CZ20001802A3

CZ20001802A3 - Orální dávkové prostředky s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním vysoké náplně léčiva a způsoby jejich přípravy

Info

Publication number: CZ20001802A3
Application number: CZ20001802A
Authority: CZ
Inventors: Gopardi M. Venkatesh
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1998-11-17
Filing date: 1998-11-17
Publication date: 2000-10-11

Abstract

Toto řešení se týká granulátu s vysokou náplní léčiva obsahujícího kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4- karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]-methylen-2- thiofenpropionovou v bezvodé formě, způsobů jeho výroby, přípravků tuto sloučeninu obsahujících a způsobů použití této sloučeniny k blokádě receptorů angiotensinu II a k léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká prostředků s vysokou náplní léčiva, způsobů přípravy těchto prostředků a způsobů použití prostředků s vysokou náplní léčiva při léčbě jistých chorobných stavů u savců, obzvláště u člověka. Zvláště se předložený vynález týká použití bezvodé kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové při přípravě tabletových prostředků s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním vysoké náplně léčiva, mokrých nebo suchých způsobů granulace pro přípravu granulí s vysokou náplní léčiva, orálních dávkových forem obsahujících tyto 'granule s vysokou náplní léčiva a způsobů použití prostředků s vysokou náplní léčiva obsahujících kyselinu (E)-a-[2-nbutyl-l-/ (4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thíofenpropionovou k blokování receptorů angiotensinu II (AII) a k léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionová je známa pod názvem „eprosartan a je předmětem US patentu č. 5 185 351, vydaného 9. února 1993. Tento patent zveřejňuje způsob přípravy bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a její methansulfonové soli. Navíc, US patent č. 5 185 351 zveřejňuje obvyklé • · · · · · · ·«·· • ·· · · * · · · ·

2- : ·: :: :

···· · · ·· · ·· · · postupy formulování kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové. Tato sloučenina je nárokována jako sloučenina užitečná při blokování receptorů angiotenzinu II a jako sloučenina užitečná při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Mezinárodní přihláška č. PCT/US97/04877, podaná 26. března 1997, se týká nové dihydratové formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyi/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, obzvláště ve farmaceutických přípravcích pro léčbu nemocí, při kterých je indikována blokáda receptorů angiotenzinu II, například při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin. Tato forma monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové se vytváří během vlhké granulace bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a—[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-y1]methylen-2-thiofenpropionové.

Bylo překvapivě nalezeno, že bezvodá kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionová během vlhké granulace netvoří hydrát. Toto zjištění umožnilo přípravu tablet s vysokou náplní léčiva o menší velikosti. To je obzvláště důležité při formulování eprosartanu pro obchodní použití.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje prostředky s vysokou náplní léčiva obsahující bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n·· · · • · · * · » φ »·«« · · ·· · · « · · • · · ··· ···· ······ ·« « e· «« '-butyl-1-/ (4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou a orální tuhé dávkové formy této sloučeniny pro léčbu nemocí, kde je indikováno blokování receptorů angiotensinu II, například při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin. Tyto prostředky s vysokou náplní léčiva jsou v tuhých orálních dávkových formách s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním.

Předložený vynález také poskytuje způsoby přípravy tabletových prostředků s vysokou náplní léčiva obsahujících kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methy1/-IH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou suchou nebo mokrou granulací bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové za přítomnosti farmaceuticky přijatelných pomocných látek.

Přehled obrázků

Obr. ΙΑ, 2A respektive 3A ukazují termogravimetríckou analýzu (TGA), diferenční skanovací kalorimetrický (DSC) termogram a vzor práškové rentgenové difrakce (XRD) volné báze bezvodé kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové.

Bezvodá forma kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové vykazuje jedinou termální událost, endoterm tání okolo 269°C spojenou se ztrátou.hmotnosti, což naznačuje, že tání je následováno rozkladem léčivé látky (obr. 2A). Před táním není při jejím TGA (termogravi99 99 99 ···· ·· ·« ······ ··*·«

9« 9 9 > 999*

- 4 - »·····. ·····

99 999 9 9 *9

9999 99 999 9999 metrická analýza) pozorována žádná významná ztráta hmotnosti (obr. 1A), což naznačuje, že sloučenina neobsahuje na svém povrchu absorbovaná významná množství vody a/nebo zbytkových rozpouštědel. Vzor práškové rentgenové difrakce (obr. 3A) vykazuje charakteristické difrakční čáry odpovídající hodnotám 2Θ 8,15, 9,74, 14,20, 16,09, 17,09, 19,99, 20,71, 21,81, 22,38, 24,49, 26,84 a 31,39 stupňů.

