医薬組成物。 - 【請求項15】 利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項14記載の
医薬組成物。 - 【請求項16】 第2の医薬上有効な化合物がループ利尿剤である、請求項
13記載の医薬組成物。 - 【請求項17】 ループ利尿剤がフロセミドである、請求項16記載の医薬
組成物。 - 【請求項18】 第2の医薬上有効な化合物がカルシウムチャネル遮断剤で
ある、請求項13記載の医薬組成物。 - 【請求項19】 カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピンである、請求項
18記載の医薬組成物。 - 【請求項20】 第2の医薬上有効な化合物がβ−アドレノセプター遮断剤
である、請求項13記載の医薬組成物。 - 【請求項21】 β−アドレノセプター遮断剤がプロプラノロールである、
請求項20記載の医薬組成物。 - 【請求項22】 第2の医薬上有効な化合物がアンジオテンシン変換酵素阻
害剤である、請求項13記載の医薬組成物。 - 【請求項23】 アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエ
ナラプリルである、請求項22記載の医薬組成物。 - 【請求項24】 第2の医薬上有効な化合物がレニン阻害剤である、請求項
13記載の医薬組成物。 - 【請求項25】 レニン阻害剤がエナルキネンである、請求項24記載の医
薬組成物。 - 【請求項26】 アンジオテンシンII受容体を遮断する方法であって、そ
の遮断を必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを特
徴とする方法。 - 【請求項27】 高血圧を治療する方法であって、その治療を必要とする対
象に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。 - 【請求項28】 高血圧を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物
と、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン
阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第2の
医薬上有効な化合物とを、段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することを
特徴とする方法。 - 【請求項29】 第2の医薬上有効な化合物が利尿剤である、請求項28記
載の方法。 - 【請求項30】 利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項29記載
の方法。 - 【請求項31】 第2の医薬上有効な化合物がループ利尿剤である、請求項
28記載の方法。 - 【請求項32】 ループ利尿剤がフロセミドである、請求項31記載の方法
。 - 【請求項33】 第2の医薬上有効な化合物がカルシウムチャネル遮断剤で
ある、請求項28記載の方法。 - 【請求項34】 カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピンである、請求項
33記載の方法。 - 【請求項35】 第2の医薬上有効な化合物がβ−アドレノセプター遮断剤
である、請求項28記載の方法。 - 【請求項36】 β−アドレノセプター遮断剤がプロプラノロールである、
請求項35記載の方法。 - 【請求項37】 第2の医薬上有効な化合物がアンジオテンシン変換酵素阻
害剤である、請求項28記載の方法。 - 【請求項38】 アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエ
ナラプリルである、請求項37記載の方法。 - 【請求項39】 第2の医薬上有効な化合物がレニン阻害剤である、請求項
28記載の方法。 - 【請求項40】 レニン阻害剤がエナルキネンである、請求項39記載の方
法。 - 【請求項41】 うっ血性心不全の治療法であって、その治療を必要とする
対象に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。 - 【請求項42】 腎不全の治療法であって、その治療を必要とする対象に有
効量の請求項1に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。 - 【請求項43】 医薬として用いる請求項1に記載の化合物。
- 【請求項44】 アンジオテンシンII受容体の遮断を必要とする疾患の治
療薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。 - 【請求項45】 高血圧の治療薬の製造における請求項1に記載の化合物の
使用。 - 【請求項46】 うっ血性心不全の治療薬の製造における請求項1に記載の
化合物の使用。 - 【請求項47】 腎不全の治療薬の製造における請求項1に記載の化合物の
使用。 - 【請求項48】 高血圧の治療薬の製造における請求項1に記載の化合物お
よび利尿剤の使用。 - 【請求項49】 利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項48記載の
使用。 - 【請求項50】 利尿剤がフロセミドである、請求項48記載の使用。
- 【請求項51】 高血圧の治療薬の製造における請求項1に記載の化合物お
よびカルシウムチャネル遮断剤の使用。 - 【請求項52】 カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピンである、請求項
51記載の使用。 - 【請求項53】 高血圧の治療薬の製造における請求項1に記載の化合物お
よびβ−アドレノセプター遮断剤の使用。 - 【請求項54】 β−アドレノセプター遮断剤がプロプラノロールである、
請求項53記載の使用。 - 【請求項55】 高血圧の治療薬の製造における請求項1に記載の化合物お
よびレニン阻害剤の使用。 - 【請求項56】 レニン阻害剤がエナロキネンである、請求項55記載の使
用。 - 【請求項57】 高血圧の治療薬の製造における請求項1に記載の化合物お
よびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の使用。 - 【請求項58】 アンジオテンシン変換酵素がカプトプリルまたはエナラプ
リルである、請求項57記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9341898P | 1998-07-20 | 1998-07-20 | |
US60/093,418 | 1998-07-20 | ||
PCT/US1999/012396 WO2000004862A2 (en) | 1998-07-20 | 1999-07-20 | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002521315A true JP2002521315A (ja) | 2002-07-16 |
JP4575594B2 JP4575594B2 (ja) | 2010-11-04 |
Family
ID=22238820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000560855A Expired - Fee Related JP4575594B2 (ja) | 1998-07-20 | 1999-07-20 | 経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6517871B1 (ja) |
EP (1) | EP1098634A4 (ja) |
JP (1) | JP4575594B2 (ja) |
KR (1) | KR100634953B1 (ja) |
CN (1) | CN1198591C (ja) |
AU (1) | AU763309B2 (ja) |
BR (1) | BR9912145A (ja) |
CA (1) | CA2338256C (ja) |
HU (1) | HUP0103000A3 (ja) |
IL (2) | IL140905A0 (ja) |
NO (1) | NO321117B1 (ja) |
NZ (1) | NZ509378A (ja) |
PL (1) | PL193673B1 (ja) |
TR (1) | TR200100172T2 (ja) |
WO (1) | WO2000004862A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200100473B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011136908A (ja) * | 2009-12-25 | 2011-07-14 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | アンギオテンシンii受容体拮抗剤を含む固形製剤および固形製剤におけるアンギオテンシンii受容体拮抗剤の保存安定性向上方法 |
JP2011527314A (ja) * | 2008-07-11 | 2011-10-27 | アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ | エプロサルタン組成物 |
JP2015529215A (ja) * | 2012-09-11 | 2015-10-05 | レ ラボラトワール セルヴィエ | アゴメラチンの安定化非晶形、その調製方法及びこれを含有する医薬組成物 |
JP7369769B2 (ja) | 2018-10-18 | 2023-10-26 | ユハン コーポレーション | アミノピリミジン誘導体又はその塩を含む経口投与用医薬組成物 |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
US20020168393A1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Ryota Sugimoto | Implantable medical material and implantable medical device |
ES2752452T3 (es) | 2002-05-14 | 2020-04-06 | Dupont Nutrition Usa Inc | Composiciones de hidrocoloides de celulosa microcristalinas codesgastadas por atrición y método para su fabricación |
DE10230272A1 (de) * | 2002-07-05 | 2004-01-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen |
WO2004039352A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of losartan potassium |
AU2004206109A1 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Co-precipitated amorphous losartan and dosage forms comprising the same |
US20040198789A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-10-07 | Recordati Ireland Limited | Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations |
WO2005034999A2 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Bvm Holding Co. | Composition comprising association complex of a pharmaceutical and a poloxamer |
EP2361620B1 (en) | 2004-02-06 | 2016-04-06 | PHARMATEL (R&D) PTY LIMITED as Trustee for the PHARMATEL (R & D) TRUST | Use of aminosalicylates in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome |
PT1586310E (pt) * | 2004-04-15 | 2007-02-28 | Helm Ag | Processo para a preparação de adsorvatos de valsartan na forma de pó solto |
JP5009152B2 (ja) * | 2004-05-28 | 2012-08-22 | サリックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 放射線誘発性腸炎の予防、処置、および回復 |
US20060099230A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Chin-Chih Chiang | Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability |
US20060160871A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-07-20 | Nektar Therapeutics | Stable non-crystalline formulation comprising losartan |
US7452872B2 (en) | 2005-08-24 | 2008-11-18 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
EP1931354A4 (en) * | 2005-08-24 | 2010-03-24 | Salix Pharmaceuticals Inc | BALSAL ACID FORMULATIONS AND THEIR PREPARATION AND USE |
US8921344B2 (en) * | 2006-11-03 | 2014-12-30 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
US7879382B2 (en) * | 2005-09-30 | 2011-02-01 | Fmc Corporation | Stabilizers and compositions and products comprising same |
US20080014263A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof |
AU2007293727A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition comprising candesartan cilexetil |
CN101528201B (zh) * | 2006-10-27 | 2016-03-23 | Fmc有限公司 | 作为片剂配料赋形剂的共处理的微晶纤维素和糖醇 |
DE602007011792D1 (de) | 2006-10-27 | 2011-02-17 | Fmc Corp | Gemeinsam aufbereitete mikrokristalline cellulose und zuckeralkohol als hilfsstoff für tablettenformulierungen |
US8361507B2 (en) * | 2007-07-25 | 2013-01-29 | Hetero Drugs Limited | Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan |
EP2295431A3 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Limited | Substantially pure eprosartan free base |
US20110136883A1 (en) * | 2008-04-09 | 2011-06-09 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Granulation of active pharmaceutical ingredients |
EP2153822A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Granulation of active pharmaceutical ingredients |
CA2792273A1 (en) * | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Ratiopharm Gmbh | Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition |
PL2764045T3 (pl) | 2011-10-05 | 2017-08-31 | Fmc Corporation | Kompozycja stabilizatora ze współścieranej celulozy mikrokrystalicznej i karboksymetylocelulozy, sposób wytwarzania i zastosowania |
EP2764046B1 (en) | 2011-10-05 | 2021-04-21 | DuPont Nutrition USA, Inc. | Stabilizer composition of microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose, method for making, and uses |
WO2013085809A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Fmc Corporation | Co-attrited stabilizer composition having superior gel strength |
US20180344646A1 (en) * | 2015-11-25 | 2018-12-06 | Patheon Development Services Inc. | Amorphous dispersion granules and oral dosage forms |
CN107456445A (zh) * | 2016-06-06 | 2017-12-12 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 依普利酮口服固体制剂及其制备方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58183615A (ja) * | 1982-04-19 | 1983-10-26 | エラン・コ−ポレ−シヨン・リミテツド | 高度溶解性医薬及びその製造法 |
JPH06503834A (ja) * | 1990-12-14 | 1994-04-28 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | アンジオテンシン2受容体遮断組成物 |
JPH08333253A (ja) * | 1995-06-07 | 1996-12-17 | Bristol Myers Squibb Co | イルベサルタン含有医薬組成物 |
JPH11507063A (ja) * | 1996-03-18 | 1999-06-22 | サノフィ | 梗塞後の死亡率を低下させるための抗不整脈化合物の使用 |
JP2000508632A (ja) * | 1996-03-29 | 2000-07-11 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エプロサルタン二水和物ならびにその製法および処方 |
JP2001511808A (ja) * | 1997-02-14 | 2001-08-14 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エプロサルタンの製造方法 |
JP2001522872A (ja) * | 1997-11-17 | 2001-11-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 薬物高充填性の即時放出性または放出を修飾した経口用投与処方およびその製法 |
JP2002506010A (ja) * | 1998-03-11 | 2002-02-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エプロサルタンの新規組成物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
DE19741635A1 (de) * | 1997-09-22 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
US6558699B2 (en) * | 1997-11-17 | 2003-05-06 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
-
1999
- 1999-07-20 NZ NZ509378A patent/NZ509378A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 HU HU0103000A patent/HUP0103000A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-07-20 US US09/743,946 patent/US6517871B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 WO PCT/US1999/012396 patent/WO2000004862A2/en active IP Right Grant
- 1999-07-20 AU AU50807/99A patent/AU763309B2/en not_active Ceased
- 1999-07-20 CA CA002338256A patent/CA2338256C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 JP JP2000560855A patent/JP4575594B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 CN CNB998103861A patent/CN1198591C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 TR TR2001/00172T patent/TR200100172T2/xx unknown
- 1999-07-20 PL PL99346863A patent/PL193673B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 IL IL14090599A patent/IL140905A0/xx unknown
- 1999-07-20 BR BR9912145-0A patent/BR9912145A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-20 KR KR1020017000833A patent/KR100634953B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 EP EP99935300A patent/EP1098634A4/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-01-15 IL IL140905A patent/IL140905A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-17 NO NO20010283A patent/NO321117B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-17 ZA ZA200100473A patent/ZA200100473B/en unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58183615A (ja) * | 1982-04-19 | 1983-10-26 | エラン・コ−ポレ−シヨン・リミテツド | 高度溶解性医薬及びその製造法 |
JPH06503834A (ja) * | 1990-12-14 | 1994-04-28 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | アンジオテンシン2受容体遮断組成物 |
JPH08333253A (ja) * | 1995-06-07 | 1996-12-17 | Bristol Myers Squibb Co | イルベサルタン含有医薬組成物 |
JPH11507063A (ja) * | 1996-03-18 | 1999-06-22 | サノフィ | 梗塞後の死亡率を低下させるための抗不整脈化合物の使用 |
JP2000508632A (ja) * | 1996-03-29 | 2000-07-11 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エプロサルタン二水和物ならびにその製法および処方 |
JP2001511808A (ja) * | 1997-02-14 | 2001-08-14 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エプロサルタンの製造方法 |
JP2001522872A (ja) * | 1997-11-17 | 2001-11-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 薬物高充填性の即時放出性または放出を修飾した経口用投与処方およびその製法 |
JP2002506010A (ja) * | 1998-03-11 | 2002-02-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エプロサルタンの新規組成物 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011527314A (ja) * | 2008-07-11 | 2011-10-27 | アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ | エプロサルタン組成物 |
JP2011136908A (ja) * | 2009-12-25 | 2011-07-14 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | アンギオテンシンii受容体拮抗剤を含む固形製剤および固形製剤におけるアンギオテンシンii受容体拮抗剤の保存安定性向上方法 |
JP2015529215A (ja) * | 2012-09-11 | 2015-10-05 | レ ラボラトワール セルヴィエ | アゴメラチンの安定化非晶形、その調製方法及びこれを含有する医薬組成物 |
JP7369769B2 (ja) | 2018-10-18 | 2023-10-26 | ユハン コーポレーション | アミノピリミジン誘導体又はその塩を含む経口投与用医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TR200100172T2 (tr) | 2001-05-21 |
NO20010283L (no) | 2001-01-19 |
PL193673B1 (pl) | 2007-03-30 |
KR20010071990A (ko) | 2001-07-31 |
CN1315853A (zh) | 2001-10-03 |
WO2000004862A2 (en) | 2000-02-03 |
US6517871B1 (en) | 2003-02-11 |
CA2338256C (en) | 2008-09-23 |
NO321117B1 (no) | 2006-03-20 |
NO20010283D0 (no) | 2001-01-17 |
IL140905A0 (en) | 2002-02-10 |
EP1098634A2 (en) | 2001-05-16 |
AU5080799A (en) | 2000-02-14 |
CN1198591C (zh) | 2005-04-27 |
JP4575594B2 (ja) | 2010-11-04 |
IL140905A (en) | 2013-06-27 |
WO2000004862A3 (en) | 2000-05-04 |
HUP0103000A2 (hu) | 2002-05-29 |
AU763309B2 (en) | 2003-07-17 |
KR100634953B1 (ko) | 2006-10-17 |
HUP0103000A3 (en) | 2002-08-28 |
PL346863A1 (en) | 2002-03-11 |
ZA200100473B (en) | 2002-09-23 |
EP1098634A4 (en) | 2006-10-25 |
CA2338256A1 (en) | 2000-02-03 |
BR9912145A (pt) | 2001-09-25 |
NZ509378A (en) | 2003-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4575594B2 (ja) | 経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方 | |
US6558699B2 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
JP4789806B2 (ja) | パントプラゾール多粒子処方 | |
JP2003514019A (ja) | カルベジロールメタンスルホン酸塩 | |
JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
ZA200200344B (en) | Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle. | |
US20190254976A1 (en) | Medicament-containing hollow particle | |
JP6148252B2 (ja) | 新規配合剤 | |
CN101977593A (zh) | 包含弱碱性药物以及有机酸的给药系统 | |
WO2008064202A2 (en) | Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds | |
CA2801020A1 (en) | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide | |
JP4880118B2 (ja) | 薬物高充填性の即時放出性または放出を修飾した経口用投与処方およびその製法 | |
EP2701689B1 (en) | Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof | |
WO2014058047A1 (ja) | カルシウム拮抗薬/アンジオテンシンii受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法 | |
JP4463975B2 (ja) | エプロサルタン・アルギニル電荷中和複合体およびその製造方法および処方 | |
WO2005051362A2 (en) | Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating | |
JP2011527314A (ja) | エプロサルタン組成物 | |
JP2004238348A (ja) | 経口投与用イトラコナゾール製剤 | |
CZ2001227A3 (cs) | Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě | |
CZ20001802A3 (cs) | Orální dávkové prostředky s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním vysoké náplně léčiva a způsoby jejich přípravy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060308 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090901 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091201 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091208 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100104 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100112 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100201 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100301 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100420 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100817 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100820 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130827 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |