JP4463975B2 - エプロサルタン・アルギニル電荷中和複合体およびその製造方法および処方 - Google Patents
エプロサルタン・アルギニル電荷中和複合体およびその製造方法および処方 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4463975B2 JP4463975B2 JP2000506956A JP2000506956A JP4463975B2 JP 4463975 B2 JP4463975 B2 JP 4463975B2 JP 2000506956 A JP2000506956 A JP 2000506956A JP 2000506956 A JP2000506956 A JP 2000506956A JP 4463975 B2 JP4463975 B2 JP 4463975B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imidazol
- methylene
- carboxyphenyl
- butyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬活性化合物、その製造方法、該化合物を含有してなる組成物、および哺乳動物、特にヒトにおけるある種の病態の治療における該化合物の使用方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその塩形態、特に、メタンスルホン酸塩、およびＬ−アルギニンからなる電荷中和複合体（charge-neutralization-complex）に関する。最も詳しくは、本発明は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその一メタンスルホン酸塩およびＬ−アルギニンのモル比１：１ないし１：３電荷中和複合体（本明細書では、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体またはエプロサルタン（eprosartan）・アルギニル電荷中和複合体と記す）、当該電荷中和複合体を調製するための湿式顆粒化法、この電荷中和複合体を含有する組成物、ならびにアンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を遮断するため、および高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療するための(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体の使用方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
化合物(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸は、エプロサルタンなる名称により知られており、そのメタンスルホン酸塩は、エプロサルタン・メシレートとして知られている。エプロサルタンおよびエプロサルタン・メシレートは、1993年2月9日に発行された米国特許第5,185,351号（'351特許）の主題である。この特許には、実施例４１において、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物形態の製造方法が記載されている。さらに、この'351特許には、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩を処方するための慣用技術が記載されており、実施例１０８−１１１には、ある種の処方物の調製が詳細に記載されている。この化合物は、アンジオテンシンＩＩ受容体を遮断することにおける有用性を有しており、高血圧症、うっ血性心不全および腎不全の治療に有用であることがクレームに記載されている。
【０００３】
ヒトの臨床的研究は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩が１日当たり８００ｍｇの投与量まで、安全であり、かつ、よく許容されることを示している。最大濃度までの時間は、絶食状態で１ないし２.５時間であり、食物供給状態で２.５−４時間である。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩は、約１３％の平均絶対生物学的利用能を示す。
【０００４】
意外にも、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその一メタンスルホン酸塩のアルギニン電荷中和複合体は、この一メタンスルホン酸塩と比較した場合に、親油性が増大し、溶解プロフィールがより良好であり、ウサギ結腸を介するインビトロ透過性が増大することが見出された。これは、治療的使用のために(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその一メタンスルホン酸塩を処方する場合に特に重要なことである。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断の必要が示される疾患の治療のための、例えば、高血圧症、うっ血性心不全および腎不全の治療における医薬組成物におけるＬ−アルギニンおよび(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその一メタンスルホン酸塩の新規電荷中和複合体を提供するものである。
【０００６】
本発明は、また、Ｌ−アルギニンの存在下、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物形態の水を用いる湿式顆粒化の間に(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体を製造する方法を提供するものである。
【０００７】
（図面の簡単な記載）
図１および２は、各々、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸無水物形態、その一メタンスルホン酸塩およびＬ−アルギニンの示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムおよびＸ線粉末回折（ＸＲＤ）図形を示す。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸の無水物形態［エプロサルタン両性イオンと記す］は、約２６９℃での融解吸熱、次いで、この薬物物質の分解という単一の熱事象を示す［図１（ａ）］。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸の無水物形態［エプロサルタン・メシレートまたはそのメタンスルホン酸塩と記す］は、約２５１℃での融解吸熱、次いで、この薬物物質の分解という単一の熱事象を示す［図１（ｂ）］。融解前の有意な重量損失は、それらの熱重量分析においては観察されず、この化合物が有意な量の表面吸着水および／または残存溶媒を含有しないことを示している。Ｌ−アルギニン（該試料は、１００％Ｌ異性体ではない）は、２４６℃で融解し、塩が激しく分解することが明らかである。また、約２２３℃で、アルギニン異性体の融解を示す小さな吸熱が観察される［図１（ｃ）］。Ｘ線粉末回折図形［図２］は、両性イオンについては６.５、７.２５、１６.６、２１.８、２２.７および２７度［図２（ａ）］、ならびにメシレート塩については７、１４、１８.９、２２.２および２９度［図（ｂ）］の２θ値に相当する特徴的な回折線を示す。Ｌ−アルギニンは、１８、１８.７、１９.２、２２.８および２７.２°の２θ値で特徴的なＸ線回折ピークを示す［図２（ｃ）］。
【０００８】
図３には、モル比１：１および１：２のアルギニン−両性イオン電荷中和複合体ならびにモル比１：１および１：３のアルギニン−メシレート塩電荷中和複合体のＤＳＣサーモグラムを示す。Ｌ−アルギニン−両性イオンのモル比１：１および１：２の電荷中和複合体は、約２１３℃で小さな吸熱を示す。モル比１：１および１：３のアルギニン−メタンスルホン酸塩電荷中和複合体は、約２１３および２５２℃での２つの吸熱を示す。図４に示されるアルギニン荷電中和複合体のＸＲＤ図形は、それらのモル比１：１の物理的ブレンドのＸＲＤ図形［図５］とは有意に異なる。
【０００９】
図６は、エネルギー最小化により作成されたエプロサルタン・アルギニン電荷中和複合体の分子モデルの絵画図を示す。
図７は、エプロサルタンおよびそのアルギニル電荷中和複合体の溶解プロフィールを示す図である。
図８は、pＨ４およびpＨ５の環境下における２００ｍｇのエプロサルタン：アルギニン顆粒の比較溶解データを示す。
【００１０】
（発明の詳細な記載）
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸は、無水物形態で存在することが知られている。この化合物は、下記構造を有する：
【００１１】
【化１】
【００１２】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩であるエプロサルタン・メシレートは、米国特許第5,185,351号においてクレームに記載されている。この化合物の製造方法および使用方法を包含するその完全な記載のために該特許を引用する。'351特許の全内容は、出典明示により本明細書の記載とする。
【００１３】
ヒトの臨床的研究は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩が１日当たり８００ｍｇの投与量まで、安全であり、かつ、よく許容されることを示している。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩は、約１３％の平均絶対生物学的利用能を有する、低くかつ可変性の生物学的利用能を示す。低くかつ可変性の生物学的利用能は、おそらく、十二指腸と空腸との間の吸収窓のためであると解される。
【００１４】
エプロサルタンは、２つの酸性官能基（アリル系カルボン酸、ＡＨ；およびフェニル系カルボン酸、ＰＨ）および１つの塩基性官能基（イミダゾール、Ｉ）を含有する両親媒性分子である。当該薬物のイオン化挙動は、以下のとおり説明できる：
【００１５】
【化２】
【００１６】
低いpＨ（２未満）で、該イミダゾール窒素はプロトン化される（ｉ）。pＨが高くなると、アリル系カルボン酸基は、脱プロトン化される（ｉｉｉ）。アリル系カルボン酸基の推定pＫaは、２.９である。pＨがさらに高くなると、フェニル系カルボン酸基は、脱プロトン化され（ｉｖ）、次いで、プロトン化イミダゾール基が脱プロトン化される（ｖ）。フェニル系カルボン酸基の推定pＫaは、５.９であり、イミダゾール基の推定pＫaは、６.８である。吸収のpＨ分配理論に従って、非イオン化種（ｉｉ）またはイオン中性種（ｉｉｉ）だけが受動拡散により吸収される。したがって、当該薬物のイオン特性と反対のイオン特性を有する両親媒性物質とのイオン対形成または電荷中和複合体形成により、非イオン化種またはイオン中性種の濃度は最大化でき、したがって、吸収は改良される。アルギニン、リシン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸は、かかる望ましい特性を有する。アルギニンは、生物学的に関係のあるpＨの大部分で当該薬物と反対のイオン特性を有する両性物質であり、これにより、イオン対または電荷中和複合体としての強い会合の可能性が増大するので、バイオエンハンサーとして評価のために選択された。
【００１７】
本発明に従って、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸の安定な電荷中和複合体が、Ｌ−アルギニンの存在下、該化合物の無水物形態の水を用いる湿式顆粒化処理の間に in situ で生成されることが見出された。次いで、エプロサルタンのアルギニン電荷中和複合体は、薬物の固体剤形（例えば、カプセル剤および錠剤）の調製において用いられる。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体を含有する顆粒は、該化合物の無水物形態とアルギニンまたは類似の両親媒性物質および１種類もしくはそれ以上の医薬上許容される担体と混合し、次いで、水を用いて顆粒化することにより生成される。
【００１８】
湿式顆粒化工程の間に in situ で形成される(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその一メタンスルホン酸塩のアルギニン電荷中和複合体は、アルギニンの存在下、水を用いて、該化合物の無水物形態の固体剤形を調製するために遊星形／高剪断グラニュレーターを用いて調製される。スラッグ形成プレスまたはローラーコンパクターを用いて乾燥顆粒を調製するか、または、流動層グラニュレーターを用いて固体剤形に一体化される顆粒を調製する場合、アルギニン／エプロサルタン電荷中和複合体は、水または体液との接触だけで形成され、当該電荷中和複合体は、該媒質に溶解する。
【００１９】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその一メタンスルホン酸塩のアルギニンに対するモル比は、１：１から１：５まで変動し、最も好ましくは、このモル比は、１：１から１：３まで変動する。
【００２０】
アルギニンおよびエプロサルタンまたはエプロサルタン・メシレートの複合体（真の複合体または真の塩）の性質は、よく分かっていない。例えば、真の塩または複合体は、アルギニンおよびエプロサルタン・一メタンスルホン酸塩の間で形成され、存在する場合の遊離している付加的アルギニンは、予め形成されたかまたは水もしくは体液との接触で in situ 形成された電荷中和複合体を迅速に溶解させ、希釈の間じゅう該溶液にそれを維持させるということが考えられる。いずれもの剤形において存在する追加的アルギニンは、さらに、胃腸管のpＨ環境の変化における溶液安定性を強化し、したがって、生物活性物質の生物学的利用能を強化する。
【００２１】
エプロサルタン両性イオンまたはエプロサルタン・メシレートおよびＬ−アルギニンを種々のモル比で混合することにより調製された本発明の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体は、図３および４に示されるデータにより特徴付けられる。
【００２２】
さらに、電荷中和複合体構造は、さらに、分子模型化および紫外分光学により特徴付けられる。図６は、エネルギー最小化により作成された分子モデル（モル比１：１の両性イオン−アルギニン複合体）の絵画図を示す。該モデルは、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸およびＬ−アルギニンの、当該薬物の２つのカルボン酸基とアルギニンのグアニジノ基との間の水素結合を介する強い会合、ならびに当該薬物のイミダゾール窒素とアルギニンのカルボン酸基との間の強い静電相互作用を示している。当該薬物単独と比較して当該薬物・アルギニン電荷中和複合体の紫外スペクトルにおいてλmax２７４から３０６へのスペクトルシフトが観察される。当該電荷中和複合体は、オクタノールへの溶解度の増加により示されるように当該薬物物質無水物よりも親油性であることが見出される；薬物物質無水物が０.４９４ｍｇ／ｍＬであるのに対して、電荷中和複合体は１.０２３ｍｇ／ｍＬである。
【００２３】
本発明の方法により生成された(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体の顆粒の評価は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の顆粒の場合と比較して改良されたインビトロ溶解プロフィールを示した。流速８ｍＬ／分、３７℃および以下のpＨ勾配でのフロースルー溶解（flow through dissolution）装置を用いて、下記表に示すフロースルー溶解研究の結果を得た：
【００２４】
【００２５】
【表１】
【００２６】
図７は、エプロサルタン・メシレートおよびそのアルギニル電荷中和複合体の溶解プロフィールを示す図である。
【００２７】
ウサギ結腸を介する(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の粘膜から漿膜への透過性は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩単独と比較して、溶液としてＬ−アルギニンの存在下で５０％増大し、これは、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体またはイオン対の溶液中での親油性および受動拡散の増大を示している。
【００２８】
本発明に従って、電荷中和複合体生成は、通常、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩無水物の固体剤形の調製において高剪断湿式顆粒化工程を用いて約２−１０分の間に完了する。このようにして調製した、アルギニル電荷中和複合体形態の当該薬物物質を含有する顆粒は、当該薬物物質を電荷中和複合体形態に維持しつつ、乾燥させることができる。
【００２９】
当該化合物を含有する固体剤形を調製するための方法は、（ｉ）水、アルギニンおよび／または１種類もしくはそれ以上の医薬上許容される担体の存在下、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸をそのアルギニン電荷中和複合体形態で含有する顆粒を調製し、（ｉｉ）該顆粒を他の医薬上許容される担体とブレンドして、カプセル中に充填するか、または、即時放出型（適当な溶解媒質中で短時間に１００％放出）または改変放出型（modified release）（持続放出型または遅延放出型）プロフィールを示す錠剤に打錠することからなる。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体を含有する固体剤形の調製方法は、湿式顆粒化の間の安定な電荷中和複合体の in situ 生成からなり、該生成は、賦形剤により促進され、安定化されてもよい。完全な電荷中和複合体形成は、約２分ないし１時間、好ましくは、約２−１０分の間に起こる。
【００３０】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸をそのアルギニン電荷中和複合体で含有する顆粒を生成するために、当該化合物の無水物形態およびＬ−アルギニンを、充填剤、希釈剤、崩壊剤および結合剤などの医薬上許容される担体を用いるかまたは用いずに充分に混合し、水を用いて顆粒化し、予め決定した含水量に乾燥させる（乾燥減量）。本発明に従って、アルギニンは、エプロサルタンの重量の約１％ないし約２倍存在すべきである。医薬上許容される担体、例えば、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤の望ましい割合でのいずれの組み合わせも本発明の湿式顆粒化工程に従って利用できる。製薬工場で一般的に用いられる担体は、文献によく記載されている［Handbook of Pharmaceutical Carriers, A. Wade and P.J. Weller(編), American Pharmaceutical Association (1994) を参照］。医薬上許容される充填剤および希釈剤としては、以下の物質：ラクトース（水和物および無水物）、デンプン［非化工デンプン（コーンスターチ）または化工デンプン（例えば、カラーコン（Colorcon）から入手可能なスターチ（Starch）１５００）］、マンニトール、ソルビトール、セルロース、硫酸およびリン酸の無機塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤としては、以下の物質：デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルメロースおよび架橋ポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、結合剤としては、以下の物質：ゼラチン、コーンスターチ、化工デンプン（スターチ１５５１、アルファ化デンプン（pregelatinized starch））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。改変放出型用途に適した担体の例としては、以下の物質：高分子ＨＰＭＣ、オイドラギットとして知られているポリメタクリレートポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリオックス（Polyox、登録商標）（ユニオン・カーバイド・コーポレイション（Union Carbide Corporation））、変性エチルセルロース、シュアリース（Surelease、登録商標）（カラーコン）、架橋アクリル酸ポリマー、カルボポル（Carbopol、登録商標）（ビーエフ・グッドリッチ・スペシャリティ・ケミカルズ（BF Goodrich Speciality Chemicals））およびワックス状物質、例えば、ベヘン酸グリセリン（コンプリトール（Compritol、登録商標））、パルミトステアリン酸グリセリン（プレシロール（Precirol、登録商標））、およびゲルサイアー（Gelucire、登録商標））［全て、フランスのガテフォース・ソシエテ・アノニム（Gattefosse S.a.）から入手］およびカルナバワックスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
好ましくは、本発明の湿式顆粒化工程の間に結合剤、希釈剤および充填剤として用いる医薬上許容される担体は、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（コーンスターチ、可溶性デンプン、またはスターチ１５５１）、ゼラチン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ポビドン（Povidone）（ＰＶＰ）および微結晶性または粉末セルロースであり、これらの各々は、エプロサルタンの安定なアルギニル電荷中和複合体の生成における促進剤として作用する。より好ましくは、当該担体は、ラクトース、スターチ１５５１、セルロースおよびポビドン（ＰＶＰ）である。最も好ましくは、当該担体は、ラクトース、セルロースおよびスターチ１５５１である。
【００３２】
好ましくは、湿式顆粒化工程で用いる担体は、所望のエプロサルタンの単位投与力価（unit dose strength）に依存して０−７０ｗ／ｗ％存在する。最も好ましくは、当該担体は、高い薬物負荷を有する顆粒を生成するために、０−７ｗ／ｗ％と少量存在する。
【００３３】
本発明の固体剤形の調製方法は、遊星形ミキサー、Ｖブレンダー、高剪断グラニュレーター、流動層グラニュレーターまたは錠剤成形器を用いて行ってよい。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体の無水物形態を、まず、慣用的な顆粒化装置を用いて、約２−１０分の間（高剪断グラニュレーターの期間）に形成される電荷中和複合体を安定化する適当な賦形剤と一緒に顆粒化してもよい。顆粒の乾燥は、顆粒化段階で少量の水を用いることによって回避してもよく、このようにして生成された顆粒は、直接圧縮即時放出型または改変放出型剤形の調製に適している。湿および乾燥顆粒をハードゼラチンカプセルに充填するか、または、錠剤に打錠してもよい。即時放出型錠剤コアを、遅延放出型または持続放出型特性を与える高分子膜で被覆してもよい。例えば、カプセル剤または錠剤を一連の持続／改変放出型または腸溶性ポリマーで被覆して、標的放出型剤形を調製してもよい。
【００３４】