Obr. 1B až D,. 2B až D respektive 3B až D ukazují termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenční skanovací kalorimetrický (DSC) termogram a vzory práškové rentgenové difrakce (XRD) pro franulaci volné báze bezvodé kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methy-len-2-thiofenpropionové s různými pojivý a kombinacemi pojivo-ředidlo. Obr. 1B, 2B respektive 3B ukazují termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenční skanovací kalorimetrický (DSC) termogram a vzory práškové rentgenové difrakce (XRD) pro granulaci kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové s přípravkem Starch 1551 (96/4 eprosartan volná báze/přípravek Starch 1551). Obr. 1C, 2C respektive 3C ukazují termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenční skanovací kalorimetrický (DSC) termogram a vzory práškové rentgenové difrakce (XRD) pro granulaci kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové s L-argininem (95/5 eprosartan volná báze/L-argínin). Obr. ID a 2D ukazují termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenční skanovací kalorimetrický (DSC) termogram a pro granulaci kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5yl]methylen-2-thiofenpropionové s přípravkem Starch 1551, mikrokrystalickou celulózou a hydratovanou laktózou (88/4/4/4 eprosartan volná báze/přípravek Starch • 9 • · • · 9 9 9 « 9 ♦ *· 9 • 9 · 99 9 · 9 9 9

-5- ·: :: :

999999 99 · 99 99

1551/mikrokrystalická celulóza/hydratovaná laktóza). Obr.

3D ukazuje vzory práškové rentgenové difrakce (XRD) pro granulaci kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové s povidonem (PVP) (96/4 eprosartan volná báze/PVP). Obrázky ilustrují, že na rozdíl od formy mesylatové soli netvoří volná báze kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové během vlhké granulace hydrát.

Detailní popis vynálezu kyselině (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové j e známo, že existuje v bezvodé formě. Tato sloučenina má následující vzorec:

Kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thíofenpropionová, eprosartan, je nárokována v US patentu č. 5 185 351. Na uvedený patent se odkazuje ohledně veškerých jeho poznatků, včetně způsobů přípravy a použití této sloučeniny. Veškeré poznatky US patentu č. 5 185 351 jsou zde zahrnuty formou odkazu.

Prostředkem s okamžitým uvolňováním se míní jakýkoli takový prostředek, který v okamžiku, kdy epro-6• · · • «Μ • ·· · ·· sartan opouští formě suspenze eprosartan být žaludek, je buď ve jemných částic, tj snadno absorbován.

formě roztoku nebo je ve ve formě, z níž může

Modifikovaným uvolňováním se míní prostředek s řízeným uvolňováním nebo prostředek se zpožděným uvolňováním. Řízeným uvolňováním se míní jakýkoli prostředek, který dosahuje pomalého uvolňování léčiva po prodlouženou dobu. V prostředcích s řízeným uvolňováním podle předloženého vynálezu je část eprosartanu ve formulaci dostupná jako počáteční dávka a zbytek se uvolní zpomaleným způsobem. Příkladem systému s řízeným uvolňováním je matricový prostředek. Zpožděným uvolňováním se míní jakýkoli prostředek, který využívá opakované, přerušované dávkování eprosartanu z jedné nebo více jednotek s bezprostředním uvolňováním začleněných do jedné dávkové formy. Příklady systémů zpožděného uvolňování zahrnují tablety a kapsle s opakovaným účinkem a tablety s enterickým potahováním, kde je časovaného uvolnění dosaženo bariérovým potahováním.

Příklady prostředků s řízeným uvolňováním, které jsou vhodné pro zahrnutí eprosartanu jsou popsány v:

Sustained Release Medications, Chemical Technology, Review č. 177, redaktor J.C. Johnson, Noyes Data Corporation (1980), a

Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2. vydání, redaktoři J.R. Robinson, V.H.L. Lee, Mercel Dekkes lne., New York (1987).

Příklady prostředků se zpožděným uvolňováním,

-7• · » « ·« ·· ··· · ·« • · · • · · « · · «· · které jsou vhodné pro zahrnutí eprosartanu. jsou popsány v:

Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. vydání, redaktor A. Osol, Mack Publishing Company (1980).

Další příklady prostředků s řízeným uvolňováním, které jsou vhodné pro zahrnutí eprosartanu jsou popsány v US patentu č. 4 839 177, vydaném 13. června 1989 a US patentu č. 5 42Ž 123, vydaném 6. června 1995. Matricové prostředky s řízeným uvolňováním jsou detailně popsány v US patentu č. 4 389 393, vydaném 21. června 1983 a US patentu č. 4 968 508, vydaném 6. listopadu 1990.

Eprosartan je amfifilní molekulou obsahující 2 kyselé (allylová karboxylová kyselina a fenylová karboxylová kyselina) a 1 bázickou (imidazolovou) funkční skupinu. Při nižších hodnotách pH (pod 2) bude imidazolový dusík protonován (forma ii). Se zvyšováním hodnoty pH se bude allylová karboxyskupina deprotonovat (forma iii). Určená hodnota pK_a allylové karboxyskupiny je 2,9. Jak se hodnota pH dále zvyšuje, bude deprotonována fenylová karboxyskupina (forma iv), po čemž následuje deprotonace protonované imidazolové skupiny (forma v). Určená^- hodnota pK_a fenylové karboxyskupiny je 5,9 a imidazolové skupiny 6,8. Podle teorie absorpce na základě hodnoty pH se budou pasivní difúzí absorbovat pouze neionizované druhy (forma ii) a iontově neutrální druhy (forma iii).

Podle předloženého vynálezu je eprosartan vhodně ve formě volné báze v bezvodé formě. Eprosartan jako volná báze je zwitterionovým neboli dipolárním iontem, jelikož kyselá skupina a bázická skupina jsou částí stejné molekuly a v neutrálním prostředí tato sloučenina existuje jako dipolární ion.

···· Λ · « ··«« • ·· · · · » · · ♦

- 8 - ······ ···· ····«· · · · · · · ·

Klinické studie na lidech ukazuji, že kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionová nebo její monomethansulfonatová sůl je bezpečná a dobře tolerovaná, dokonce až do dávek 800 mg za den. Čas dosaženi maximální koncentrace je mezi 1 až 2,5 hodinami za hladovění a 2,5 až 4 hodinami v sytém stavu. Monomethansulfonatová sůl kyseliny (E)-a-[2n-butyl-1-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové vykazuje střední absolutní biologickou dostupnost přibližně 13 %. Výsledkem je, že pro léčbu hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin mohou být vyžadovány dávky až 800 mg za den. Jelikož kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionová je v současnosti formulována tak, že se vychází z její methansulfonové kyseliny v bezvodé formě, která poté tvoří při způsobu vlhké granulace dihydrát, připravují se takové tablety pro obchodní účely, ve kterých je náplň aktivní složky k celkové hmotnosti tablety v poměru okolo 1:2 (hmotnostně). Například tableta obsahující 600 mg aktivní složky má hmotnost 1200,0 mg.

Bylo nalezeno, že volná báze bezvodého eprosartanu během mokré granulace netvoří hydrát. Tato forma je tedy užitečná pro přípravu granulí s vysokou náplní léčiva a tablet s vysokou náplní léčiva, ve kterých se dosahuje náplní léčiva okolo 70 %, nejvýhodnějí náplní léčiva přesahujících 85 %. Například tableta obsahující 600 mg aktivní složky má hmotnost okolo 860 mg. Nejvýhodněji má tableta obsahující 600 mg aktivní složky hmotnost okolo 660 mg.

-9·· ·* • · · • ·* • · · • · ··

V souladu s předloženým vynálezem bylo nalezeno, že stabilní tabletové prostředky s vysokou náplní léčiva kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové se vytvářejí zpracováním bezvodé formy uvedené sloučeniny mokrou granulací pomocí vody za přítomnosti farmaceuticky přijatelných pomocných látek, například pojiv, jako je kukuřičný škrob, předem želatinizovaný škrob (přípravek Starch 1551), polyvinylpyrrolidon (PVP), želatina, hydroxypropylmethylcelulóza s nízkou molekulární hmotností (HPMC) nebo hydroxypropylmethylcelulóza (HPC), methylcelulóza a L-arginin. Granule se připraví suchou granulací, například narážením nebo válcovým stlačováním, mletím a prosíváním bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové za přítomnosti farmaceuticky přijatelných pomocných látek.

Granule bezvodé kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové s vysokou náplní léčiva vytvořené během způsobu mokré granulace se připraví za použití rychlořezného, nebo oběžnicového granulátoru nebo formulátoru s ložem ve vznosu pro přípravu tuhých dávkových forem bezvodé formy uvedené sloučeniny pomocí vody za přítomnosti pojivá. K přípravě suchých granulí k začlenění do tuhých orálních dávkových forem se může také použít narážecí lis nebo válcový stlačovač.

Léčivá látka za použití buď mokrého nebo suchého způsobu granulace netvoří hydrát, přičemž netvoří hydrát během skladování jejich tuhých orálních dávkových forem. Může se použít jakákoli kombinace farmaceuticky přijatel-10• ♦ · · · « • ·· · · ♦ · · · · · • · · · · ···· ·· ·· *· ··· · ·· ·· • · · · · • · ♦ · · • · · · · · • · « · · • · · ·« ných pomocných látek, např. ředidel, plnidel, pojiv a rozvolňovadel, v požadovaných poměrech v souladu se způsobem mokré nebo suché granulace podle předloženého vynálezu. Pomocné látky obecně používané ve farmaceutickém průmyslu jsou v literatuře dobře popsány (odkazuje se na Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. Wade a P. J. Weller (redaktoři), American Pharmaceutical Association (1994)). Farmaceuticky přijatelná plnidla a ředidla zahrnují: laktózu (hydratovanou stejně jako bezvodou), škrob (nemodifikovaný (kukuřičný škrob) nebo modifikovaný (například přípravek Starch 1500 dostupný od firmy Colorcon)), mannitol, sorbitol, celulózu, anorganické sírany a fosforečnany, výčet tím však není omezen. Rozvolňovadla zahrnují: natriumglykolat škrobu, natriumkarmelózu a zesítěný polyvinylpyrrolidon, výčet tím však není omezen, a pojivá zahrnují: želatinu, kukuřičný škrob, modifikovaný škrob (přípravek Starch 1551, předem želatinizovaný škrob), hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) , hydroxypropylcelulózu (HPC), natriumkarboxymethylcelulózu, kyselinu alginovou, arabsku gumu a aminokyseliny, jako je glycin a L-arginin, výčet tím však není omezen. Příklady pomocných látek vhodných pro aplikace s modifikovaným uvolňováním zahrnují: hydroxypropylmethylcelulózy s vysokou molekulovou hmot-nostní, polymethylakrylaty známé jako přípravky Eudragit, polyethylenoxidy, přípravek Polyox® (Union Carbide Corpo-ration), modifikovanou ethylcelulózu , Surelease® (Color-con), zesítěné polymery kyseliny akrylové, přípravek Carbopol® (BF Goodrich Speciality Chemicals) a voskové materiály, jako je glycerylbehenat (Compritol®), glycerylpalmitostearat (Rrecirol®) a přípravek Gelucires® (všechny formy od firmy Gattefosse s.a., Francie) a karnaubský vosk, výčet tím však není omezen.

-11 • · 99

9 9

99

9 9 99 9

9 9 9 9 9

999 9 9 9 99 · ·· ·· * 9 9 9

9 9 9

9 99

Výhodně jsou farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami použitými během způsobu mokré granulace podle tohoto vynálezu jako pojivá, ředidla a plnidla laktóza, mannitol, sorbitol, škrob (kukuřičný škrob, rozpustný škrob nebo přípravek Starch 1551), želatina, xanthanová guma, alginat sodný, přípravek Povidone (PVP) a mikrokrystalická a prášková celulóza, z nichž každá položka může působit jako pomocná složka při tvorbě stabilní tuhé orální dávkové formy eprosartanu s vysokou náplní léčiva. Výhodněji jsou pomocnými látkami laktóza, přípravek Starch 1551, mikrokrystalická celulóza, přípravek Povidine (PVP) a arginin. Nej výhodněji jsou pomocnými látkami laktóza, celulóza a přípravek Starch 1551 nebo arginin.

Výhodně jsou pomocné látky použité při mokrém nebo suchém způsobu granulace přítomny od 0 do 25 % hmotnostních. Nejvýhodněji mohou být pomocné látky přítomny od pouhých 0 do 15 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost báze, k vytvoření granulací s vysokou náplní léčiva.

Způsob přípravy tuhých lékových forem podle předloženého vynálezu se může provádět za použiti kombinace oběžnicového mísidla, V-mísidla, rychlořezného granulátoru, granulátoru s ložem ve vznosu, narážecího lisu, válcového stlačovadla, rozmělňovacího mlýna, prosívacího zařízení nebo tabletovacího zařízení. Případně je granulace bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové prováděna za použití obvyklého vybavení pro mokrou nebo suchou granulaci, vhodná pro přípravu dávkových forem s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním. Případně suchá granulace s molárním poměrem 1:1 nebo hmotnostním poměrem 1:1 kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)-1299 99

9 9 9 9 9 «99 999

9999

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

99

9 9 9 9 9

9999 99 99 · methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové dosahovaná za použití obvyklého zařízení pro suchou nebo mokrou granulaci, je vhodná pro přípravu dávkových forem s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním; jádra tablet s okamžitým uvolňováním mohou být potažena membránou z polymeru propůjčující vlastnosti zpožděného nebo zpomaleného uvolňování.

Předložený vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yljmethylen-2-thiofenpropionovou a farmaceuticky přijatelné vehikulum.

Farmaceutický prostředek je upraven pro orální podání. Prostředek je předložen jako farmaceutický prostředek dávkové jednotky obsahující od asi 50 mg do asi 1,0 g kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]-methylen-2-thiofenpropionové, výhodně od asi 200 do asi 400 mg. Takový prostředek se normálně užívá 1- až 4-krát denně, výhodně 1- nebo 2-krát denně. Výhodné dávkové jednotky zahrnují tablety a kapsle. Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být formulovány obvyklými postupy míšení jako je míchání, plnění a lisování. Vhodná farmaceuticky přijatelná vehikula pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují ředidla, plnidla, pojivá a rozvolňovadla.

Kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionová se může podávat spolu s jinými farmaceuticky aktivními sloučeninami, například ve fyzické kombinaci nebo prostřednictvím následného podání. Vhodně jsou sloučenina podle tohoto vynálezu a jiná aktivní sloučenina formulovány do

- 13• · · · • · · · · · • ·» · · • · · · · · • · · · · ··· · ·· · · ·· • · · • · · • · · · ·· ·· farmaceutického prostředku. Tento vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků obsahujících kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5yl]methylen-2-thiofenpropionovou, farmaceuticky přijatelné vehikulum a druhou farmaceuticky aktivní sloučeninu zvolenou ze skupiny sestávající z diuretika, blokátoru vápníkového kanálu, blokátoru β-adrenergního receptoru, inhibitoru reninu a inhibitoru enzymu konvertujíčího angiotensin. Příklady sloučenin, které mohou být zahrnuty do farma-ceutických přípravků v kombinaci s kyselinou (E)a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]me-thylen-2-thiofenpropionovou jsou diuretika, obzvláště thiazidová diuretika, jako je hydrochlorothiazid, nebo kličková diuretika, jako je furosemid, blokátory vápní-kového kanálu, obzvláště dihydropyridinoví antagonisté, jako je nifedipin, blokátory β-adrenergního receptoru, jako je propranolol, inhibitory reninu, jako je enalkinen, a inhibitory enzymu konvertujíčího angiotensin, jako je kaptopril nebo enalapril. Výhodně farmaceutický prostředek obsahuje 200 až 400 mg kyseliny (E)-a-[2-nbutyl-l-/ (4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové v kombinaci s 6,25 až 25 mg hydrochlorothiazidu.

Při podání kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové v souladu s předloženým vynálezem se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky.

Kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionová je užitečná k léčbě nemocí, při kterých je přínosná blokáda ♦* ···» *· ·« » * V « · • ·· · · · ·· ·· • * t · • ♦ · · • « · · • · · · ·· ·· » · · · · · ··«··* ·· * receptorů angiotensinu II. Výhodně se tato sloučenina používá samotná nebo v kombinaci s uvedenými druhými farmaceuticky aktivními sloučeninami při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin. Navíc je kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionová užitečná při léčbě levostranné komorové hypertrofické regrese, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, svalové degenerace, hemoragické mrtvice, při primární a sekundární prevenci infarktu, při prevenci progrese atheromu a regresi atheromu, při prevenci restinosy po angioplastice nebo po chirurgickém zavedení bypassu, při zlepšování kognitivních funkcí, při angíně, glaukomu a poruchách CNS, jako je úzkost.

Následující příklady jsou ilustrací předloženého vynálezu. Tyto příklady nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu jak je zde definován výše a nárokován dále.

V příkladech 1 až 7 uvedených dále znamená pojem „interní granule granulát získaný míšením a granulací složek (léčivých látek a pomocných látek) způsobem mokré nebo suché granulace.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

96,0 dílů eprosartanu a 4,0 dílů předem želatinizovaného škrobu (Starch 1551) jako pojivá se granuluje v planetovém mixéru za použití čištěné vody jako granulačního činidla. Vlhký granulát se mele za mokra a vysuší • w <» ·<β w«·^ *» *·

W » * » · « » · ·«· ' · ·· * * * a · w j _ 1S - » e · · · e · · 9 9 · * ^lw' ···*»» ·»·· ·»*··* ♦ · * ·.« za použití sušičky s ložem ve vznosu nebo příhodného sušicího zařízení. Suchý granulát se mele k vytvo-ření granulí, přičemž se protlačuje sítem o počtu ok na cm 12 nebo sítem o příhodné velikosti ok. Lisovací směsi se složkami vyjmenovanými ve formulích 1 a 2 se připraví míšením a lisováním do 300mg tablet o pevnosti v tahu v rozmezí od 1,5 do 2,2 MPa (8 až 13 kP) za použití tabletovacího lisu. Tablety podle formulí 1 a 2 se desintegrují za méně než 2 minuty, pokud se testují v čištěné vodě při teplotě 37 °C.

Složky (%)	Formule 1	Formule 2
Interní granule	95,42	89,29
Mikrokrystalická celulóza	-	5, 71
Crospovidone, zesítěný PVP	3,82	4,00
Stearat hořečnatý	0, 76	1,00
Celkem	100,0	100,0

Příklad 2

95,0 dílů eprosartanu a 5,0 dílů L-argininu jako pojivá se granuluje v rychlořezném granulátoru za použití čištěné vody jako granulačního činidla. Vlhký granulát se mele za mokra za použití přístroje Fitzmill a vysuší za použití miskového sušiče nebo příhodného sušicího zařízení. Suchý granulát se mele k vytvoření granulí, přičemž se protlačuje sítem o počtu ok na cm 12 nebo sítem o příhodné velikosti ok. Lisovací směsi se složkami vyjmenovanými ve formulích 3 a 4 se připraví míšením a lisováním do 300mg • · a ·

-16* Α Λ Λ

• <· tablet ο tvrdosti v rozmezí od 1,2 do 1,7 Mpa (7 až 10 kP) za použití tabletovacího lisu. (Doba desintegrace: 10 až 16 minut).

Složky (%)	Formule 3	Formule 4
Interní granule	95,41	90,23
Mikrokrystalická celulóza		5, 00
Crospovidone, zesítěný PVP	3,84	4, 00
Stearat hořečnatý	0,75	0, 77
Celkem	100,0	100,0

Příklad 3

86,0 dílů eprosartanu a 4,0 dílů mikrokrystalické celulózy (Avicel PH102), 4,0 dílů hydratované laktózy, 2,0 dílů zesítěného polyvinylpyrrolidonu (Crospovidone) a 4,0 dílů předem želatinizovaného škrobu (Starch 1551) jako pojiv se granuluje v planetovém mixéru za použití čištěné vody jako granulačního činidla. Vlhký granulát se mele za mokra a vysuší za použití sušiče s ložem ve vznosu nebo příhodného sušicího zařízení. Suchý granulát se mele k vytvoření granulí, přičemž se protlačuje sítem o počtu ok na cm 12 nebo sítem o příhodné velikosti ok. Lisovací směsi se složkami vyjmenovanými ve formuli 5 se připraví míšením a lisováním do 300mg tablet (hmotnost tablety: 400 mg) o tvrdosti v rozmezí od 0,9 do 1,7 Mpa (5 až 10 kP) za použití tabletovacího lisu.

Složky (%)

Formule • · • · · · ♦ «

Granule	87,2
Mikrokrystalická celulóza	10,0
Ac-Di-Sol, natriumkroskar- melóza	2,0
Stearat hořečnatý	0,8
Celkem	100,0

Příklad 4

92,0 dílů eprosartanu a 4,0 dílů L-argininu nebo PVP, 2 % přípravku Crospovidone a 2 % glycerylbehenatu (Compritol) se smísí, stlačí na válcovacím lisu, mele za použití přístroje Fitzmill, a mele k vytvoření granulí, přičemž se protlačuje sítem o počtu ok na cm 12 nebo sítem o příhodné velikosti ok. Lisovací směsi se složkami vyjmenovanými ve formulích 6 a 7 se připraví míšením a lisováním do 200mg tablet o tvrdosti v rozmezí od (0,7 do 1,7 MPa (4 až 10 kP) za použití tabletovacího lisu.

Složky (%)	Formule 6 (L-arginin)	Formule 7 (PVP)
Interní granule	89,34	86, 96
Mikrokrystalická celulóza	6, 97	9,24
Crospovidone, zesítěný PVP	3,01	3,00
Stearat hořečnatý	0, 68	0,80
Celkem	100,0	100,0

• · · ·

- 18• · * · • · · · ·♦·· • · * · · · · ·«'»««· ····· • · · · · · ···· «····· ·· » ·· ··

Prostředky s modifikovaným uvolňováním

Příklad 5

70,8 dílů eprosartanu a 29,2 dílů L-argininu se granuluje v rychlořezném granulátoru za použití čištěné vody jako granulačního činidla. Vlhký granulát se mele za mokra a vysuší za použití sušiče s ložem ve vznosu nebo příhodného sušicího zařízení. Suchý granulát se mele k vytvoření granulí, přičemž se protlačuje sítem o počtu ok na cm 12 nebo sítem o příhodné velikosti ok. V jiném vývojovém prototypu se granuluje 50 dílů eprosartanu a 50 dílů L-argininu za použití sušiče s ložem ve vznosu, přičemž granule vysušené na sušiči s ložem ve vznosu se melou k vytvoření granulí protlačováním sítem o počtu ok na cm 12 nebo sítem o příhodné velikosti ok. Lisovací směsi se složkami vyjmenovanými ve formulích 8 a 9 se připraví míšením a lisováním do 50mg tablet (hmotnost tablety: 85 respektive 120 mg) s příhodnou tvrdostí za použití tabletovacího lisu.

Složky (%)	Formule 8	Formule 9
Granule	70,6	100,0
Mikrokrystalická celulóza	10,1	14,0
Crospovidone	3, 6	5, 00
Stearat hořečnatý	0,7	1,0
Celkem	85,0	120,0

-19• · • V

Příklad 6 dílů eprosartanu, 47 dílů L-argininu, 2 % přípravku Crospovidone a 3 % glycerylbehenatu (Compritol) se smísí, stlačí na válcovacím lisu, mele za použití přístroje Fitzmill, mele k vytvoření granulí, přičemž se protlačuje sítem o počtu ok na cm 12 nebo sítem o příhodné velikosti ok. V jiné variantě prostředku se 67,4 dílů eprosartanu, 27,8 dílů L-argininu, 1,9 % přípravku Crospovidone a 2,9 % glycerylbehenatu (Compritol) se smísí, stlačí na válcovacím lisu, mele za použití přístroje Fitzmill, mele k vytvoření granulí, přičemž se protlačuje sítem o počtu ok na cm 12 nebo sítem o příhodné velikosti ok. Lisovací směsi se složkami vyjmenovanými ve formulích 10 a 11 se připraví míšením a lisováním do 200mg tablet o tvrdosti v rozmezí od 1,5 do 2,4 MPa (8 až 14.kP) za použití rotačního tabletovacího lisu.

Složky (%)	Formule 10 (1:1 hmotnostně)	Formule 11 (1:1 molárně)
Interní granule	425,5	296,7
Mikrokrystalická celulóza	41,0	32,0
Crospovidone, zesítěný PVP	10,0	14,0
Stearat hořečnatý	3,5	2,3
Celkem	480,0	345,0

Příklad 7

-20· ·♦ ··· ·

96,0 dílů eprošartanu a 4,0 dílů přípravku Starch 1551 se granuluje v rychlořezném granulátoru. Lisovací směsi se složkami vyjmenovanými ve formulích 12 a 13 se připraví míšením a lisováním do 200mg tablet za použití tabletovacího lisu.

Složky (%)	Formule 12 (1:1 molárně)	Formule 13 (1:2 molárně)
Interní granule	208,3	208,3
L-arginin	82,7	165,0
Mikrokrystalická celulóza	41,3	42,7
Crospovidone, zesítěný PVP	15,0	20, 0
Stearat hořečnatý	3,0	4,0
Celkem	350,0	440,0

Potahování filmem

Tablety formulí 1 až 4 mohou být případně poskytnuty s potahováním vodným filmem. Obecně jsou tyto tablety potahovány napřed pomocí roztoku polymeru k vytvoření čirého filmu a poté potahovány vodným roztokem/vodnou suspenzí polymeru k vytvoření opaleskujícího, bílého nebo barevného filmu. Toto filmové potahování nemá žádný vliv na desíntegraci tablety, rozpouštění léčiva tedy není ovlivněno. Naproti tomu tablety formulí 5 až 7 se napřed potáhnou vodným roztokem polymeru k vytvoření čirého filmu (často nazývaného isolační potahování) a poté vodným roztokem/vodnou suspenzí enterického polymeru, jako je Eudragit L30D, acetat-ftalat hydroxypropylmethylcelulózy • · (HPMCP), acetat-ftalat celulózy (CAP) nebo polyvinylacetat-ftalat (PVAP). Příbytky hmotnosti po isolačním potahování a enterickém potahování jsou okolo 3 až 6 %, respektive 4 až 12 % (nejvýhodněji 3 až 4 %, respektive 4 až 6 %) .. Tablety s modi-fikovaným uvolňováním tedy po orálním podání uvolní méně než 20 % léčiva v žaludku a rychle uvolní léčivo při vyšších hodnotách pH, což závisí na použitém polymeru (např. při hodnotách pH větších než 4,0 pro PVAP, větších než 5,0 pro HPMCP a 5,5 pro Eudragit), ačkoliv rozpustnost léčiva je při těchto počátečních hodnotách pH zanedbatelná. Voda vstřebaná do tablet rozpouští arginin, čímž se vytváří prostředí s vysokou hodnotou pH, ve kterém se eprosartan rozpouští. Prostředí s takto vysokou hodnotou pH také rozpouští filmové potahování, přičemž se do prostředí uvolňuje léčivá látka.

Rozumí se, že vynález není omezen na ztělesnění zde výše ilustrovaná, přičemž je vyhrazeno právo k ilustrovaným ztělesněním a všem modifikacím spadajícím do rozsahu následujících patentových nároků.

Různé odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, které jsou zde citovány, zahrnují stav techniky a jsou zde zahrnuty formou odkazu, jako kdyby byly plně uvedeny.

Claims

PATENTOVÉ

9 9 9· « «

NÁROKY

1. Mokrý nebo suchý granulát s vysokou náplní léčiva, vyznačuj ící se tím, že obsahuje bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methyl.en-2-thiof enpropionovou.
2. Prostředek s vysokou náplní léčiva, vyznačuj ίο í se t í m, že obsahuje bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-1-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou ve formě orální dávkové jednotky.
3. Prostředek s okamžitým uvolňováním vysoké náplně léčiva, vyznačující se tím, že obsahuje bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou ve formě orální dávkové jednotky.
4. Prostředek s modifikovaným uvolňováním vysoké náplně léčiva, vyznačující se tím, že obsahuje bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou ve formě orální dávkové jednotky.
5. Způsob přípravy prostředku s vysokou náplní léčiva obsahujícího bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4karboxy-fenyl)methyl/-lH-ímidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou, vyznačující se tím, že mokrý nebo suchý granulát s vysokou náplní léčiva obsahující bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4ⁱ-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou se

-23 9 ·

9 99 ·· ···· ·· ·«

9 · » · · » - « · · • · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 «β · · 9 *· připraví za přítomnosti vody a farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
6. Způsob přípravy prostředku s vysokou náplní léčiva obsahujícího bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4karboxy-fenyl)methy1/-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou, vyznačující se tím, že mokrý granulát s vysokou náplní léčiva obsahující bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxy-fenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou se připraví za přítomnosti vody a farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
7. Způsob přípravy granulátu s vysokou náplní léčiva obsahujícího bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl) methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(i) míchání bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a přípravku Starch 1551 (předem želatinizovaný škrob), případně s 1 nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a •

(ii) granulaci směsi s vodou.
8. Způsob přípravy granulátu s vysokou náplní léčiva obsahujícího bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl )methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou, vyznačující se tím, že zahrnuje:

• · • · « • · ·
9· (i) mícháni bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-y1]methylen-2-thiofenpropionové s L-argininem, případně s 1 nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a (ii) granulací směsi s vodou.

9. Způsob přípravy granulátu s vysokou náplní léčiva obsahujícího bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl) methyl /-lH-imidazol-5-yl ] methylen-2-thiof enpropionovou, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(i) míšení bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a přípravku Starch 1551 (předem želatinizovaný škrob) s 1 nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami zvolenými z polyvinylpyrrolidonu s příčnými vazbami (Crospovidone, desintegrant) a glycerylbehenatu (Compritol, mazadlo), (ii) narážení nebo válcové stlačování směsi a (iii) mletí a prosívání granulátu.
10. Způsob přípravy orální dávkové formy bezvodé kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje:

(i) tvorbu granulí s vysokou náplní léčiva obsahujících kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-ímidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou a vázadlo a

-25*· ·· ♦··♦·· ·· ·4 • · » · · · t * · « φ • *· · · · · · · · ·· · ♦ · · · * * · · · · · ··· ···» ······ t A · «· · · (ii) míšení uvedených granulí s jinými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami k lisování do tablet.
11. Způsob přípravy orální dávkové formy s modifikovaným uvolňováním bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(i) tvorbu granulí s vysokou náplní léčiva obsahujících bezvodou formu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a L-arginin v molárním poměru 1:1 nebo hmotnostním poměru 1:1 způsobem mokré nebo suché granulace a (ii) míšení uvedených granulí s jinými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami k lisování do tablet.
12. Způsob přípravy orální dávkové formy s modifikovaným uvolňováním bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(i) tvorbu granulí s vysokou náplní léčiva obsahujících bezvodou formu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thíofenpropionové a přípravek Starch 155, (ii) míšení uvedených granulí .s L-argininem v molárním poměru 1:1 nebo hmotnostním poměru 1:1 a (iii) míšení uvedené směsi s jinými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami k lisování do tablet.

-26·· ·»·<

·· ··
13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje granulát s vysokou náplní léčiva obsahující bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfeny1)methyl/-lH-imídazol-5-yl]methylen-2-thíofenpropionovou, farmaceuticky přijatelné vehikulum a druhou farmaceuticky aktivní sloučeninu zvolenou ze skupiny sestávající z diuretika, blokátoru vápníkového kanálu, blokátoru β-adrenergního receptorů, inhibitoru reninu a inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je diuretikum.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že diuretikem je hydrochlorothiazid.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je kličkové diuretikum.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že kličkovým diuretikem je furosemid.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je blokátor vápníkového kanálu.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že blokátorem vápníkového kanálu je nifedipin.

44 44 44 4444 44 44 * 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4

-27- .·. · : .· .: jí í

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4····· 4· 4 44 44
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je blokátor β-adrenergního receptoru.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že blokátorem β-adrenergního receptoru je propranolol.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je inhibitor enzymu konvertujíčího angiotensin.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin je kaptopril nebo enalapril.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je inhibitor reninu.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že inhibitorem reninu je enalkinen.
26. Způsob blokování receptorů angiotensinu II, v y z n ačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství prostředku s vysokou náplní léčiva obsahujícího bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou subjektu, který to potřebuje,
27. Způsob léčby hypertenze, vyznačující se

-28*· »· • · · * • ·· ·» ·»»· ·· ·· • · ♦ * • · · · • · · ···· ·♦ • · · · • · ·* tím, že zahrnuje podávání účinného množství prostředku s vysokou náplní léčiva obsahujícího bezvodou kyselinu (E)-a[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou subjektu, který to potřebuje.
28. Způsob léčby hypertenze, vyznačující se tím, že zahrnuje postupné podávání nebo podávání ve fyzické kombinaci granulátu s vysokou náplní léčiva obsahujícího bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyf enyl) methyl/-lH-imidazol-5-yl] methylen-2-thiofenpropionovou a druhé farmaceuticky aktivní sloučeniny zvolené ze skupiny sestávající z diuretika, blokátoru vápníkového kanálu, blokátoru β-adrenergního receptoru, inhibitoru reninu a inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je diuretikum.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že diuretikem je hydrochlorothiazid.
31. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je kličkové diuretikum.
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že kličkovým diuretikem je furosemid.
33. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je blokátor vápníkového kanálu.

99 99 99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 λλ 9 99 9 9 9 9 9 9 9

- 29 - 99 999 99 99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9 99 99
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že blokátorem vápníkového kanálu je nifedipin.
35. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je blokátor β-adrenergního receptoru.
36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že blokátorem β-adrenergního receptoru je propranolol.
37. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je inhibitor enzymu konvertujíčího angiotensin.
38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že inhibitorem enzymu konvertujíčího angiotensin je kaptopril nebo enalapril.
39. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je inhibitor reninu.
40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že inhibitorem reninu je enalkinen.
41. Způsob léčby městnavého srdečního selhání, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství prostředku s vysokou náplní léčiva obsahujícího bezvodou kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou subjektu, který to potřebuje.

-309 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9« 9 9

99 9*99

9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9

99 99 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9
42. Způsob léčby selhání ledvin, vyznačující se t i m, že zahrnuje podávání účinného množství prostředku s vysokou náplní léčiva obsahujícího bezvodou kyselinu (E) a-[2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yljmethylen-2-thiofenpropionovou subjektu, který to potřebuje.

50,0 100,0 150,0 200,0 250_f0 50,0 100,0 150,0 200,0

Teplota (°C) TeplotaČC)