PL198875B1 - Kompleks kwasu (E)-α-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten związek oraz jego zastosowanie - Google Patents

Kompleks kwasu (E)-α-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten związek oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL198875B1
PL198875B1 PL341562A PL34156298A PL198875B1 PL 198875 B1 PL198875 B1 PL 198875B1 PL 341562 A PL341562 A PL 341562A PL 34156298 A PL34156298 A PL 34156298A PL 198875 B1 PL198875 B1 PL 198875B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carboxyphenyl
imidazol
methylene
butyl
methyl
Prior art date
Application number
PL341562A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341562A1 (en
Inventor
Manga R. Gudipati
John M. Jushchyshyn
Nageswara R. Palepu
Gopadi M. Venkatesh
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL341562A1 publication Critical patent/PL341562A1/xx
Publication of PL198875B1 publication Critical patent/PL198875B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Kompleks kwasu (E)- a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno- -2-tiofenopropionowego arginylu, który jest oboj etnym pod wzgl edem ladunku. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest Kompleks kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, który jest obojętnym pod względem ładunku, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia pewnych stanów chorobowych u ssaków, w szczególności u ludzi. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego soli, szczególnie soli w postaci metanosulfonianu, z L-argininą. Stosunek molowy kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego monometanosulfonianowej soli do L-argininy wynosi od 1:1 do 1:5 (w niniejszym opisie stosowany jest także termin eprosartan arginylu).
Przedmiotowy związek ma zastosowanie do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu stanów chorobowych, w których wskazana jest blokada receptora angiotensyny II, szczególnie do leczenia nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek.
Związek kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy jest znany pod nazwą eprosartan, a jego metanosulfonianowa sól znana jest pod nazwą eprosartan mesylu. Eprosartan i eprosartan mesylu są przedmiotem patentu Stanów Zjednoczonej nr 5, 185,351, wydanego 9 lutego 1993. Przykład 41 tego patentu ujawnia sposób wytwarzania bezwodnej postaci monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego. Ponadto, w/w patent ujawnia konwencjonalne techniki formułowania monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego, a przykłady 108-111 przedstawiają szczegóły wytwarzania pewnych preparatów. Związek ten zastrzegany jest ze względu na zastosowanie do blokowania receptorów angiotensyny II, i użyteczności w leczeniu nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek.
Badania kliniczne prowadzone na ludziach pokazują, że monometanosulfonian kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego jest bezpieczny i dobrze tolerowany nawet do dawki 800 mg dziennie. Czas maksymalnego stężenia wynosi od 1 do 2,5 godziny przy podawaniu pomiędzy posiłkami (poszczenie), i od 2,5 do 4 godzin przy podawaniu podczas jedzenia. Monometanosulfonian kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego wykazuje absolutną biologiczną dostępność około 13%.
Niespodziewanie stwierdzono, że obojętny pod względem ładunku, kompleks kwasu (E)-a-[2-nbutylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego i argininy, lub jego soli monometanosulfonianowej ma zwiększoną lipofilność, lepszą rozpuszczalność, oraz zwiększoną przenikalność poprzez okrężnicę szczura, w porównaniu z solą monometanosulfonianu. Jest to szczególnie ważne przy formułowaniu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego monometanosulfonianowej soli, do leczniczego stosowania.
Wynalazek dostarcza nowy obojętny pod względem ładunku, kompleks argininy z kwasem (E) -a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowym lub jego monometanosulfonianową solą, w farmaceutycznych kompozycjach do leczenia chorób, w których wskazana jest blokada receptorów angiotensyny II, szczególnie w leczeniu nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu lub jego monometanosulfonianowej soli, który obejmuje mieszanie kwasu (E) -a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy lub jego metanosulfonianowej soli z L-argininą w obecności wody.
Opis figur na rysunkach
Figury 1 i 2 pokazują, odpowiednio, różnicowy skaningowy kalorymetryczny (DSC) termogram, oraz proszkowy rentgenogram (Debye'a Scherrera) dyfrakcji promieniowania X (XRD) bezwodnej postaci kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego monometanosulfonianowej soli oraz L-argininy. Postać bezwodna kwasu kwasu
PL 198 875 B1 (E) -a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego [jako jon dwubiegunowy eprosartanu] wykazuje pojedynczy termiczny punkt (pik), endotermię topnienia w temperaturze około 269°C, a następnie rozkład substancji leku [Figura 1 (a)]. Bezwodna postać monometanosulfonianowej soli kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego [eprosartanu mesylu lub jego metanosulfonianowa sól] pokazuje pojedynczy termiczny punkt (pik), endotermię topnienia w temperaturze około 251°C, a następnie rozkład substancji leku [Figura1 (b)]. Nie zaobserwowano znaczącej utraty wagi przed procesem topienia podczas termograwimetrycznej analizy, sugerującej, że związek nie zawiera znaczących ilości wody i/lub pozostałości rozpuszczalnika zaadsorbowanych na powierzchni. L-arginina (próbka nie jest 100% L-izomerem) wydaje się topnieć w temperaturze 246°C, po czym następuje ostry rozkład soli. Zaobserwowano także małą endotermię w temperaturze około 223°C, która oznacza topnienie izomeru argininy. [Figura 1(c)]. Proszkowy rentgenogram (Debye'a Scherrera) dyfrakcji promieniowania X (XRD) [Figura 2] pokazuje charakterystyczne linie odpowiadające 29 (teta) wartości 6,5, 7,25, 16,6, 21,8, 22,7 oraz 27 stopni dla jonu dwubiegunowego [Figura 2(a)] oraz 7, 14, 18,9, 22,2 oraz 29 stopni dla soli metanosulfonianowej [Figura 2(b)]. L-arginina pokazuje charakterystyczne piki dyfrakcji promieniowania X przy wartościach 18, 18,7, 19,2, 22,8 i 27,2° dla 20 [Figura 2(c)].
Figura 3 przedstawia termogram DSC obojętnego kompleksu arginina-jon dwubiegunowy przy stosunku molowym 1:1 i 1:2, oraz obojętnego kompleksu arginina-sól metanosulfonianowa przy stosunku molowym 1:1 i 1:3. Obojętny kompleks arginina-jon dwubiegunowy przy stosunku molowym 1:1 i 1:2, wykazuje małą endotermię w temperaturze około 213°C. Obojętny kompleks arginina-sól metanosulfonianowa przy stosunku molowym 1:1 i 1:3 wykazuje dwie endotermie w temperaturze około 213°C i 252°C.
Figura 4 przedstawia rentgenogramy XRD obojętnych kompleksów argininy, które są znacząco różne od ich fizycznej mieszaniny o stosunku molowym 1:1 przedstawionej na fig. 5.
Figura 6 przedstawia poglądowy model cząsteczki obojętnego pod względem ładunku kompleksu eprosartanu argininy utworzonego poprzez minimalizację energetyczną.
Figura 7 przedstawia profil rozpuszczalności eprosartanu i jego obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylowego.
Figura 8 przedstawia dla porównania dane rozpuszczalności granulek eprosartan:arginina w środowisku pH 4 oraz pH 5.
Znane jest występowanie monometanosulfonianowej soli kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego w postaci bezwodnej. Związek ma następującą strukturę:
Monometanosulfonianowa sól kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego, inaczej zwana eprosartanem mesylanu, zastrzeżona jest w patencie US 5 185 351.
Badania kliniczne prowadzone na ludziach pokazują, że monometanosulfonian kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego jest bezpieczny i dobrze tolerowany nawet do dawki 800 mg dziennie. Monometanosulfonian kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego wykazuje niską i różną biologiczną dostępność przy całkowitej biologicznej dostępności około 13%. Wnioskuje się, że niska i różna biologiczna dostępność jest prawdopodobnie skutkiem absorpcji okna pomiędzy dwunastnicą i czczem jelitem.
PL 198 875 B1
Eprosartan jest amfilityczną (amfoteryczną) cząsteczką zawierającą dwie funkcjonalne grupy kwasowe (karboksylowy kwas allilowy, AH; i kwas karboksylowy fenylowy, PH) oraz jedną funkcjonalną grupę zasadową (imidazol, I). Przebieg jonizacji związku lękowego można przedstawić na poniższym schemacie:
AH-PH-IH+ · HSO3_ (i) (sól eprosartan mesylanu)
[OH3+]
A“PH-IH+ (ii) (jon dwubiegunowy eprosartanu)
[OH]
A -P -IH+ (iii)
[OH]
A -P -I (iv)
Przy niższym pH (poniżej 2) azot imidazolu może być protonowany (i). Jeżeli pH wzrośnie, karboksylowa grupa allilowa może być deprotonowana (ii). Szacuje się, że wartość pKa karboksylowej grupy allilowej wynosi 2,9. Przy dalszym wzroście pH nastąpi deprotonowanie karboksylowej grupy fenylowej (iv), a następnie deprotonowanie protonowanej grupy imidazolowej (v). Szacuje się, że wartość pKa karboksylowej grupy fenylowej wynosi 5,9, a grupy imidazolowej wynosi 6,8. Zgodnie z podziałem pH według teorii absorpcji, tylko cząstki niejonizowane (ii) lub cząstki neutralne jonowo (iii) będą absorbowane poprzez bierną dyfuzję. Dlatego, poprzez sparowanie jonowe lub obojętne pod względem ładunku kompleksowanie, z amfilitami posiadającymi jonowy charakter przeciwny do związku leku, stężenie nie zjonizowanych lub jonowo obojętnych cząstek może być maksymalnie zwiększone, a więc i absorpcja będzie lepsza. Zasadowe aminokwasy takie jak arginina, lizyna, ornityna posiadają taką charakterystykę. Wybrano argininę ze względu na jej własności biowzmacniające (przyspieszające) dla najbardziej biologicznie odpowiednich wartości pH, ponieważ jest substancją amfoteryczną o charakterze jonowym przeciwnym do związku leku, przez co wzrasta możliwość silnej asocjacji albo jako pary jonowej albo jako kompleksu obojętnego pod względem ładunku.
Zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem stwierdzono, że stabilny obojętny (pod względem ładunku) kompleks kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]-metyleno-2-tiofenopropionowego wytwarza się in situ podczas procesu granulowania na mokro bezwodnej postaci wymienionego związku z wodą w obecności L-argininy. Obojętny pod względem ładunku kompleks argininy i eprosartanu stosuje się następnie do wytworzenia stałych postaci dawkowania leku (np. kapsułki, tabletki). Granulki zawierające obojętny kompleks kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu może być wytwarzany poprzez zmieszanie bezwodnej postaci związku z argininą lub inną taką podobną amfoteryczną substancją, oraz jednym lub więcej farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem, a następnie poprzez granulowanie z wodą.
Obojętny kompleks argininy i kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego monometanosulfonianu powstałego in situ podczas procesu granulowania na mokro, wytwarza się przy użyciu planetarnego/o wysokim ścinaniu granulatora do wytwarzania stałych postaci dawkowania, mieszania bezwodnej postaci przedmiotowego związku z wodą w obecności argininy. Kiedy do wytworzenia suchego granulatu stosuje się metalową prasę lub walcowy ubijak, albo stosuje się granulator ze złożem fluidalnym do wytworzenia granulatu do włączenia w stałą postać dawkowania, to obojętny kompleks arginina/eprosartan wytwarza się tylko przy kontakcie z wodą lub ciałem fluidalnym, i obojętny pod względem ładunku kompleks rozpuszcza się w środowisku.
Stosunek molowy kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego metanosulfonianowej soli do argininy wynosi od 1:1 do 1:5, najczęściej korzystnie stosunek ten wynosi od 1:1 do 1:3.
Natura kompleksu argininy i eprosartanu lub eprosartanu mesylanu (czysty kompleks lub czysta sól) nie jest dobrze znana. Na przykład, nie jest wykluczone, że czysta sól lub kompleks tworzy się pomiędzy argininą a metasulfonianem eprosartanu i dodatkowo z wolną argininą jeśli jest obecna, pomaga to w szybkim rozpuszczaniu się utworzonego wcześniej obojętnego pod względem ładunku kompleksu lub powstałego in situ w zetknięciu z wodą lub ciałem fluidalnym, i utrzymującego się
PL 198 875 B1 w roztworze podczas rozcieńczania. Dodatkowa arginina obecna w jakiejkolwiek ilości może w następstwie wzmocnić stabilność w środowisku o zmieniającym się pH na drodze żołądkowo-jelitowej, wskutek tego może podnosić się biologiczna dostępność bioaktywnego materiału.
Obojętny pod względem ładunku kompleks kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu według wynalazku wytwarza się poprzez mieszanie dwubiegunowego eprosartanu lub eprosartanu mesylanu oraz L-argininy w różnych stosunkach molowych, co przedstawiają dane na fig. 3 i fig. 4.
Ponadto, utworzony obojętny kompleks charakteryzowany jest wzorem molekularnym i spektroskopią w nadfiolecie. Figura 6 przedstawia poglądowy cząsteczkowy model (kompleks; jon amfoteryczny-arginina przy stosunku molowym 1:1) utworzony poprzez minimalizację energetyczną. Model pokazuje silną asocjację kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]-metyleno-2-tiofenopropionowego i L-argininy przez wiązanie wodorowe pomiędzy dwoma grupami karboksylowymi leku a grupą guanidynylowa argininy, oraz silne elektrostatyczne oddziaływanie pomiędzy azotem imidazolu związku leku a grupą karboksylową argininy. Przesunięcie widmowe obojętnego pod względem ładunku kompleksu argininy i leku w stosunku do samego leku, obserwuje się w widmie ultrafioletowym od Xmax 274 do 306. Stwierdzono, że obojętny pod względem ładunku kompleks jest bardziej lipofilowy niż bezwodna substancja lekowa, czego dowodem jest wzrost rozpuszczalności w oktanolu: 1,023 mg/mL dla obojętnego kompleksu w porównaniu do 0,494 mg/mL dla bezwodnej substancji lekowej.
Granulki obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu otrzymanego metodami według wynalazku wykazują lepszy profil rozpuszczalności w porównaniu z granulkami monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]-metyleno-2-tiofenopropionowego. Przepływ przez aparaturę do rozpuszczania prowadzono w temperaturze 37°C, przy stopniu przepływu równym 8 mL/min i przy następującym gradiencie pH;
PH Czas Kompozycja
1,2 45 min SGF
3,0 45 min 0,05M bufor fosforanowy
4,0 30 min 0,05M bufor fosforanowy
5,0 30 min 0,05M bufor fosforanowy
6,0 30 min 0,05M bufor fosforanowy
7,5 45 min 0,05M bufor fosforanowy
Otrzymane rezultaty przepływu przedstawiono skrótowo w poniższej tabeli.
T a b e l a 1
Skrótowe dane przepływu przez aparaturę do rozpuszczania Eprosartanu i jego oboję tnego kompleksu arginylu
Czas (min) Procent uwolnionego z granulek Eprosartanu
Granulki Eprosartanu Obojętny kompleks arginylu
0 0,00 0,00
45 17,77 32,81
90 19,43 35,82
120 19,64 36,24
150 20,16 37,44
180 24,05 46,70
225 58,52 100,63
Figura 7 przedstawia profil rozpuszczalności eprosartanu mesylanu i jego obojętnego kompleksu arginylu.
Przepuszczalność śluzówki do błony surowiczej monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego przez okrężnicę szczura wzrosła o 50% w obecności L-argininy, w porównaniu do monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n6
PL 198 875 B1
-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego samego, wskazując wzrost lipofilności i biernej dyfuzji obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu lub pary jonowej w roztworze.
Związek według wynalazku wytwarza się poprzez mieszanie kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego soli, z argininą w obecności wody, stosując proces granulowania na mokro z wysokim ścinaniem. Tak otrzymany granulat, który zawiera substancję czynną w postaci obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylu, może być wysuszony, trzymając substancję aktywną leku w postaci obojętnego pod względem ładunku kompleksu.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako związek czynny przedmiotowy kompleks oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik. Korzystnie, kompozycja ma postać granulek. Kompozycję w stałej postaci dawkowania można otrzymać poprzez;
(i) wytwarzanie granulek zawierających kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy w postaci jego obojętnego pod względem ładunku kompleksu argininy w obecności wody, argininy i/lub jednego lub więcej farmaceutycznie akceptowalnych nośników, (ii) mieszanie wymienionych granulek z innym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem do napełnienia kapsułek albo sprasowania w tabletki wykazujące bezpośrednie uwalnianie (100% uwolnienia w krótkim okresie czasu w odpowiednim środowisku rozpuszczania), albo zmodyfikowany profil uwalniania (przedłużone uwalnianie lub opóźnione uwalnianie).
Sposób wytwarzania stałych postaci dawkowania zawierających obojętny pod względem ładunku kompleks arginylu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]-metyleno-2-tiofenopropionowy obejmuje utworzenie in situ trwałego obojętnego kompleksu podczas granulowania na mokro, otrzymany produkt ewentualnie ulepsza i stabilizuje się poprzez dodanie zaróbki. Utworzenie obojętnego pod względem ładunku kompleksu jest całkowite w czasie około 2 minut do 1 godziny, korzystnie w czasie 2-10 minut.
W celu wytworzenia granulek zawierających kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy w postaci jego obojętnego pod względem ładunku kompleksu argininy, bezwodną postać związku i L-argininy dokładnie miesza się, lub nie, z farmaceutycznie akceptowalnymi nośnikami, takimi jak wypełniacze, rozcieńczalniki, środki sprzyjające rozpadowi i środki wiążące, granuluje z wodą i suszy do przeznaczonej zawartości wody (strata podczas suszenia). Według wynalazku, ilość argininy powinna wynosić od około 1% do około dwukrotnego ciężaru eprosartanu. W procesie granulowania na mokro według wynalazku, można stosować różne kombinacje farmaceutycznie akceptowalnych nośników, np. rozcieńczalniki, wypełniacze, środki sprzyjające rozpadowi i środki wiążące w pożądanych proporcjach. Typowe nośniki stosowane w technice farmaceutycznej są dobrze opisane w literaturze (Handbook of Pharmaceutical Carriers, A. Wade and P.J. Weller (Wydawcy), American Pharmaceutical Association (1994)]. Farmaceutycznie akceptowalne wypełniacze i rozcieńczalniki obejmują, ale nie ograniczają do nich, laktozę (zarówno bezwodną jaki uwodnioną), skrobię [niezmodyfikowaną (skrobia kukurydziana) lub zmodyfikowaną (na przykład Skrobia 1500 dostępna w Colorcon)], mannitol, sorbitol, celulozę, nieorganiczne siarczany i fosforany, środki ułatwiające rozpad obejmują, ale nie ograniczają do nich, glikolan skrobiowo-sodowy, karmelozę sodową, usieciowany pirolidon poliwinylowy, środki wiążące obejmują, ale nie ograniczają do nich, żelatynę, skrobię kukurydzianą, skrobię zmodyfikowaną (Skrobia 1551, skrobia żelatynowana), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), karboksymetyloceluloza sodowa. Przykładami odpowiednich nośników stosowanych do preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu substancji są, nie stanowiąc ograniczenia, HPMCS, polimery metakrylanu znane pod nazwą Eudragits, tlenek polietylenu, Polyox® (Union Carbide Corporation), zmodyfikowana etyloceluloza, Surelease® (Colorcon), usieciowane polimery kwasu akrylowego, Carbopol® (BF Goodrich Speciality Chemicals) i substancje smarujące takie jak behenian glicerylu (Compritol®, palmitostearynian glicerylu (Precirol®), i Gelucires® [wszystkie z Gattefosse S.a., Francja] oraz wosk karnauba.
Korzystnie, farmaceutycznie akceptowalne nośniki stosowane jako środki wiążące, rozcieńczalniki i wypełniacze, stosowane w procesie granulowania na mokro według wynalazku, stanowią; laktoza,
PL 198 875 B1 mannitol, sorbitol, skrobia (skrobia kukurydziana, skrobia rozpuszczalna lub Skrobia 1551), żelatyna, guma ksantanowa, alginian sodu, Povidone (PVP), mikrokrystaliczna lub proszkowa celuloza. Każdy z nich może działać jako środek ułatwiający powstanie trwałego obojętnego pod względem ładunku kompleksu eprosartanu arginylu. Bardziej korzystnie, odpowiednimi nośnikami są laktoza, Skrobia 1551, celuloza i Povidone (PVP). Najbardziej korzystnymi nośnikami są laktoza, celuloza Skrobia 1551.
Korzystnie, nośniki stosowane w procesie granulowania na mokro, obecne są w ilości od 0 do 70% wagowych w przeliczeniu na ciężar zależny od mocy wymaganej dawki jednostkowej eprosartanu. Najkorzystniej, w celu wytworzenia granulatu o wysokiej wagowej zawartości substancji leczniczej, nośniki stanowią od 0 do 7% wagowych.
Sposób wytwarzania stałych postaci dawkowania według wynalazku, można prowadzić stosując planetarną mieszaninę, V-mieszalnik, granulator o wysokim ścinaniu, granulator ze złożem fluidalnym lub urządzenie tabletkujące. Ewentualnie, bezwodna postać obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, może być najpierw granulowana z odpowiednią zaróbką przy pomocy konwencjonalnych metod granulowania, wymieniona zaróbka stabilizuje obojętny kompleks, który tworzy się przez około 2-10 minut (czas trwania granulowania z wysokim ścinaniem). Ewentualnie, można uniknąć suszenia granulatu stosując mniejsze ilości wody na etapie granulowania, tak wytworzony granulat jest odpowiedni do wytworzenia prasowanych produktów bezpośrednich lub postaci dawkowania o modyfikowanym uwalnianiu substancji. Wilgotny lub suchy granulat może być napełniany do kapsułek z twardej żelatyny lub prasowany w tabletki. Ewentualnie, rdzeń tabletki o bezpośrednim uwalnianiu może być pokryty powłoczką polimeru nadającą właściwości opóźnionego lub ciągłego uwalniania. Na przykład, kapsułki lub tabletki mogą być pokryte zespołem polimerów o stałym lub zmodyfikowanym uwalnianiu w celu wytworzenia postaci dawkowania o zamierzonym uwalnianiu substancji.
Farmaceutyczna kompozycja jest przystosowana do ustnego podawania. Dawka jednostkowa farmaceutycznej kompozycji zawiera od 50 mg do 1 g obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, korzystnie od 200 mg do 400 mg. Kompozycję taką podaje się przeciętnie od 1 do 4 razy dziennie, korzystnie jeden lub dwa razy dziennie. Preferowane postacie jednostkowego dawkowania stanowią tabletki i kapsułki. Kompozycja według wynalazku może być formułowana konwencjonalnymi metodami takimi jak mieszanie, napełnianie i prasowanie. Odpowiednie farmaceutycznie akceptowalne nośniki stosowane w przedmiotowym wynalazku obejmują rozcieńczalniki, wypełniacze, środki wiążące oraz środki sprzyjające rozpadowi.
Przy podawaniu zgodnie z wynalazkiem obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, nie są spodziewane toksykologiczne skutki uboczne.
Obojętny pod względem ładunku kompleks kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu jest użyteczny w leczeniu stanów chorobowych, w których dobroczynna byłaby blokada receptora- angiotensyny II. Korzystnie, przedmiotowy związek może być korzystnie stosowany w leczeniu nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek. Ponadto, obojętny pod względem ładunku kompleks kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego jest cenny w leczeniu regresji przerostu komór, nefropatii cukrzycowej, retinopatii cukrzycowej, zwyrodnienia mięśni, udaru krwotocznego, cenny w zapobieganiu przed pierwszym i drugim zawałem, zapobieganiu rozwojowi ogniska miażdżycy i w cofaniu się ogniska miażdżycy, zapobieganiu nawrotom zwężenia po plastyce naczyniowej lub po chirurgii połączeń omijających, cenny w usprawnieniu czynności poznawania, w leczeniu anginy, jaskry, i zaburzeń CNS, takich jak lęki.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
W Przykładach 1-13, termin „środki wewnętrzne” oznacza składniki, które są granulowane, określenie „środki zewnętrzne” oznacza składniki, których mieszanie połączone jest z granulowaniem.
P r z y k ł a d y 1-2
Preparat i sposób wytwarzania obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu.
PL 198 875 B1
T a b e l a 2 Skład preparatu
Przykład 1 (%) Przykład 2 (%)
Środki wewnętrzne Związek A* 30-75 30-75**
L-Arginina 10-25 10-25
Woda destylowana Środki zewnętrzne
Avicel PH102 10-20 10-20
Stearynian magnezu 0,5-1,5 0,5-1,5
* Bezwodna postać monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego, ** Kwas (E)-a-[2-n-butylo-1 -[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy (jon dwubiegunowy), *** Kompozycja, w której obojętny kompleks nie jest utworzony w procesie granulowania.
Tabela 2 w skrócie podaje ilości związku A i nośników w procentach wagowych w przeliczeniu na ciężar stosowany w preparatach szczegółowo opisanych w przykładach 1-2.
P r z y k ł a d 1
Granulator Collet o wysokim ścinaniu załadowano bezwodną postacią monometanosulfonianu kwasu (E) -a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego oraz L-argininą, granulowano przez 10 minut dodając partiami wodę przy niskiej szybkości obrotowej i niskim ustawieniu rębacza, a następnie mieszano przez 2 minuty przy wysokiej prędkości obrotowej i przy wysokim nastawieniu rębacza. Granulat następnie zmielono przy użyciu odpowiedniego sita i suszono do osiągnięcia LOD od 1,5 do 3%. Wysuszony granulat miele się lub przesiewa. Przesiane granulki pokazują zawartość obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylu. Przesiane granulki są albo napełniane do kapsułek z twardej żelatyny bez wymieszania ze „środkami zewnętrznymi” albo są prasowane w tabletki. Tabletki i zawartość kapsułek pokazują zawartość obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylu.
P r z y k ł a d 2
Bezwodna postać kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo] metyleno-2-tiofenopropionowego (jon dwubiegunowy) i L-argininy miesza się i granuluje w moździerzu, tłucze dodając porcjami wodę i miesza w sposób ciągły aż do osiągnięcia odpowiedniej wilgotności masy. Następnie granulat mieli się przy użyciu odpowiedniego sita i suszy do LOD od 1,5 do 3%. Wysuszony granulat miele się lub przesiewa. Przesiane granulki pokazują zawartość obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylu.
P r z y k ł a d y 3-7
Preparat i wytwarzanie obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu.
T a b e l a 3 Skład preparatów
Przykład 3 (%) Przykład 4 (%) Przykład 5 (%) Przykład 6 (%) Przykład 7 (%)
Granulki wewnętrzne Związek A * 50 49 48 47,5 47,5
L-Arginina 50 49 48 47,5 47,5
Skrobia 1551 0 2 2 0 0
Avicel PH102 0 0 2 5 5
Woda destylowana Rdzenie tabletki ** ** ** ** **
Granulki wewnętrzne 80-96 80-96 80-96 80-96 80-96
Avicel PH102 0-10 0-10 0-10 0-10 0-10
Ac-Di-Sol 0-4 0-4 0-4 0-4 0-4
Stearynian magnezu Powleczone tabletki 0-1 0-1 0-1 0-1 0-1
Rdzenie tabletek per rdzeń per rdzeń per rdzeń per rdzeń per rdzeń
Opadry powłoka uszczelniająca 2-3 2-3 2-3 2-3 2-3
Sureteric 2,5 - 15 2, 5 - 15 2,5 - 15 2,5 - 15 2,5 - 15
Eudragit L30D 2,5 - 15 2,5 - 15 2,5 - 15 2,5 - 15 2,5 - 15
* Bezwodna postać monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego, ** Kompozycja, w której obojętny kompleks nie jest tworzony w procesie granulowania.
PL 198 875 B1
Stosunek 1:1 (wag/wag) eprosartanu do argininy odpowiada w przybliżeniu stosunkowi molowemu 1:3 .
Tabela 3 w skrócie podaje ilości związku A i nośników w procentach wagowych w przeliczeniu na ciężar stosowany w preparatach szczegółowo opisanych w przykładach 3-8.
P r z y k ł a d 3
Bezwodna postać soli metanosulfonianowej kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)-metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego i L-argininy miesza się i granuluje w moździerzu, tłucze dodając porcjami wodę i miesza w sposób ciągły aż do osiągnięcia odpowiedniej wilgotności masy. Następnie granulat mieli się przy użyciu odpowiedniego sita i suszy do osiągnięcia LOD od 1,5 do 3%. Wysuszony granulat miele się lub przesiewa. Przesianymi granulkami napełnia się kapsułki z twardej żelatyny w ilości, która jest równoważna dawce 200 mg eprosartanu w kapsułce. Próby rozpuszczalności przeprowadzono in vitro stosując albo urządzenie łopatkową USP przy 100 rp, albo przepływowe urządzenie do rozpuszczania przy stopniu przepływu 8 mL/min i użyciu 0,05 M buforu fosforowego o pH 4 lub pH 5. Wyniki badań rozpuszczalności przedstawiono na fig. 8. Porównawcze badania biologicznej dostępności przeprowadzone na psach pokazały wzrost dostępności biologicznej preparatu eprosartanu triarginylu przy podawaniu dodwunastniczym, w porównaniu do podawania dodwunastniczego lub ustnego soli metanosulfonianowej.
P r z y k ł a d y 4-6
Stosowano albo suszarkę ze złożem fluidowym Strea-1 Nitro-aromatycznym, albo granulator ze złożem fluidowym Glatt 5/9. Warunki procesu były następujące;
Parametr procesu Strea-1 Glatt 5/9
Średnica kołpaka rozpylacza 1,2 mm 18 mm
Szybkość rozpylania 8 ml/min 50 ml/min
Temperatura wlotu powietrza 60°C 60°C
Temperatura wylotu powietrza 45°C 45°C
Ciśnienie rozpylania 1,2 bar 2 bar
Substancję leczniczą i argininę przesiewano przez sito o wymiarach oczek 20 mesh. Czaszę fluidowego złoża suszarki/granulatora załadowano substancją leczniczą, argininą i innymi nośnikami wewnętrznego granulowania. Spryskano wodą kontrolując właściwy stopień fluidyzacji. Po całkowitym dodaniu wody granulki wysuszono do otrzymania końcowej zawartości wody w ilości od 1,5 do 3%. Granulki zmielono stosując odpowiednie sito, zmieszano ze „środkami zewnętrznymi” i sprasowano na obrotowej prasie tabletkującej stosując odpowiedni stempel. Następnie tabletki pokryto warstwą powlekającą za pomocą maszyny do powlekania Vector minihi. Warunki procesu były następujące;
Szybkość miski
Ciśnienie rozpylania Szybkość rozpylania Temperatura wlotu powietrza Temperatura wylotu powietrza Roztwór rozpylany rpm
1,1 bar ml/min
70°C
40°C
10% wag/obj Opadry Clear lub 10% wag/obj Sureteric lub 20% wag/obj Eudragit L20D
Ilość urządzeń rozpylających 1
Misę powlekającą załadowano rdzeniami tabletek, złoże wstępnie ogrzewano przez 10 minut, następnie rdzenie tabletek pokryto warstwą powlekającą poprzez spryskanie roztworem powlekającym. Po zakończeniu procesu powlekania, powleczone tabletki suszono w bębnie przez 2 minuty. Typowy profil rozpuszczalności wskazywał dostateczny stopień ochrony jelitowej w symulowanym złożu żołądkowym (pH 1,2 oraz pH 2,0) przez okres 2 godzin i całkowite uwolnienie substancji w buforze fosforanowym 0,05 M o pH 5,0 w ciągu 30 minut.
P r z y k ł a d 7
Granulator Collet o wysokim ścinaniu załadowano bezwodną postacią monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego oraz L-argininą i Avicel PH102, granulowano dodając powoli wodę przy wysokiej szybkości obrotowej wirnika i łopatek rębacza, aż do powstania środowiska zgranulowanej masy. Granulat następnie mielono przy użyciu odpowiedniego sita i suszono do osiągnięcia LOD od 0,5 do 3%. Wysuszony granulat mielono lub przesiewano. Przesiane granulki pokazują zawartość obojętnego pod względem ładunku kompleksu eprosartanu arginylu. Przesiane granulki prasowano w tabletki. Rdzenie tabletek
PL 198 875 B1 pokryto powłoka uszczelniającą środkiem Opadry clear oraz środkiem o charakterze jelitowym Sureteric.
Testy rozpuszczalności wykonano przy pomocy testów rozpuszczalności USP dla jelitowo pokrywanych tabletek. Typowy profil rozpuszczalności wskazywał dostateczny stopień ochrony jelitowej w symulowanym złożu żołądkowym przez okres 2 godzin i całkowite uwolnienie substancji w złożu o charakterze jelitowym w ciągu 30 minut.
P r z y k ł a d y 8-13
Preparat i wytwarzanie obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo]metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego
T a b e l a 4
Skrócony opis składu preparatów
Przykład 8 (%) Przykład 9 (%) Przykład 10 (%) Przykład 11 (%) Przykład 12 (%) Przykład 13 (%)
Granulki wewnętrzne Związek A * L-Arginina 71,2 71,2 54,9 54,9 52,18 53,55
Avicel PH102 28,8 28,8 45,1 45,1 42,82 43,95
Woda destylowana 0 0 0 0 5,0 2,5
Rdzenie tabletki ** ** ** ** ** **
Granulki wewnętrzne 95,25 50-97 99,75 50-97 90-99,5 90-99,5
Avicel PH102 0 0-40 0 0-40 0 0
Ac-Di-Sol 4 0-4 0 0-4 0-4 0-4
Poliplasdon XL10 0 0-4 0 0-4 0-4 0-4
Karbopol 971Nf 0 0-5 0 0 0
Stearynian magnezu 0,75 0-1 0,75 0-1 0-1 0-1
* Bezwodna postać kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego, (jon dwubiegunowy), ** Kompozycja, w której obojętny kompleks nie jest tworzony w procesie granulowania.
Stosunek 53,55/43,95 (wag/wag) eprosartanu (jon dwubiegunowy) do argininy odpowiada w przybliżeniu stosunkowi molowemu 1:3 .
Tabela 4 w skrócie podaje ilości związku A i nośników w procentach wagowych w przeliczeniu na ciężar wagowy stosowany w preparatach szczegółowo opisanych w poniższych przykładach 8-13.
Granulator z klinem wysokiego ścinania załadowano bezwodną postacią kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego (jon dwubiegunowy) oraz L-argininą i Avicel PH102 (przykłady 12 i 13), granulowano dodając powoli wodę przy wysokiej szybkości obrotowej wirnika i łopatek rębacza, aż do powstania środowiska zgranulowanej masy. Granulat następnie mielono przy użyciu odpowiedniego sita i suszono do osiągnięcia LOD od 0,5 do 3%. Wysuszony granulat mielono lub przesiewano. Przesiane granulki pokazują zawartość obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylu. Przesiane granulki następnie prasowano w tabletki.

Claims (10)

1. Kompleks kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, który jest obojętnym pod względem ładunku.
2. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że miesza się kwas (E) -a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy lub jego metanosulfonianową sól z L-argininą w obecności wody.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy lub jego metanosulfonianową sól miesza się z L-argininą przy stosunku molowym od 1:1 do 1:5.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy lub jego metanosulfonianową sól miesza się z L-argininą przy stosunku molowym od 1:1 do 1:3.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek czynny oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik, znamienna tym, że jako związek czynny zawiera obojętny pod względem ładunku
PL 198 875 B1 kompleks kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, określony w zastrz. 1.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że ma postać granulek.
7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu stanów chorobowych, w których wskazana jest blokada receptora angiotensyny II.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia nadciśnienia.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu zastoinowej niewydolności serca.
10. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu niewydolności nerek.
Rysunki
PL 198 875 B1
Figura 2: Proszkowy rentgenogram dyfrakcji promieniowania X (a) jon dwubiegowy eprosartanu, (b) mesylan eprosartanu, i (c) L-arginina ·
PL341562A 1997-08-06 1998-08-04 Kompleks kwasu (E)-α-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten związek oraz jego zastosowanie PL198875B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5499097P 1997-08-06 1997-08-06
PCT/US1998/016245 WO1999007365A1 (en) 1997-08-06 1998-08-04 Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341562A1 PL341562A1 (en) 2001-04-23
PL198875B1 true PL198875B1 (pl) 2008-07-31

Family

ID=21994861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341562A PL198875B1 (pl) 1997-08-06 1998-08-04 Kompleks kwasu (E)-α-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten związek oraz jego zastosowanie

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1027047B1 (pl)
JP (1) JP4463975B2 (pl)
KR (1) KR100508044B1 (pl)
CN (1) CN1276724A (pl)
AR (1) AR015930A1 (pl)
AT (1) ATE341325T1 (pl)
AU (1) AU739295B2 (pl)
BR (1) BR9811926A (pl)
CA (1) CA2299470C (pl)
CO (1) CO4960666A1 (pl)
CY (1) CY1105851T1 (pl)
CZ (1) CZ296274B6 (pl)
DE (1) DE69836095T2 (pl)
DK (1) DK1027047T3 (pl)
ES (1) ES2273433T3 (pl)
HK (1) HK1031688A1 (pl)
HU (1) HUP0201624A3 (pl)
IL (1) IL134378A (pl)
NO (1) NO317771B1 (pl)
NZ (1) NZ502644A (pl)
PL (1) PL198875B1 (pl)
PT (1) PT1027047E (pl)
SA (1) SA98190592B1 (pl)
TR (1) TR200000350T2 (pl)
TW (1) TW570921B (pl)
WO (1) WO1999007365A1 (pl)
ZA (1) ZA987018B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA991922B (en) * 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.
EP1197223B1 (en) * 1999-04-28 2005-02-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives / remedies / progression inhibitors for simplex retinopathy or preproliferating retinopathy
BRPI0406987A (pt) 2003-01-31 2006-01-10 Sankyo Co Medicamento para a prevenção e/ou tratamento de arteriosclerose, medicamentos para a inibição de proliferação de células do músculo liso vascular, de formação de neoìntima dos vasos sanguìneos e de remodelação vascular, medicamento para a prevenção de restenose que segue intervenção coronária percutânea, e, medicamentos para a profilaxia e/ou tratamento de hipertensão ou doenças causadas por hipertensão ou doenças causadas por hipertensão, de doenças cardìacas, de angina do peito, de infarto miocárdico, de arritmia, de morte súbita, de insuficiência cardìaca, de hipertrofia cardìaca, de doenças renais, de nefropatia diabética, de glomerulonefrite, de nefrosclerose, de doenças cerebrovasculares, de infarto cerebral, e de hemorragia cerebral
NO323391B1 (no) 2005-09-28 2007-04-23 Hts Hans Torgersen & Sonn As Barnepose
EP2167047A2 (en) * 2007-06-06 2010-03-31 Dexcel Ltd. Process for forming solid oral dosage forms of angiotensin ii receptor antagonists
JP5476782B2 (ja) * 2009-04-21 2014-04-23 大正製薬株式会社 アルギニン含有錠剤の製造方法
JP5446716B2 (ja) * 2009-10-21 2014-03-19 大正製薬株式会社 アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
DE69131021T2 (de) * 1990-12-14 1999-08-12 Smithkline Beecham Corp Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen
JP3214856B2 (ja) * 1990-12-14 2001-10-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション イミダゾリル−アルケン酸
US5187159A (en) * 1991-10-07 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole
DE4208052A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
DE4210787A1 (de) * 1992-04-01 1993-10-07 Bayer Ag Cycloalkyl- und Heterocyclyl substituierte Imidazolylpropensäurederivate
JPH0841053A (ja) * 1994-07-28 1996-02-13 Nkk Corp ヘテロアリールアルキル基を有するピリミジン誘導体及 び該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシン ｉｉ拮抗剤
US5645839A (en) * 1995-06-07 1997-07-08 Trustees Of Boston University Combined use of angiotensin inhibitors and nitric oxide stimulators to treat fibrosis
WO1997021707A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone

Also Published As

Publication number Publication date
EP1027047A4 (en) 2002-09-18
CZ296274B6 (cs) 2006-02-15
TR200000350T2 (tr) 2000-12-21
JP4463975B2 (ja) 2010-05-19
WO1999007365A1 (en) 1999-02-18
CY1105851T1 (el) 2011-02-02
EP1027047B1 (en) 2006-10-04
JP2001513498A (ja) 2001-09-04
IL134378A0 (en) 2001-04-30
AU739295B2 (en) 2001-10-11
BR9811926A (pt) 2000-08-22
NO20000577D0 (no) 2000-02-04
AU8768898A (en) 1999-03-01
CZ2000406A3 (cs) 2000-09-13
NO317771B1 (no) 2004-12-13
HUP0201624A2 (hu) 2002-12-28
ES2273433T3 (es) 2007-05-01
CA2299470C (en) 2010-01-26
NZ502644A (en) 2002-03-01
DE69836095D1 (de) 2006-11-16
CO4960666A1 (es) 2000-09-25
HUP0201624A3 (en) 2003-03-28
CA2299470A1 (en) 1999-02-18
KR100508044B1 (ko) 2005-08-17
DE69836095T2 (de) 2007-04-12
ATE341325T1 (de) 2006-10-15
PT1027047E (pt) 2007-01-31
EP1027047A1 (en) 2000-08-16
AR015930A1 (es) 2001-05-30
HK1031688A1 (en) 2001-06-22
KR20010022582A (ko) 2001-03-26
TW570921B (en) 2004-01-11
DK1027047T3 (da) 2007-01-29
SA98190592B1 (ar) 2006-06-20
NO20000577L (no) 2000-02-29
IL134378A (en) 2004-02-19
ZA987018B (en) 1999-02-08
PL341562A1 (en) 2001-04-23
CN1276724A (zh) 2000-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU763309B2 (en) Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form
US6630498B2 (en) Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation
US6558699B2 (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
EP1233768A1 (en) Carvedilol methanesulfonate
JP4880118B2 (ja) 薬物高充填性の即時放出性または放出を修飾した経口用投与処方およびその製法
JP2004525887A (ja) 新規フェノフィブラート錠剤
PL198875B1 (pl) Kompleks kwasu (E)-α-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten związek oraz jego zastosowanie
MXPA00001385A (en) Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation
CZ2001227A3 (cs) Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě
MXPA00004791A (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
IL184759A (en) An oral oral medicament containing a cyclooxygenase-2 inhibitor and a method of preparation

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110804