かくして、本発明は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体および医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものである。当該医薬組成物は、経口投与に適している。当該組成物は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体約５０ｍｇないし約１.０ｇ、好ましくは、約２００ないし約４００ｍｇを含有する単位投与量医薬組成物として提供される。かかる組成物は、通常、１日１ないし４回、好ましくは、１日１ないし２回投与する。好ましい単位剤形としては、錠剤またはカプセル剤が挙げられる。本発明の組成物は、ブレンドなどの混合、充填および打錠からなる慣用的な方法により製剤化される。本発明において用いるための適当な医薬上許容される担体としては、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤が挙げられる。
【００３５】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体は、物理的な組み合わせで、または連続投与により、他の医薬活性化合物と同時投与してもよい。好都合には、本発明の化合物および他の活性化合物を一の医薬組成物中に製剤化する。かくして、本発明は、また、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体、医薬上許容される担体、ならびに利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、レニン阻害剤、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群から選択される第２の医薬活性化合物を含有してなる医薬組成物に関する。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体と組み合わせて医薬組成物に含み得る化合物の例は、利尿薬、特に、チアジド利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、またはループ利尿薬、例えば、フロセミド、カルシウムチャネル遮断薬、特に、ジヒドロピリジン拮抗薬、例えば、ニフェジピン、β−アドレナリン受容体遮断薬、例えば、プロプラノロール、レニン阻害剤、例えば、エナルキネン、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリルまたはエナラプリルである。好ましくは、当該医薬組成物は、ヒドロクロロチアジド６.２５−２５ｍｇと組み合わせて(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体２００−４００ｍｇを含有する。
【００３６】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的影響は全くないと考えられる。
【００３７】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体は、アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断薬が有益である疾患の治療に有用である。好ましくは、この化合物は、高血圧症、うっ血性心不全および腎不全の治療において、単独で、または、第２の医薬活性化合物と組み合わせて用いられる。さらに、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体は、左心室肥大後退、糖尿病性腎症の治療、糖尿病性網膜症の治療、筋肉変性の治療、出血性発作の治療、梗塞の一次的および二次的予防、アテローム進行の予防およびアテロームの後退、血管形成術またはバイパス手術後の再狭窄の予防、認知機能の改善、アンギナの治療、緑内障の治療、および不安などのＣＮＳ障害の治療において有用である。
【００３８】
以下の実施例は、本発明を説明するものである。これらの実施例は、上記で定義し、上記特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。
【００３９】
下記実施例１−１３において、「内的成分（internals）」なる用語は、顆粒化される成分を意味し、「外的成分（externals）」なる用語は、顆粒とブレンドされる成分を意味する。
【００４０】
（実施例）
実施例１−２
( Ｅ ) −α− [ ２−ｎ−ブチル−１− [( ４−カルボキシフェニル ) メチル ] −１Ｈ−イミダゾール−５−イル ] メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体の調製および処方
【００４１】
【表２】
【００４２】
上記表２には、下記実施例１−２において詳細に記載する処方における化合物Ａおよび担体の使用量をｗ／ｗ％で示している。
【００４３】
実施例１
コレット（Collette）高剪断グラニュレーターに、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物形態およびＬ−アルギニンを充填し、低速および低チョッパー設定で水を添加し（分けて添加）、次いで、高速および高チョッパー設定で２分間混合することにより１０分間顆粒化する。次いで、該顆粒を適当なスクリーンを介して粉砕し、１.５％ないし３.０％のＬＯＤに乾燥させる。乾燥顆粒を粉砕するか、または篩分けする。篩分けした顆粒は、当該アルギニル電荷中和複合体を含有することを示した。篩分けした顆粒を、ブレンドした外的成分を混合するかもしくは混合せずにハードゼラチンカプセルに充填するか、または、錠剤に打錠する。錠剤、およびカプセル剤の内容物は、薬物物質をアルギニル電荷中和複合体として含有することを示した。
【００４４】
実施例２
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸（両性イオン）の無水物形態およびＬ−アルギニンを混合し、乳鉢および乳棒を用いて、水を添加し（分けて添加）、適正な湿マスが得られるまで絶えず混合することにより顆粒化する。次いで、顆粒を適当なスクリーンを介して粉砕し、１.５％ないし３.０％のＬＯＤに乾燥させる。乾燥顆粒を粉砕するか、または篩分けする。篩分けした顆粒は、当該アルギニル電荷中和複合体を含有することを示した。
【００４５】
実施例３−７
( Ｅ ) −α− [ ２−ｎ−ブチル−１− [( ４−カルボキシフェニル ) メチル ] −１Ｈ−イミダゾール−５−イル ] メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体の調製および処方
【００４６】
【表３】
【００４７】
アルギニンに対するエプロサルタンの比１：１（ｗ／ｗ）は、概ね、モル比１：３に相当する。
【００４８】
上記表３には、下記実施例３−８において詳細に記載する処方における化合物Ａおよび担体の使用量をｗ／ｗ％で示している。
【００４９】
実施例３
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物形態およびＬ−アルギニンを混合し、水を添加し（分けて添加）、適正な湿マスが得られるまで絶えず混合することにより乳鉢および乳棒で顆粒化する。次いで、顆粒を適当なスクリーンを介して粉砕し、１.５％ないし３.０％のＬＯＤに乾燥させる。乾燥顆粒を粉砕するか、または篩分けする。篩分けした顆粒を、カプセル当たりエプロサルタン２００ｍｇと等価の投与量を含有するようにハードゼラチンカプセルに充填した。１００ｒｐｍでＵＳＰ櫂形装置を用いるか、または、pＨ４またはpＨ５の０.０５Ｍリン酸塩緩衝液を用いて流速８ｍＬ／分でフロースルー溶解装置を用いることにより、インビトロ溶解を行った。溶解の結果を図８に示す。イヌにおける比較生物学的利用能試験は、メシレート塩の十二指腸内投与または経口投与と比較して、十二指腸内投与した場合のエプロサルタン・トリアルギニル処方の生物学的利用能の増大を示した。
【００５０】
実施例４−６
ストレア（Strea）−１ ニロ−エアロマチック（Niro-aeromatic）流動層乾燥器またはグラット（Glatt）５／９流動層グラニュレーターのいずれかを用いた。処理条件は、以下のとおりである：
【００５１】
【００５２】
２０メッシュスクリーンを介して当該薬物およびアルギニンを篩分けする。当該薬物、アルギニンおよび他の内部顆粒化担体を流動層乾燥器／グラニュレーターボウルに充填する。水をスプレイして、流動化率を適当に制御する。水の添加完了後、顆粒を１.５ないし３％の最終水分含有量に乾燥させる。顆粒を適当なスクリーンを介して粉砕し、外的成分をブレンドし、適当なパンチを用いて回転式錠剤成形器で打錠する。錠剤を、ベクター・ミニヒ・コーター（Vector minihi coater）を用いて被覆した。処理条件は、以下のとおりである：
【００５３】
パン速度 ２０ｒｐｍ
噴霧圧 １.１バール
スプレイ速度 ２ｍＬ／分
入口気温 ７０℃
出口気温 ４０℃
スプレイ溶液 １０％ｗ／ｖ オーパドライ・クリア（Opadry Clear）
２０％ｗ／ｖ シュアテリックまたは
２０％ｗ／ｖ オイドラギットＬ３０Ｄ
ガンの数 １
【００５４】
コーティングパンに錠剤コアを装填し、台を１０分間予備加熱し、コーティング溶液をスプレイすることにより被覆した。被覆した錠剤を、コーティング完了後２分間タンブル乾燥した。典型的な溶解プロフィールは、２時間、シミュレート胃液（pＨ１.２およびpＨ２.０）中での適当な腸溶性保護、および３０分以内のpＨ５.０の０.０５Ｍリン酸緩衝液中での完全放出を示した。
【００５５】
実施例７
コレット高剪断グラニュレーターに(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物形態およびＬ−アルギニン、ならびにアビセルＰＨ１０２を充填し、中位の顆粒化マスが形成されるまで、羽根車およびチョッパーブレードの高速設定で、水を徐々に添加することにより顆粒化する。次いで、顆粒を、適当なスクリーンを介して粉砕し、０.５ないし３.０％のＬＯＤに乾燥させる。乾燥顆粒を粉砕するか、または篩分けする。篩分けした顆粒は、エプロサルタン・アルギニル電荷中和複合体として薬物物質を含有することを示した。篩分けした顆粒を錠剤に打錠する。次いで、錠剤コアをオーパドライ・クリアでシールコートし、シュアテリックで腸溶性被覆した。溶解試験は、腸溶性被覆錠剤のためのＵＳＰ溶解試験を用いることにより行った。典型的な溶解プロフィールは、２時間、シミュレート胃液中での適当な腸溶性保護、および３０分以内のシミュレート腸液中での完全放出を示した。
【００５６】
実施例８−１３
( Ｅ ) −α− [ ２−ｎ−ブチル−１− [( ４−カルボキシフェニル ) メチル ] −１Ｈ−イミダゾール−５−イル ] メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体の調製および処方
【００５７】
【表４】
【００５８】
アルギニンに対するエプロサルタン（両性イオン）の比（５３.５５／４３.９５ｗ／ｗ）は、モル比１：３に相当する。
【００５９】
上記表４には、下記実施例８−１３において詳細に記載する処方における化合物Ａおよび担体の使用量をｗ／ｗ％で示している。
【００６０】
キー（Key）高剪断グラニュレーターに(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸（両性イオン）の無水物形態およびＬ−アルギニン、ならびにアビセルＰＨ１０２（実施例１２および１３において）を充填し、中位の顆粒化マスが形成されるまで、羽根車およびチョッパーブレードの高速設定で、水を徐々に添加することにより顆粒化する。次いで、顆粒を、適当なスクリーンを介して粉砕し、０.５ないし３.０％のＬＯＤに乾燥させる。乾燥顆粒を粉砕するか、または篩分けする。篩分けした顆粒は、当該アルギニル電荷中和複合体を含有することを示した。篩分けした顆粒を錠剤に打錠する。
【００６１】
本発明は、上記で説明した実施態様に限定されず、権利は、説明した実施態様および上記特許請求の範囲内となる全ての修飾に対して確保される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸、その一メタンスルホン酸塩および−アルギニンの示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラム。
【図２】 (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸、その一メタンスルホン酸塩およびＬ−アルギニンのＸ線粉末回折（ＸＲＤ）図形。
【図３−１】 図３Ａおよび図３Ｂ：(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸−アルギニン電荷中和複合体のＤＳＣサーモグラム。
【図３−２】 図３Ｃおよび図３Ｄ：(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸−アルギニン電荷中和複合体のＤＳＣサーモグラム。
【図４−１】 図４Ａおよび図４Ｂ：(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸−アルギニン電荷中和複合体のＸＲＤ図形。
【図４−２】 図４Ｃおよび図４Ｄ：(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸−アルギニン電荷中和複合体のＸＲＤ図形。
【図５】 (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸−アルギニン物理的混合物のＸＲＤ図形。
【図６】 エネルギー最小化により作成したエプロサルタン・アルギニン電荷中和複合体の分子モデルの絵画図。
【図７】 エプロサルタンおよびそのアルギニル電荷中和複合体の溶解プロフィールを示す図。
【図８】 pＨ４およびpＨ５の環境下における２００ｍｇのエプロサルタン：アルギニン顆粒の比較溶解データを示す図。
（発明の分野）
本発明は、医薬活性化合物、その製造方法、該化合物を含有してなる組成物、および哺乳動物、特にヒトにおけるある種の病態の治療における該化合物の使用方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその塩形態、特に、メタンスルホン酸塩、およびＬ−アルギニンからなる電荷中和複合体（charge-neutralization-complex）に関する。最も詳しくは、本発明は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその一メタンスルホン酸塩およびＬ−アルギニンのモル比１：１ないし１：３電荷中和複合体（本明細書では、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体またはエプロサルタン（eprosartan）・アルギニル電荷中和複合体と記す）、当該電荷中和複合体を調製するための湿式顆粒化法、この電荷中和複合体を含有する組成物、ならびにアンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を遮断するため、および高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療するための(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体の使用方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
化合物(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸は、エプロサルタンなる名称により知られており、そのメタンスルホン酸塩は、エプロサルタン・メシレートとして知られている。エプロサルタンおよびエプロサルタン・メシレートは、1993年2月9日に発行された米国特許第5,185,351号（'351特許）の主題である。この特許には、実施例４１において、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物形態の製造方法が記載されている。さらに、この'351特許には、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩を処方するための慣用技術が記載されており、実施例１０８−１１１には、ある種の処方物の調製が詳細に記載されている。この化合物は、アンジオテンシンＩＩ受容体を遮断することにおける有用性を有しており、高血圧症、うっ血性心不全および腎不全の治療に有用であることがクレームに記載されている。
【０００３】
ヒトの臨床的研究は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩が１日当たり８００ｍｇの投与量まで、安全であり、かつ、よく許容されることを示している。最大濃度までの時間は、絶食状態で１ないし２.５時間であり、食物供給状態で２.５−４時間である。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩は、約１３％の平均絶対生物学的利用能を示す。
【０００４】
意外にも、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその一メタンスルホン酸塩のアルギニン電荷中和複合体は、この一メタンスルホン酸塩と比較した場合に、親油性が増大し、溶解プロフィールがより良好であり、ウサギ結腸を介するインビトロ透過性が増大することが見出された。これは、治療的使用のために(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその一メタンスルホン酸塩を処方する場合に特に重要なことである。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断の必要が示される疾患の治療のための、例えば、高血圧症、うっ血性心不全および腎不全の治療における医薬組成物におけるＬ−アルギニンおよび(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその一メタンスルホン酸塩の新規電荷中和複合体を提供するものである。
【０００６】
本発明は、また、Ｌ−アルギニンの存在下、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物形態の水を用いる湿式顆粒化の間に(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体を製造する方法を提供するものである。
【０００７】
（図面の簡単な記載）
図１および２は、各々、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸無水物形態、その一メタンスルホン酸塩およびＬ−アルギニンの示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムおよびＸ線粉末回折（ＸＲＤ）図形を示す。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸の無水物形態［エプロサルタン両性イオンと記す］は、約２６９℃での融解吸熱、次いで、この薬物物質の分解という単一の熱事象を示す［図１（ａ）］。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸の無水物形態［エプロサルタン・メシレートまたはそのメタンスルホン酸塩と記す］は、約２５１℃での融解吸熱、次いで、この薬物物質の分解という単一の熱事象を示す［図１（ｂ）］。融解前の有意な重量損失は、それらの熱重量分析においては観察されず、この化合物が有意な量の表面吸着水および／または残存溶媒を含有しないことを示している。Ｌ−アルギニン（該試料は、１００％Ｌ異性体ではない）は、２４６℃で融解し、塩が激しく分解することが明らかである。また、約２２３℃で、アルギニン異性体の融解を示す小さな吸熱が観察される［図１（ｃ）］。Ｘ線粉末回折図形［図２］は、両性イオンについては６.５、７.２５、１６.６、２１.８、２２.７および２７度［図２（ａ）］、ならびにメシレート塩については７、１４、１８.９、２２.２および２９度［図（ｂ）］の２θ値に相当する特徴的な回折線を示す。Ｌ−アルギニンは、１８、１８.７、１９.２、２２.８および２７.２°の２θ値で特徴的なＸ線回折ピークを示す［図２（ｃ）］。
【０００８】
図３には、モル比１：１および１：２のアルギニン−両性イオン電荷中和複合体ならびにモル比１：１および１：３のアルギニン−メシレート塩電荷中和複合体のＤＳＣサーモグラムを示す。Ｌ−アルギニン−両性イオンのモル比１：１および１：２の電荷中和複合体は、約２１３℃で小さな吸熱を示す。モル比１：１および１：３のアルギニン−メタンスルホン酸塩電荷中和複合体は、約２１３および２５２℃での２つの吸熱を示す。図４に示されるアルギニン荷電中和複合体のＸＲＤ図形は、それらのモル比１：１の物理的ブレンドのＸＲＤ図形［図５］とは有意に異なる。
【０００９】
図６は、エネルギー最小化により作成されたエプロサルタン・アルギニン電荷中和複合体の分子モデルの絵画図を示す。
図７は、エプロサルタンおよびそのアルギニル電荷中和複合体の溶解プロフィールを示す図である。
図８は、pＨ４およびpＨ５の環境下における２００ｍｇのエプロサルタン：アルギニン顆粒の比較溶解データを示す。
【００１０】
（発明の詳細な記載）
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸は、無水物形態で存在することが知られている。この化合物は、下記構造を有する：
【００１１】
【化１】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩であるエプロサルタン・メシレートは、米国特許第5,185,351号においてクレームに記載されている。この化合物の製造方法および使用方法を包含するその完全な記載のために該特許を引用する。'351特許の全内容は、出典明示により本明細書の記載とする。
【００１３】
ヒトの臨床的研究は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩が１日当たり８００ｍｇの投与量まで、安全であり、かつ、よく許容されることを示している。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩は、約１３％の平均絶対生物学的利用能を有する、低くかつ可変性の生物学的利用能を示す。低くかつ可変性の生物学的利用能は、おそらく、十二指腸と空腸との間の吸収窓のためであると解される。
【００１４】
エプロサルタンは、２つの酸性官能基（アリル系カルボン酸、ＡＨ；およびフェニル系カルボン酸、ＰＨ）および１つの塩基性官能基（イミダゾール、Ｉ）を含有する両親媒性分子である。当該薬物のイオン化挙動は、以下のとおり説明できる：
【００１５】
【化２】
低いpＨ（２未満）で、該イミダゾール窒素はプロトン化される（ｉ）。pＨが高くなると、アリル系カルボン酸基は、脱プロトン化される（ｉｉｉ）。アリル系カルボン酸基の推定pＫaは、２.９である。pＨがさらに高くなると、フェニル系カルボン酸基は、脱プロトン化され（ｉｖ）、次いで、プロトン化イミダゾール基が脱プロトン化される（ｖ）。フェニル系カルボン酸基の推定pＫaは、５.９であり、イミダゾール基の推定pＫaは、６.８である。吸収のpＨ分配理論に従って、非イオン化種（ｉｉ）またはイオン中性種（ｉｉｉ）だけが受動拡散により吸収される。したがって、当該薬物のイオン特性と反対のイオン特性を有する両親媒性物質とのイオン対形成または電荷中和複合体形成により、非イオン化種またはイオン中性種の濃度は最大化でき、したがって、吸収は改良される。アルギニン、リシン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸は、かかる望ましい特性を有する。アルギニンは、生物学的に関係のあるpＨの大部分で当該薬物と反対のイオン特性を有する両性物質であり、これにより、イオン対または電荷中和複合体としての強い会合の可能性が増大するので、バイオエンハンサーとして評価のために選択された。
【００１７】
本発明に従って、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸の安定な電荷中和複合体が、Ｌ−アルギニンの存在下、該化合物の無水物形態の水を用いる湿式顆粒化処理の間に in situ で生成されることが見出された。次いで、エプロサルタンのアルギニン電荷中和複合体は、薬物の固体剤形（例えば、カプセル剤および錠剤）の調製において用いられる。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体を含有する顆粒は、該化合物の無水物形態とアルギニンまたは類似の両親媒性物質および１種類もしくはそれ以上の医薬上許容される担体と混合し、次いで、水を用いて顆粒化することにより生成される。
【００１８】
湿式顆粒化工程の間に in situ で形成される(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその一メタンスルホン酸塩のアルギニン電荷中和複合体は、アルギニンの存在下、水を用いて、該化合物の無水物形態の固体剤形を調製するために遊星形／高剪断グラニュレーターを用いて調製される。スラッグ形成プレスまたはローラーコンパクターを用いて乾燥顆粒を調製するか、または、流動層グラニュレーターを用いて固体剤形に一体化される顆粒を調製する場合、アルギニン／エプロサルタン電荷中和複合体は、水または体液との接触だけで形成され、当該電荷中和複合体は、該媒質に溶解する。
【００１９】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその一メタンスルホン酸塩のアルギニンに対するモル比は、１：１から１：５まで変動し、最も好ましくは、このモル比は、１：１から１：３まで変動する。
【００２０】
アルギニンおよびエプロサルタンまたはエプロサルタン・メシレートの複合体（真の複合体または真の塩）の性質は、よく分かっていない。例えば、真の塩または複合体は、アルギニンおよびエプロサルタン・一メタンスルホン酸塩の間で形成され、存在する場合の遊離している付加的アルギニンは、予め形成されたかまたは水もしくは体液との接触で in situ 形成された電荷中和複合体を迅速に溶解させ、希釈の間じゅう該溶液にそれを維持させるということが考えられる。いずれもの剤形において存在する追加的アルギニンは、さらに、胃腸管のpＨ環境の変化における溶液安定性を強化し、したがって、生物活性物質の生物学的利用能を強化する。
【００２１】
エプロサルタン両性イオンまたはエプロサルタン・メシレートおよびＬ−アルギニンを種々のモル比で混合することにより調製された本発明の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体は、図３および４に示されるデータにより特徴付けられる。
【００２２】
さらに、電荷中和複合体構造は、さらに、分子模型化および紫外分光学により特徴付けられる。図６は、エネルギー最小化により作成された分子モデル（モル比１：１の両性イオン−アルギニン複合体）の絵画図を示す。該モデルは、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸およびＬ−アルギニンの、当該薬物の２つのカルボン酸基とアルギニンのグアニジノ基との間の水素結合を介する強い会合、ならびに当該薬物のイミダゾール窒素とアルギニンのカルボン酸基との間の強い静電相互作用を示している。当該薬物単独と比較して当該薬物・アルギニン電荷中和複合体の紫外スペクトルにおいてλmax２７４から３０６へのスペクトルシフトが観察される。当該電荷中和複合体は、オクタノールへの溶解度の増加により示されるように当該薬物物質無水物よりも親油性であることが見出される；薬物物質無水物が０.４９４ｍｇ／ｍＬであるのに対して、電荷中和複合体は１.０２３ｍｇ／ｍＬである。
【００２３】
本発明の方法により生成された(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体の顆粒の評価は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の顆粒の場合と比較して改良されたインビトロ溶解プロフィールを示した。流速８ｍＬ／分、３７℃および以下のpＨ勾配でのフロースルー溶解（flow through dissolution）装置を用いて、下記表に示すフロースルー溶解研究の結果を得た：
【００２４】
【表１】
図７は、エプロサルタン・メシレートおよびそのアルギニル電荷中和複合体の溶解プロフィールを示す図である。
【００２７】
ウサギ結腸を介する(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の粘膜から漿膜への透過性は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩単独と比較して、溶液としてＬ−アルギニンの存在下で５０％増大し、これは、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体またはイオン対の溶液中での親油性および受動拡散の増大を示している。
【００２８】
本発明に従って、電荷中和複合体生成は、通常、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩無水物の固体剤形の調製において高剪断湿式顆粒化工程を用いて約２−１０分の間に完了する。このようにして調製した、アルギニル電荷中和複合体形態の当該薬物物質を含有する顆粒は、当該薬物物質を電荷中和複合体形態に維持しつつ、乾燥させることができる。
【００２９】
当該化合物を含有する固体剤形を調製するための方法は、（ｉ）水、アルギニンおよび／または１種類もしくはそれ以上の医薬上許容される担体の存在下、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸をそのアルギニン電荷中和複合体形態で含有する顆粒を調製し、（ｉｉ）該顆粒を他の医薬上許容される担体とブレンドして、カプセル中に充填するか、または、即時放出型（適当な溶解媒質中で短時間に１００％放出）または改変放出型（modified release）（持続放出型または遅延放出型）プロフィールを示す錠剤に打錠することからなる。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体を含有する固体剤形の調製方法は、湿式顆粒化の間の安定な電荷中和複合体の in situ 生成からなり、該生成は、賦形剤により促進され、安定化されてもよい。完全な電荷中和複合体形成は、約２分ないし１時間、好ましくは、約２−１０分の間に起こる。
【００３０】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸をそのアルギニン電荷中和複合体で含有する顆粒を生成するために、当該化合物の無水物形態およびＬ−アルギニンを、充填剤、希釈剤、崩壊剤および結合剤などの医薬上許容される担体を用いるかまたは用いずに充分に混合し、水を用いて顆粒化し、予め決定した含水量に乾燥させる（乾燥減量）。本発明に従って、アルギニンは、エプロサルタンの重量の約１％ないし約２倍存在すべきである。医薬上許容される担体、例えば、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤の望ましい割合でのいずれの組み合わせも本発明の湿式顆粒化工程に従って利用できる。製薬工場で一般的に用いられる担体は、文献によく記載されている［Handbook of Pharmaceutical Carriers, A. Wade and P.J. Weller(編), American Pharmaceutical Association (1994) を参照］。医薬上許容される充填剤および希釈剤としては、以下の物質：ラクトース（水和物および無水物）、デンプン［非化工デンプン（コーンスターチ）または化工デンプン（例えば、カラーコン（Colorcon）から入手可能なスターチ（Starch）１５００）］、マンニトール、ソルビトール、セルロース、硫酸およびリン酸の無機塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤としては、以下の物質：デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルメロースおよび架橋ポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、結合剤としては、以下の物質：ゼラチン、コーンスターチ、化工デンプン（スターチ１５５１、アルファ化デンプン（pregelatinized starch））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。改変放出型用途に適した担体の例としては、以下の物質：高分子ＨＰＭＣ、オイドラギットとして知られているポリメタクリレートポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリオックス（Polyox、登録商標）（ユニオン・カーバイド・コーポレイション（Union Carbide Corporation））、変性エチルセルロース、シュアリース（Surelease、登録商標）（カラーコン）、架橋アクリル酸ポリマー、カルボポル（Carbopol、登録商標）（ビーエフ・グッドリッチ・スペシャリティ・ケミカルズ（BF Goodrich Speciality Chemicals））およびワックス状物質、例えば、ベヘン酸グリセリン（コンプリトール（Compritol、登録商標））、パルミトステアリン酸グリセリン（プレシロール（Precirol、登録商標））、およびゲルサイアー（Gelucire、登録商標））［全て、フランスのガテフォース・ソシエテ・アノニム（Gattefosse S.a.）から入手］およびカルナバワックスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
好ましくは、本発明の湿式顆粒化工程の間に結合剤、希釈剤および充填剤として用いる医薬上許容される担体は、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（コーンスターチ、可溶性デンプン、またはスターチ１５５１）、ゼラチン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ポビドン（Povidone）（ＰＶＰ）および微結晶性または粉末セルロースであり、これらの各々は、エプロサルタンの安定なアルギニル電荷中和複合体の生成における促進剤として作用する。より好ましくは、当該担体は、ラクトース、スターチ１５５１、セルロースおよびポビドン（ＰＶＰ）である。最も好ましくは、当該担体は、ラクトース、セルロースおよびスターチ１５５１である。
【００３２】
好ましくは、湿式顆粒化工程で用いる担体は、所望のエプロサルタンの単位投与力価（unit dose strength）に依存して０−７０ｗ／ｗ％存在する。最も好ましくは、当該担体は、高い薬物負荷を有する顆粒を生成するために、０−７ｗ／ｗ％と少量存在する。
【００３３】
本発明の固体剤形の調製方法は、遊星形ミキサー、Ｖブレンダー、高剪断グラニュレーター、流動層グラニュレーターまたは錠剤成形器を用いて行ってよい。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体の無水物形態を、まず、慣用的な顆粒化装置を用いて、約２−１０分の間（高剪断グラニュレーターの期間）に形成される電荷中和複合体を安定化する適当な賦形剤と一緒に顆粒化してもよい。顆粒の乾燥は、顆粒化段階で少量の水を用いることによって回避してもよく、このようにして生成された顆粒は、直接圧縮即時放出型または改変放出型剤形の調製に適している。湿および乾燥顆粒をハードゼラチンカプセルに充填するか、または、錠剤に打錠してもよい。即時放出型錠剤コアを、遅延放出型または持続放出型特性を与える高分子膜で被覆してもよい。例えば、カプセル剤または錠剤を一連の持続／改変放出型または腸溶性ポリマーで被覆して、標的放出型剤形を調製してもよい。
【００３４】
かくして、本発明は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体および医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものである。当該医薬組成物は、経口投与に適している。当該組成物は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体約５０ｍｇないし約１.０ｇ、好ましくは、約２００ないし約４００ｍｇを含有する単位投与量医薬組成物として提供される。かかる組成物は、通常、１日１ないし４回、好ましくは、１日１ないし２回投与する。好ましい単位剤形としては、錠剤またはカプセル剤が挙げられる。本発明の組成物は、ブレンドなどの混合、充填および打錠からなる慣用的な方法により製剤化される。本発明において用いるための適当な医薬上許容される担体としては、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤が挙げられる。
【００３５】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体は、物理的な組み合わせで、または連続投与により、他の医薬活性化合物と同時投与してもよい。好都合には、本発明の化合物および他の活性化合物を一の医薬組成物中に製剤化する。かくして、本発明は、また、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体、医薬上許容される担体、ならびに利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、レニン阻害剤、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群から選択される第２の医薬活性化合物を含有してなる医薬組成物に関する。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体と組み合わせて医薬組成物に含み得る化合物の例は、利尿薬、特に、チアジド利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、またはループ利尿薬、例えば、フロセミド、カルシウムチャネル遮断薬、特に、ジヒドロピリジン拮抗薬、例えば、ニフェジピン、β−アドレナリン受容体遮断薬、例えば、プロプラノロール、レニン阻害剤、例えば、エナルキネン、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリルまたはエナラプリルである。好ましくは、当該医薬組成物は、ヒドロクロロチアジド６.２５−２５ｍｇと組み合わせて(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体２００−４００ｍｇを含有する。
【００３６】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的影響は全くないと考えられる。
【００３７】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体は、アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断薬が有益である疾患の治療に有用である。好ましくは、この化合物は、高血圧症、うっ血性心不全および腎不全の治療において、単独で、または、第２の医薬活性化合物と組み合わせて用いられる。さらに、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体は、左心室肥大後退、糖尿病性腎症の治療、糖尿病性網膜症の治療、筋肉変性の治療、出血性発作の治療、梗塞の一次的および二次的予防、アテローム進行の予防およびアテロームの後退、血管形成術またはバイパス手術後の再狭窄の予防、認知機能の改善、アンギナの治療、緑内障の治療、および不安などのＣＮＳ障害の治療において有用である。
【００３８】
以下の実施例は、本発明を説明するものである。これらの実施例は、上記で定義し、上記特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。
【００３９】
下記実施例１−１３において、「内的成分（internals）」なる用語は、顆粒化される成分を意味し、「外的成分（externals）」なる用語は、顆粒とブレンドされる成分を意味する。
【００４０】
（実施例）
実施例１−２
( Ｅ ) −α− [ ２−ｎ−ブチル−１− [( ４−カルボキシフェニル ) メチル ] −１Ｈ−イミダゾール−５−イル ] メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体の調製および処方
【００４１】
【表２】
上記表２には、下記実施例１−２において詳細に記載する処方における化合物Ａおよび担体の使用量をｗ／ｗ％で示している。
【００４３】
実施例１
コレット（Collette）高剪断グラニュレーターに、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物形態およびＬ−アルギニンを充填し、低速および低チョッパー設定で水を添加し（分けて添加）、次いで、高速および高チョッパー設定で２分間混合することにより１０分間顆粒化する。次いで、該顆粒を適当なスクリーンを介して粉砕し、１.５％ないし３.０％のＬＯＤに乾燥させる。乾燥顆粒を粉砕するか、または篩分けする。篩分けした顆粒は、当該アルギニル電荷中和複合体を含有することを示した。篩分けした顆粒を、ブレンドした外的成分を混合するかもしくは混合せずにハードゼラチンカプセルに充填するか、または、錠剤に打錠する。錠剤、およびカプセル剤の内容物は、薬物物質をアルギニル電荷中和複合体として含有することを示した。
【００４４】
実施例２
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸（両性イオン）の無水物形態およびＬ−アルギニンを混合し、乳鉢および乳棒を用いて、水を添加し（分けて添加）、適正な湿マスが得られるまで絶えず混合することにより顆粒化する。次いで、顆粒を適当なスクリーンを介して粉砕し、１.５％ないし３.０％のＬＯＤに乾燥させる。乾燥顆粒を粉砕するか、または篩分けする。篩分けした顆粒は、当該アルギニル電荷中和複合体を含有することを示した。
【００４５】
実施例３−７
( Ｅ ) −α− [ ２−ｎ−ブチル−１− [( ４−カルボキシフェニル ) メチル ] −１Ｈ−イミダゾール−５−イル ] メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体の調製および処方
【００４６】
【表３】
アルギニンに対するエプロサルタンの比１：１（ｗ／ｗ）は、概ね、モル比１：３に相当する。
【００４８】
上記表３には、下記実施例３−８において詳細に記載する処方における化合物Ａおよび担体の使用量をｗ／ｗ％で示している。
【００４９】
実施例３
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物形態およびＬ−アルギニンを混合し、水を添加し（分けて添加）、適正な湿マスが得られるまで絶えず混合することにより乳鉢および乳棒で顆粒化する。次いで、顆粒を適当なスクリーンを介して粉砕し、１.５％ないし３.０％のＬＯＤに乾燥させる。乾燥顆粒を粉砕するか、または篩分けする。篩分けした顆粒を、カプセル当たりエプロサルタン２００ｍｇと等価の投与量を含有するようにハードゼラチンカプセルに充填した。１００ｒｐｍでＵＳＰ櫂形装置を用いるか、または、pＨ４またはpＨ５の０.０５Ｍリン酸塩緩衝液を用いて流速８ｍＬ／分でフロースルー溶解装置を用いることにより、インビトロ溶解を行った。溶解の結果を図８に示す。イヌにおける比較生物学的利用能試験は、メシレート塩の十二指腸内投与または経口投与と比較して、十二指腸内投与した場合のエプロサルタン・トリアルギニル処方の生物学的利用能の増大を示した。
【００５０】
実施例４−６
ストレア（Strea）−１ ニロ−エアロマチック（Niro-aeromatic）流動層乾燥器またはグラット（Glatt）５／９流動層グラニュレーターのいずれかを用いた。処理条件は、以下のとおりである：
【００５１】
２０メッシュスクリーンを介して当該薬物およびアルギニンを篩分けする。当該薬物、アルギニンおよび他の内部顆粒化担体を流動層乾燥器／グラニュレーターボウルに充填する。水をスプレイして、流動化率を適当に制御する。水の添加完了後、顆粒を１.５ないし３％の最終水分含有量に乾燥させる。顆粒を適当なスクリーンを介して粉砕し、外的成分をブレンドし、適当なパンチを用いて回転式錠剤成形器で打錠する。錠剤を、ベクター・ミニヒ・コーター（Vector minihi coater）を用いて被覆した。処理条件は、以下のとおりである：
【００５３】
パン速度 ２０ｒｐｍ
噴霧圧 １.１バール
スプレイ速度 ２ｍＬ／分
入口気温 ７０℃
出口気温 ４０℃
スプレイ溶液 １０％ｗ／ｖ オーパドライ・クリア（Opadry Clear）
２０％ｗ／ｖ シュアテリックまたは
２０％ｗ／ｖ オイドラギットＬ３０Ｄ
ガンの数 １
【００５４】
コーティングパンに錠剤コアを装填し、台を１０分間予備加熱し、コーティング溶液をスプレイすることにより被覆した。被覆した錠剤を、コーティング完了後２分間タンブル乾燥した。典型的な溶解プロフィールは、２時間、シミュレート胃液（pＨ１.２およびpＨ２.０）中での適当な腸溶性保護、および３０分以内のpＨ５.０の０.０５Ｍリン酸緩衝液中での完全放出を示した。
【００５５】
実施例７
コレット高剪断グラニュレーターに(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・一メタンスルホン酸塩の無水物形態およびＬ−アルギニン、ならびにアビセルＰＨ１０２を充填し、中位の顆粒化マスが形成されるまで、羽根車およびチョッパーブレードの高速設定で、水を徐々に添加することにより顆粒化する。次いで、顆粒を、適当なスクリーンを介して粉砕し、０.５ないし３.０％のＬＯＤに乾燥させる。乾燥顆粒を粉砕するか、または篩分けする。篩分けした顆粒は、エプロサルタン・アルギニル電荷中和複合体として薬物物質を含有することを示した。篩分けした顆粒を錠剤に打錠する。次いで、錠剤コアをオーパドライ・クリアでシールコートし、シュアテリックで腸溶性被覆した。溶解試験は、腸溶性被覆錠剤のためのＵＳＰ溶解試験を用いることにより行った。典型的な溶解プロフィールは、２時間、シミュレート胃液中での適当な腸溶性保護、および３０分以内のシミュレート腸液中での完全放出を示した。
【００５６】
実施例８−１３
( Ｅ ) −α− [ ２−ｎ−ブチル−１− [( ４−カルボキシフェニル ) メチル ] −１Ｈ−イミダゾール−５−イル ] メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体の調製および処方
【００５７】
【表４】
アルギニンに対するエプロサルタン（両性イオン）の比（５３.５５／４３.９５ｗ／ｗ）は、モル比１：３に相当する。
【００５９】
上記表４には、下記実施例８−１３において詳細に記載する処方における化合物Ａおよび担体の使用量をｗ／ｗ％で示している。
【００６０】
キー（Key）高剪断グラニュレーターに(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸（両性イオン）の無水物形態およびＬ−アルギニン、ならびにアビセルＰＨ１０２（実施例１２および１３において）を充填し、中位の顆粒化マスが形成されるまで、羽根車およびチョッパーブレードの高速設定で、水を徐々に添加することにより顆粒化する。次いで、顆粒を、適当なスクリーンを介して粉砕し、０.５ないし３.０％のＬＯＤに乾燥させる。乾燥顆粒を粉砕するか、または篩分けする。篩分けした顆粒は、当該アルギニル電荷中和複合体を含有することを示した。篩分けした顆粒を錠剤に打錠する。
【００６１】
本発明は、上記で説明した実施態様に限定されず、権利は、説明した実施態様および上記特許請求の範囲内となる全ての修飾に対して確保される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸、その一メタンスルホン酸塩および−アルギニンの示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラム。
【図２】 (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸、その一メタンスルホン酸塩およびＬ−アルギニンのＸ線粉末回折（ＸＲＤ）図形。
【図３−１】 図３Ａおよび図３Ｂ：(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸−アルギニン電荷中和複合体のＤＳＣサーモグラム。
【図３−２】 図３Ｃおよび図３Ｄ：(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸−アルギニン電荷中和複合体のＤＳＣサーモグラム。
【図４−１】 図４Ａおよび図４Ｂ：(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸−アルギニン電荷中和複合体のＸＲＤ図形。
【図４−２】 図４Ｃおよび図４Ｄ：(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸−アルギニン電荷中和複合体のＸＲＤ図形。
【図５】 (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸−アルギニン物理的混合物のＸＲＤ図形。
【図６】 エネルギー最小化により作成したエプロサルタン・アルギニン電荷中和複合体の分子モデルの絵画図。
【図７】 エプロサルタンおよびそのアルギニル電荷中和複合体の溶解プロフィールを示す図。
【図８】 pＨ４およびpＨ５の環境下における２００ｍｇのエプロサルタン：アルギニン顆粒の比較溶解データを示す図。
Claims (16)
- (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体である化合物。
- 水の存在下、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはそのメタンスルホン酸塩をＬ−アルギニンと混合することを含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
- (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはそのメタンスルホン酸塩およびＬ−アルギニンをモル比１：１ないし１：５で混合する、請求項２記載の方法。
- (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはそのメタンスルホン酸塩およびＬ−アルギニンをモル比１：１ないし１：３で混合する、請求項３記載の方法。
- 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- （ｉ） (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはそのメタンスルホン酸塩およびＬ−アルギニンを１種類以上の医薬上許容される担体と混合し；
（ｉｉ） 該混合物を、水を用いて顆粒化し；
（ｉｉｉ） 該顆粒を、予め決定した含水量に乾燥させること
を含む、請求項５記載の組成物の調製方法。 - （ｉ） (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸・アルギニル電荷中和複合体を含有する顆粒を調製し；
（ｉｉ）該顆粒を他の医薬上許容される担体とブレンドして、カプセル中に充填するか、または、錠剤に打錠すること
を含む、請求項１記載の化合物を含有する固体剤形の調製方法。 - 請求項１記載の化合物、医薬上許容される担体、ならびに利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、レニン阻害剤、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群から選択される第２の医薬活性化合物を含む医薬組成物。
- 利尿薬がヒドロクロロチアジドまたはループ利尿薬であるフロセミドであり、カルシウムチャネル遮断薬がニフェジピンであり、β−アドレナリン受容体遮断薬がプロプラノロールであり、アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエナラプリルであり、レニン阻害剤がエナルキネンである、請求項８記載の医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための請求項１記載の化合物。
- 高血圧症の治療のための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
- うっ血性心不全の治療のための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
- 腎不全の治療のための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
- (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはそのメタンスルホン酸塩、電荷中和複合体形成剤（ここで、電荷中和複合体形成剤はＬ−アルギニンである）および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはそのメタンスルホン酸塩およびＬ−アルギニンがモル比１：１ないし１：５で存在する請求項１４記載の医薬組成物。
- (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはそのメタンスルホン酸塩およびＬ−アルギニンがモル比１：１ないし１：３で存在する請求項１５記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5499097P | 1997-08-06 | 1997-08-06 | |
| US60/054,990 | 1997-08-06 | ||
| PCT/US1998/016245 WO1999007365A1 (en) | 1997-08-06 | 1998-08-04 | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001513498A JP2001513498A (ja) | 2001-09-04 |
| JP2001513498A5 JP2001513498A5 (ja) | 2005-12-22 |
| JP4463975B2 true JP4463975B2 (ja) | 2010-05-19 |
Family
ID=21994861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000506956A Expired - Fee Related JP4463975B2 (ja) | 1997-08-06 | 1998-08-04 | エプロサルタン・アルギニル電荷中和複合体およびその製造方法および処方 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1027047B1 (ja) |
| JP (1) | JP4463975B2 (ja) |
| KR (1) | KR100508044B1 (ja) |
| CN (1) | CN1276724A (ja) |
| AR (1) | AR015930A1 (ja) |
| AT (1) | ATE341325T1 (ja) |
| AU (1) | AU739295B2 (ja) |
| BR (1) | BR9811926A (ja) |
| CA (1) | CA2299470C (ja) |
| CO (1) | CO4960666A1 (ja) |
| CY (1) | CY1105851T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ296274B6 (ja) |
| DE (1) | DE69836095T2 (ja) |
| DK (1) | DK1027047T3 (ja) |
| ES (1) | ES2273433T3 (ja) |
| HK (1) | HK1031688A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0201624A3 (ja) |
| IL (1) | IL134378A (ja) |
| NO (1) | NO317771B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ502644A (ja) |
| PL (1) | PL198875B1 (ja) |
| PT (1) | PT1027047E (ja) |
| SA (1) | SA98190592B1 (ja) |
| TR (1) | TR200000350T2 (ja) |
| TW (1) | TW570921B (ja) |
| WO (1) | WO1999007365A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA987018B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA991922B (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions of eprosartan. |
| EP1197223B1 (en) * | 1999-04-28 | 2005-02-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preventives / remedies / progression inhibitors for simplex retinopathy or preproliferating retinopathy |
| BRPI0406987A (pt) | 2003-01-31 | 2006-01-10 | Sankyo Co | Medicamento para a prevenção e/ou tratamento de arteriosclerose, medicamentos para a inibição de proliferação de células do músculo liso vascular, de formação de neoìntima dos vasos sanguìneos e de remodelação vascular, medicamento para a prevenção de restenose que segue intervenção coronária percutânea, e, medicamentos para a profilaxia e/ou tratamento de hipertensão ou doenças causadas por hipertensão ou doenças causadas por hipertensão, de doenças cardìacas, de angina do peito, de infarto miocárdico, de arritmia, de morte súbita, de insuficiência cardìaca, de hipertrofia cardìaca, de doenças renais, de nefropatia diabética, de glomerulonefrite, de nefrosclerose, de doenças cerebrovasculares, de infarto cerebral, e de hemorragia cerebral |
| NO323391B1 (no) | 2005-09-28 | 2007-04-23 | Hts Hans Torgersen & Sonn As | Barnepose |
| EP2167047A2 (en) * | 2007-06-06 | 2010-03-31 | Dexcel Ltd. | Process for forming solid oral dosage forms of angiotensin ii receptor antagonists |
| JP5476782B2 (ja) * | 2009-04-21 | 2014-04-23 | 大正製薬株式会社 | アルギニン含有錠剤の製造方法 |
| JP5446716B2 (ja) * | 2009-10-21 | 2014-03-19 | 大正製薬株式会社 | アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
| DE69131021T2 (de) * | 1990-12-14 | 1999-08-12 | Smithkline Beecham Corp | Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen |
| JP3214856B2 (ja) * | 1990-12-14 | 2001-10-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | イミダゾリル−アルケン酸 |
| US5187159A (en) * | 1991-10-07 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole |
| DE4208052A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide |
| FR2688781B1 (fr) * | 1992-03-23 | 1994-07-01 | Sanofi Elf | Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| DE4210787A1 (de) * | 1992-04-01 | 1993-10-07 | Bayer Ag | Cycloalkyl- und Heterocyclyl substituierte Imidazolylpropensäurederivate |
| JPH0841053A (ja) * | 1994-07-28 | 1996-02-13 | Nkk Corp | ヘテロアリールアルキル基を有するピリミジン誘導体及 び該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシン ｉｉ拮抗剤 |
| US5645839A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-08 | Trustees Of Boston University | Combined use of angiotensin inhibitors and nitric oxide stimulators to treat fibrosis |
| WO1997021707A1 (en) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
-
1998
- 1998-08-04 CZ CZ20000406A patent/CZ296274B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 HU HU0201624A patent/HUP0201624A3/hu unknown
- 1998-08-04 AT AT98939213T patent/ATE341325T1/de active
- 1998-08-04 DE DE69836095T patent/DE69836095T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 ES ES98939213T patent/ES2273433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 EP EP98939213A patent/EP1027047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 DK DK98939213T patent/DK1027047T3/da active
- 1998-08-04 JP JP2000506956A patent/JP4463975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 CN CN98809802A patent/CN1276724A/zh active Pending
- 1998-08-04 NZ NZ502644A patent/NZ502644A/en unknown
- 1998-08-04 PL PL341562A patent/PL198875B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 WO PCT/US1998/016245 patent/WO1999007365A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-04 KR KR10-2000-7001173A patent/KR100508044B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 BR BR9811926-5A patent/BR9811926A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 TR TR2000/00350T patent/TR200000350T2/xx unknown
- 1998-08-04 AU AU87688/98A patent/AU739295B2/en not_active Ceased
- 1998-08-04 IL IL13437898A patent/IL134378A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 PT PT98939213T patent/PT1027047E/pt unknown
- 1998-08-04 CA CA2299470A patent/CA2299470C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-05 ZA ZA987018A patent/ZA987018B/xx unknown
- 1998-08-05 AR ARP980103871A patent/AR015930A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-10 CO CO98045455A patent/CO4960666A1/es unknown
- 1998-08-26 TW TW087112928A patent/TW570921B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-27 SA SA98190592A patent/SA98190592B1/ar unknown
-
2000
- 2000-02-04 NO NO20000577A patent/NO317771B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-31 HK HK01100711A patent/HK1031688A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-13 CY CY20061101797T patent/CY1105851T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100634953B1 (ko) | 에프로사르탄을 포함하는 생물학적으로 강화된 경구 고형투여 형태의 제제 | |
| US6558699B2 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| US6630498B2 (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation | |
| AU750611B2 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| JP4463975B2 (ja) | エプロサルタン・アルギニル電荷中和複合体およびその製造方法および処方 | |
| MXPA00001385A (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation | |
| MXPA00004791A (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| CZ20001802A3 (cs) | Orální dávkové prostředky s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním vysoké náplně léčiva a způsoby jejich přípravy | |
| CZ2001227A3 (cs) | Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050310 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050310 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081125 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090225 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090304 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090325 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090401 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090423 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090501 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090525 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100119 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100218 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |