CZ2001227A3

CZ2001227A3 - Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě

Info

Publication number: CZ2001227A3
Application number: CZ2001227A
Authority: CZ
Inventors: Gopadi M. Venkatesh; Manga R. Gudipati
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1999-07-20
Filing date: 1999-07-20
Publication date: 2001-07-11

Abstract

Toto řešení se týká biologicky zlepšených prostředků obsahujících eprosartan nebo mesylát eprosartanu sloučeninu a způsobů použití sloučeniny k blokování receptorů angiotenzinu II a k léčení hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Description

“ 1 “ · P · ♦ · · í O <4' f * lit

Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceuticky aktivní sloučeniny, biologicky zlepšených prostředků eprosartanu nebo mesylatu eprosartanu, způsobů přípravy sloučeniny a těchto prostředků a způsobů použití biologicky zlepšených prostředků eprosartanu při léčbě jistých chorobných stavů u savců, obzvláště u člověka. Obzvláště se předložený vynález týká použiti eprosartanu nebo mesylatu eprosartanu pro přípravu biologicky zlepšených orálních tuhých dávkových forem (tabletových nebo kapslových prostředků) s bez-prostředním a modifikovaným (jak pomalým, tak cíleným) uvolňováním k blokování receptorů angiotezinu II (AII) a k léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanová kyselina je známa pod jménem eprosartan a je předmětem US patentu č. 5 185 351 („patent 351), vydaného 9. února 1993. Tento patent popisuje způsob přípravy bezvodé formy (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanové kyseliny a její methansulfonatové soli (mesylatu eprosartanu). Navíc US patent č. 5 185 351 popisuje obvyklé postupy pro formulování (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl )methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanové kyseliny. Tato sloučenina je nárokována s tím, že má využití při blokování receptorů angiotenzinu II a je • · ···· · · · · • · · ···« « · • » · ·€ ····*·* » • · · · · · · * _ 2 _ ···»·· · · · ·#» · vhodná při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Jelikož proměnná a střední absolutní biologická dostupnost eprosartanu je přibližně 13 %, mohou být pro účinnou léčbu hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin vyžadovány dávky až 800 mg za den. Navíc jelikož komerční forma léčiva je mesylat eprosartanu, který se během formulování dihydratuje, může být obtížné polykat tablety s vysokými dávkami (např. 600mg tablety mají hmotnost 1200,0 mg). Existuje tudíž potřeba prostředku, který by zlepšoval biologickou dostupnost eprosartanu.

Podstata vynálezu

Bylo překvapivě zjištěno, že eprosartan rozpuštěný v hydroxidu amonném za přítomnosti póly(vinylpyrrolidonu) (PVP) při sušení rozprašováním nebo granulaci rozprašováním za použití granulátoru s ložem ve vznosu nekrystalizuje. Léčivá látka v tomto materiálu sušeném rozprašováním nebo granulovaném v lóži ve vznosu je převážně v amorfní formě a tedy je významně méně rozpustná ve vodě, stejně jako tělesných tekutinách. V důsledku toho prostředek obsahující léčivou látku převážně v amorfní formě byl shledán jako vykazující významně vyšší biologickou dostupnost ve srovnání s tabletami v současnosti obchodovaných prostředků. Předložený vynález vede také k významnému snížení velikosti tablety, což může vést k významnému zvýšení pacientovy kompliance. To je obzvláště důležité při formulaci eprosartanu nebo jeho mesylatové soli pro terapeutické použití.

-3 Předložený vynález poskytuje amorfní amonnou sůl epřosartanu. Tato forma eprosartanu se připraví rozpuštěním eprosartanu nebo mesylatu eprosartanu v hydroxidu amonném za přítomnosti inhibitoru krystalizace.

Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje biologicky zlepšené tuhé dávkové formy eprosartanu, kyseliny (E)-a-[2— butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]-methylen-2-thiofenpropanové, nebo jakékoli z jejích solných forem, obzvláště methansulfonatové solné formy, k léčbě chorob, při kterých je indikována blokáda receptorů angiotenzinu II, například při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin. Předložený vynález také poskytuje způsob přípravy biologicky zlepšených kapslových nebo tabletových prostředků eprosartanu nebo mesylatu eprosartanu rozpuštěním bezvodé formy léčivé látky v hydroxidu amonném za přítomnosti inhibitoru krystalizace, jako je póly(vinylpyrrolidon) (PVP) a sušením rozprašováním nebo granulací v granulátoru s ložem ve vznosu. Tyto granule sušené rozprašováním/z lóže ve vznosu se mísí s dalšími farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami k vytvoření orálních tuhých dávkových forem (kapslí a tablet) s bezprostředním nebo modifikovaným (jak pomalým, tak cíleným) uvolňováním.

Stručný popis obrázků . Bezvodé formy eprosartanu a mesylatu eprosartanu vykazují jediný teplotní jev, endotermu tání při asi 269 °C nebo při 252 °C. Při termogravimetrické analýze (TGA) se před táním nepozoruje žádná významná ztráta hmotnosti, což naznačuje, že žádná z těchto sloučenin neobsahuje významná množství vody adsorbované na povrchu a/nebo reziduální

-4• « · · • · · · • φ φ » · · φφφ fe φ φφφφ rozpouštědla. Vzory rentgenové difrakce v prášku (XRD). bezvodé formy eprosartanu, mesylatu eprosartanu, eprosartanu sušeného rozprašováním a mesylatu eprosartanu sušeného rozprašováním jsou uvedeny na obr. 1. Vzor rentgenové difrakce v prášku eprosartanu vykazuje charakteristické difrakční linie odpovídající hodnotám 2Θ 8,15, 9,74, 14,20, 16, 09, 17,09, 19, 99, 20, 71, 21, 81, 22,38, 24,49, 26,84 a ' 31,39 stupňů, zatímco vzor rentgenové difrakce v prášku mesylatu eprosartanu vykazuje charakteristické difrakční linie odpovídající hodnotám 2Θ 7,15, 13,90, 14,35, 18,30, 18,90, 20,10, 20,45, 21,00, 22,20, 24,35, 28,95 a 34,20 stupňů. Prostředky sušené rozprašováním obsahující granule eprosartanu nebo mesylatu eprosartanu rozpuštěného v hydroxidu amonném za přítomnosti PVP (Povidon (K-15/18)) vykazují ozvěnu ukazující, že prostředky obsahují léčivou látku převážně v amorfní formě. Profily rozpustnosti léčivé látky a jejích prostředků při různých hodnotách pH jsou uvedeny na obr. 2. Z těchto profilů je jasné, že prostředky obsahující granulace eprosartanu nebo mesylatu eprosartanu sušené rozprašováním vykazují významně vyšší rozpustnosti a rychlejší rozpouštění ve vodě, stejně jako v gastrointestinálních kapalinách, než jejich krystalické protějšky. Data o relativní biologické dostupností pro prostředky z eprosartanu sušeného rozprašováním u psů naznačují, že střední hodnoty AUC₍₀-i2) a C_msx se zvýší o 36 % nebo o 115 % při srovnání s komerčními granulemi mesylatu eprosartanu.

Detailní popis vynálezu kyselině (E)-ot-[2-n-butyl-l-[ (4-karboxyfenyl) -methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanové (eprosartan) je známo, že existuje v bezvodé formě. Komerční •« · · · ·« • · · · · » · *· » » · · · · · · ·«

Y W · » · ·····»# 9

- #«· · · » « ·

- j - «···»· «« ·' «· a forma eprosartanu a jeho sůl s kyselinou methansulfonovou má následující strukturu:

v US patentu č. 5 185 351. Na uvedený patent se odkazuje v celém jeho rozsahu, který je zde zahrnut formou odkazu.

Předložený vynález poskytuje novou formu eprosartanu, kterou je amorfní amonná solná forma eprosartanu. Tato forma eprosartanu se připraví rozpuštěním eprosartanu nebo mesylatu eprosartanu v hydroxidu amonném za přítomnosti inhibitoru krystalizace. Výhodně je v tomto způsobu použitým inhibitorem krystalizace póly(vinylpyrrolidon) (PVP).

Vhodně se eprosartan nebo mesylat eprosartanu granulují převážně v amorfní formě rozpuštěním léčivé látky v hydroxidu amonném za přítomnosti inhibitoru krystalizace, jako je PVP, a případně jedné nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek a poté sušením rozprašováním nebo granulací uvedeného roztoku v granulátoru s ložem ve vznosu.

Výhodně se biologicky zlepšené prostředky / eprosartanu nebo mesylatu eprosartanu připraví

i) rozpuštěním eprosartanu nebo mesylatu eprosartanu v hydroxidu amonném za přítomnosti inhibitoru

-6· ♦ · 4 · β » · • * · · » · Ο · • · · · · « « ♦ · ·····«· · • * · · !» · • · · · 9 9 + 4 9 9 krystalizace a případně jedné nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, ii) sušením výše uvedeného roztoku rozprašováním nebo granulaci směsi farmaceutických pomocných látek a výše uvedeného roztoku sušením v granulátoru s ložem ve vznosu a iii) plněním sušeného granulátu do kapslí nebo lisováním do tablet po dalším smísení s farmaceutickými pomocnými látkami.

Vhodně předložený vynález poskytuje biologicky zlepšený prostředek z amorfní amonné soli eprosartanu a farmaceuticky přijatelného nosiče. Tento prostředek se může vytvořit jako orálních tuhá dávková forma (kapsle nebo tableta) s bezprostředním nebo modifikovaným (pomalým nebo cíleným) uvolňováním.

Jak je zde použito, amorfní znamená tuhou látku, která nemá žádnou skutečnou nebo zjevnou krystalickou formu. Pojmem „převážně v amorfní fomě je míněno, že léčivá látka je převážně (z více než 50 %) v amorfní formě. Výhodně je léčívá látka přítomna z více než 70 % v amorfní formě. Nejvýhodněji je léčivá látka přítomna z více než 80 % v amorfní formě.

Jak je zde použito, pojem „inhibitor krystalizace znamená činidlo, které zabraňuje tuhé látce nabýt krystalickou formu.

Jak je zde použito, pojmem pomalé uvolňování je míněn jakýkoli prostředek, který dosahuje pomalého uvolňování léčiva po delší časový úsek. V prostředcích s pomalým uvolňováním podle předloženého vynálezu je část eprosartanu ·· ·· ·» * ·· • · · · · · · ♦ · # » · » » · » · · · * · · ·· ······· *

9 999 *9

-ί - 999999 9 9 » 99 · v prostředku dostupná jako startovací dávka a zbytek se uvolňuje pomalým způsobem. Příkladem systému se pomalým uvolňováním je matricový prostředek.

Cíleným uvolňováním je míněn jakýkoli prostředek, který má enterický potah nebo potah navozující pomalé uvolňování, kde se dosáhne časovaného uvolňování pomocí bariérového potahu.

Jak je zde použito, pojem granulát znamená tuhou látku obsahující léčivou látku smíšenou s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.

Eprosartan je amfifílní molekula obsahující dvě kyselé (allylickou kyselinu karboxylovou a fenylickou kyselinu karboxylovou) a jednu bázickou (imidazolovou) funkční skupinu. Při nižších hodnotách pH (méně než 2) je dusík imidazolu protonován (forma ii). Jak se hodnota pH zvyšuje, allylická karboxylová skupina se deprotonuje (forma iii). Stanovená hodnota pK_a allylické karboxylové skupiny je 2,9. Jak se hodnota pH zvyšuje dále, deprotonuje se fenylová karboxylová skupina (forma iv), následuje deprotonace protonované imidazolové skupiny (forma v). Stanovená hodnota pK_a fenylové karboxylové skupin je 5,9 a imidazolové skupiny je 6,8. Podle teorie absorpce založené na rozdělování při různých hodnotách pH se pasivní difúzí budou absorbovat pouze formy neionizované (forma ii) a iontově neutrální (forma iii). Klinické studie provedené na lidech ukazují, že kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanová nebo její monomethansulfonatová (mesylatová) sůl jsou bezpečné a dobře tolerované, dokonce až do dávky 800 mg za den. Čas k dosažení • 9 • 9 * 9 « 99 • » 9 ♦ 9 * * 9 9 9

9 f · · · 9 9 • · « «9 9 9 9 9 9 · 9 9

99999999

- § - 99999· 99 9 9 © 9 maximální koncentrace je od 1 do 2,5 hodiny na lačno a od 2,5 do 4 hodin po jídle. Monomethansulfonatová sůl kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-IH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanové vykazuje nízkou a variabilní biologickou dostupnost se střední hodnotou absolutní biologické dostupnosti přibližně 13 %. Jelikož proměnná a střední hodnota biologické dostupnosti eprosaratnu je přibližně 13 % , mohou být pro účinnou léčbu hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin vyžadovány dávky až 800 mg za den. Navíc jelikož komerční forma léčiva je mesylat eprosartanu, který se během formulování dihydrátuje, může být obtížné polykat tablety s vysokými dávkami (např. 600mg tablety mají hmotnost 1200,0 mg).

Bylo nalezeno, že biologická dostupnost materiálu obsahujícího volnou bázi nebo mesylatovou sůl v amorfní formě sušeného rozprašováním je 2- až 3-krát vyšší v důsledku jeho významně vyšší rozpustnosti a vyšší rychlosti rozpouštění ve srovnání s odpovídající krystalickou volnou bází nebo mesylatovou solí. V důsledku toho jsou pro léčbu hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin potřeba tablety s nižší silou, což povede k nižším cenám zboží a tedy významně zlepšené kompliance pacienta.

Podle předloženého vynálezu bylo nalezeno, že stabilní biologicky zlepšené tabletové prostředky obsahuj ící kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imídazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanovou nebo její mesylatovou sůl v amorfní formě se připraví rozpuštěním volné ./ báze nebo mesylatové soli v hydroxidu amonném za přítomnosti inhibitoru krystalizace, jako je PVP, a při sušení rozprašováním nebo granulaci za použití granulátoru s ložem ve vznosu. Materiál sušený rozprašováním nebo granulovaný • *

-9v lóži ve vznosu se smísí s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami, včetně pojiv, ředidel, mazadel a desintergancií, a plní se do kapslí nebo se lisuje do tablet k bezprostřednímu uvolnění nebo se zpracuje do dávkové formy založené na matrici nebo potažené filmem (kuličky, pelety nebo tablety), které jsou určeny pro modifikované nebo cílené uvolňování. Při zpracování léčivých látek sušených rozprašováním nebo granulovaných v lóži ve vznosu a dávkových forem s bezprostředním nebo modifikovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu mohou být využity v požadovaných poměrech jakékoli kombinace farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek, např. ředidel, plnidel, pojiv a desintegrancií. Nosiče nebo pomocné látky obvykle používané ve farmaceutickém průmyslu jsou v literatuře dobře popsány (viz Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. Wade a P.J. Weller (redaktoři), American Pharmaceutical Association (1994)). Farmaceuticky přijatelné inhibitory krystalizace zahrnují póly(vinylpyrrolidon) a močovinu. Plnidla a ředidla zahrnují laktózu (hydratovaná stejně jako bezvodá), škrob (nemodifikovaný (kukuřičný škrob) nebo modifikovaný (například Starch 1500 dostupný od firmy Colorcon)), mannitol, sorbitol, celulózu, anorganické sírany a fosforečnany, výčet tím však není omezen. Desintegrancia zahrnují natriumglykolat škrobu, natriumkarmelózu a zesítěný póly(vinylpyrrolidon), výčet tím však není omezen, a pojivá zahrnují želatinu, kukuřičný škrob, modifikovaný škrob (Starch 1551, předem želatinizovaný škrob), hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC), hydroxypropylcelulózu (HPC), natriumkarboxymethylcelulózu, kyselinu alginovou, arbskou gumu a aminokyseliny, jako je glycin, L-arginin atd., výčet tím však není omezen. Příklady pomocných látek vhodných pro aplikace s modifikovaným uvolňováním zahrnují hydroxypropylmethylcelulózy s vysokými molekulovými hmotnostmi, polymetha• 9 9 9 · · · « • 9 · ·

-109 9

9 9

9 «9

999999 9 /

krylatove polymery známé jako Eudragit, polyethylenoxid, Polyox®(Union Carbide Corporation), modifikovanou ethylcelulózu, Surelease® (Coloron), zesítěné polymery kyseliny akrylové, Carbopol®(BF Goodrich Speciality Chemicals), a voskové materiály, jako je glycerylbehenat (Compritol®) , glycerylpalmitostearat (Precirol®) a Gelucires® (všechny od firmy Gattefosse S.A., Francie) a karnaubský vosk.

Výhodně farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami použitými jako inhibitory krystalizace a botnací látky během sušení rozprašováním/granulace podle tohoto vynálezu jsou laktóza, mannitol, Povidon (PVP), sacharóza, natriumglykolat škrobu a mikrokrystalická celulóza, které mají být včleněny do stabilních tuhých orálních dávkových forem eprosartanu míšením s dalšími pomocnými látkami v požadovaných poměrech. Výhodněji jsou pomocnými látkami použitými jako inhibitory krystalizace a botnací látky během sušení rozprašováním/granulace mannitol/laktóza, mikrokrystalická celulóza, sacharóza, natriumglykolat škrobu a Povidon (PVP). Nejvýhodněji jsou pomocnými látkami použitými jako inhibitory krystalizace a botnací látky během sušení rozprašováním/granulace laktóza/mannitol, mikrokrystalická celulóza a Povidon (PVP).

Výhodně jsou inhibitor krystalizace a botnací látky použité během sušení rozprašováním/granulace přítomny v množství od 2 do 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost báze. Nej výhodněji mohou inhibitor krystalizace a botnací látka (látky) použité během sušení rozprašováním/granulace být přítomny v množství už od 5 do 50 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost báze k vytvoření materiálů/granulátů sušených rozprašováním.

• · 9· «»·· * * · · • · · · t · · · * « » · · · ······ t · · · · · · * >

-11- ··««·· ·· · ··

Způsob přípravy tuhých dávkových forem podle předloženého vynálezu se může provádět za použití kombinace mísidla/míchadla, rozprašovacího sušiče nebo granulátoru s ložem ve vznosu, komutačního mlýna, prosívacího zařízení, mísidla prášků, plničky kapslí nebo tabletovacího lisu. Případně se rozprašováním vysušený materiál může zpracovat za použití rotačního granulátoru k vytvoření kulovitých granulí, které mohou být potaženy polymerním filmem k poskytnutí vlastností modifikovaného uvolňování. Tablety z granulí sušených rozprašováním/připravených v lóži ve vznosu mohou být případně potaženy filmem k vytvoření dávkových forem se zpožděným, pomalým nebo cíleným uvolňováním.

Předložený vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanovou nebo její mesylatovou sůl, převážně v amorfní formě. Farmaceutický prostředek je upraven pro orální podání. Prostředek je předložen jako farmaceutický prostředek v dávkové jednotce obsahující od asi 50 mg do asi 1,0 g kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanové nebo její soli, výhodně od asi 100 do asi 400 mg. Takový prostředek se obvykle užívá 1- až 4-krát denně, výhodně 1- nebo 2-krát denně. Výhodné formy dávkové jednotky zahrnují tablety nebo kapsle. Prostředek podle tohoto vynálezu může být formulován obvyklými postupy směšování, jako je míšení, plnění a lisování. Vhodné farmaceuticky přijatelné látky pro použití v tomto vynálezu zahrnují ředidla, plnidla, pojivá a desintegrancia.

Kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)• 4 ♦· 4· · ·· · β 9 9 · 9 * · «

4 4 4 9 4 4 4 4

4 4 44 ·»»·♦·· 4

-12 - ······ ·· » ·* · methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanová může být podávána spolu s jinými farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, například ve fyzické kombinaci nebo v následném podání. Příhodně je sloučenina podle tohoto vynálezu a další aktivní sloučenina formulovány ve farmaceutickém prostředku. Tento vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků obsahujících kyselinu (Ε)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanovou a farmaceuticky přijatelný nosič a druhou farmaceuticky aktivní sloučeninu zvolenou ze skupiny sestávající z diuretika, blokátorů vápníkového kanálu, blokátorů β-adrenergniho receptoru, inhibitoru reninu a inhibitoru enzymu konvertujíčího angiotenzin. Příklady sloučenin, které mohou být zahrnuty do farmaceutických prostředků v kombinaci s kyselinou (Ε)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-IH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanovou j sou diuretika, obzvláště thiazidová diuretika, jako je hydrochlorothiazid, nebo kličková diuretika, jako je furosemid, blokátory vápníkového kanálu, obzvláště dihydropyridinoví antagonisté, jako je nifedipin, blokátory β-adrenergního receptoru, jako je propranolol, inhibitory reninu, jako je enalkinen, a inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, jako je kaptopril nebo enalapril. Výhodně farmaceutický prostředek obsahuje 200 až 400 mg kyseliny (Ε)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanové v kombinaci s 6,25 až 25 mg hydrochlorothiazidu.

Pokud se kyselina (Ε)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanová podává podle tohoto vynálezu, neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky.

- 13φφ ·· *· φ ·· φφφφ φ · φ φφφ φφ φ φφφφ φ φ φ φ «φφφ φφφφ φ φ φ φφφ ··· · φ φφφφφφφφ φ φφ φ

Kyselina (Ε)-α-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanová je užitečná při léčbě nemoci, při kterých by mohla být přínosná blokáda receptorů angiotenzinu II. Výhodně se tato sloučenina používá samotná nebo v kombinaci s uvedenou druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou pří léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin. Navíc je kyselina (Ε)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanová hodnotná při potlačování hypertrofie levé komory, léčbě diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, svalové degenerace, hemoragické mrtvice, při primární a sekundární prevenci infarktu myokardu, prevenci progrese ateromu a při potlačování ateromu, prevenci restinózy po angioplastice nebo provedení by-passu, při zlepšování poznávacích funkcí, angíně, glaukomu a poruchách CNS, jako je úzkost.

Následující příklady jsou ilustrací předloženého vynálezu. Tyto příklady nejsou zamýšleny k omezení rozsahu tohoto vynálezu, jak je definován výše a nárokován dále.

V příkladech 1 až 8 uvedených dále znamená pojem „vnitřní granule granule sušené rozprašováním/získané z lóže ve vznosu vytvořené rozpuštěním eprosartanu nebo jeho soli, póly·(vinylpyrrolidonu) a případně mannitolu v hydroxidu amonném a sušením rozprašováním za použití obvyklého vybavení pro sušení rozprašováním nebo rozprašováním na botnací činidla v granulátoru s lóžem ve vznosu.

Příklady provedení vynálezu

Kapslové prostředky • · ····

-14• β *· *· • · · · · · • · · · · • · · · · · • 44 · 9

9494 99

4

4 4 9

4 4

4 4 4

4 4 4 • ·<· ··

Příklad 1 dílů eprosartanu a 2,0 dílu PVP (K-15/18) se rozpustí v hydroxidu amonném v mísícím mixéru. Roztok se. suší rozprašováním za použití rozprašovacího sušiče Yamato. 60 dílů materiálu sušeného rozprašováním (vnitřní granule) se mísí s 39 díly mannitolu sušeného rozprašováním a 1 dílem stearatu hořečnatého a plní se do tvrdých želatinových kapslí za použití přístroje na plnění kapslí k vytvoření kapslí eprosartanu o síle 100 mg, které se při testu na rozpouštění využívajícího zařízení Apparatus 1 podle USP v simulované střevní kapalině (pH = 7,6) rychle rozpustí.

Příklad 2

61,3 dílů mesylatu eprosartanu, 23,0 dílů PVP (K15/18) a 15,7 dílů mannitolu se rozpustí v hydroxidu amonném a roztok se suší rozprašováním za použití rozprašovacího sušiče Yamato. Rozprašováním vysušený granulát se plní do tvrdých želatinových kapslí za použití přístroje na plnění kapslí Minicap 50.

Tabletové prostředky s bezprostředním uvolňováním

Příklady 3 a 4

61,3 dílů mesylatu eprosartanu a 20,0 dílů PVP (K15/18) se rozpustí v hydroxidu amonném a roztok se rozprašuje na směs 10,7 dílů mannitolu, 6 dílů mikrokrystalické celulózy (Avicel PH102) a 2 dílů zesítěného PVP (Crospovidone) v granulátoru s ložem ve vznosu. Vysušený granulát se mele k vytvoření granulí protlačováním přes síto poskytující velikost částic 0,5 mm. Lisovací směsi se složkami uvedenými

- 159 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 <99 « 9 9 9 *9

9 9999 9 9 9 • 9 »·»· * ve formulích 1 a 2 se připraví míšením a lisováním do 300mg tablet tvrdostí v rozmezí 68,65 až 98,07 N za použití tabletovacího lisu.

Složky (%)	Formule 1	Formule 2
Vnitřní granule	89,3	89,3
Avicel PH 102	8,0
Hydroxypropylmethylcelulóza
Methocel E5	-	8,0
Crospovidone, zesítěný PVP	2,0	2,0
Stearat hořečnatý	0.7	0.7
Celkem	100,0	100,0

Tablety formulí 1 a 2 rychle uvolňují léčivo při testování na rozpustnost v simulované žaludeční kapalině za použití zařízení Apparatus 1 (košíčky při frekvenci otáček 100 za minutu).

Tabletové formulace s modifikovaným uvolňováním

Příklady 5 a 6

Za použití vnitřního granulátu vytvořeného podle postupu z příkladů 3 a 4 se připraví lisovací směsi se složkami uvedenými ve formulích 3 a 4 míšením a lisováním do 300mg tablet o tvrdosti v rozmezí od 68,65 do 98,07 N za použití tabletovacího lisu.

Složky (%)_Formule 3_Formule 4

82,3

7,0

82,3

7,0

Vnitřní granule

Avicel PH 102

Hydroxypropylmethylcelulóza • «

Methocel E4M

Poly(vinylacetat-ftalat) (PVAP) Stearat hořečnatý

10,0

OJ

10,0

OJ

Celkem

100,0

U tablet formulí 3 a 4 trvá uvolnění 90 % léčiva více než hodinu při identickém testování na rozpustnost v simulované žaludeční a střevní kapalině za použití zařízení Apparatus 1 (košíčky při frekvenci otáček 100 za minutu).

Pokud je rychlost rozpouštění léčivé látky z dávkové formy, p.o orálním podání, významně vyšší než rychlost absorpce, což je v případě formulí 2 až 6 velmi pravděpodobné, poté míra biologické dostupnosti může být významně zvýšena ve srovnání s kapslovým prostředkem z příkladu 1.

Příklady 7 a 8

61,3 dílů mesylatu eprosartanu a 20,0 dílů PVP (K15/18) se rozpustí v hydroxidu amonném a roztok se rozprašuje na směs 10,7 dílů mannitolu, 6 dílů mikrokrystalické celulózy (Avicel PH102) a 2 dílů zesítěného PVP (Crospovidone) v granulátoru s ložem ve vznosu. Vysušený granulát se mele k vytvoření granulí protlačováním přes síto poskytující velikost částic 0,5 mm. Lisovací směsi se složkami uvedenými ve formulích 5 a 6 se připraví míšením a lisováním do 300mg tablet tvrdostí v rozmezí 68,45 až 98,07 N za použití tabletovacího lisu.

Složky f%)_Formule 5_Formule 6

Vnitřní granule

89,3

44 ·· · ·« • · * · ♦ * · « « · ♦ · 4 4 4 4 4 4 4

4444 4444 4 4 4

4 4 9 4 4 4 4

4494 44 · ·· ·

- η-

Avicel PH 102 L-Arginin	8,0	20,0
Crospovidone, zesítěný PVP	2,0
Stearat hořečnatý	0,7	0.7
Celkem	100,0	100,0

Tablety formulí 5 a 6 se potáhnou vodným prostředkem póly(vinylacetat-ftalatu) do hmotnosti okolo 8 %.

Filmový potah

Tablety formulí 1 až 4 mohou být případně poskytnuty s potahem vodného filmu. Obecně se tyto tablety potáhnou prvním polymerním roztokem k vytvoření čirého filmu a poté se potáhnou roztokem/suspenzí vodného polymeru k vytvoření neprůhledného, bílého nebo zbarveného filmu.

Tento filmový potah nemá na desintegraci tablety žádný účinek a rozpouštění léčiva tedy není ovlivněno. Naproti tomu, tablety formulí 5 a 6 mohou být napřed potaženy roztokem vodného polymeru k vytvoření čirého filmu (často označovaného jako uzavírací potah) a poté vodným roztokem/suspenzí enteríckého polymeru, jako je Eudragit L30D, acetat-ftalat hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP) nebo acetatftalat celulózy (CAP). Příbytky hmotnosti po uzavíracím potahování a enterickém potahování jsou od asi 2 do si 6 % respektive od asi 4 do si 12 % (nejvýhodněji od 3 do 4 % respektive od 6 do 8 %). Takto vytvořené tablety s modifikovaným uvolňováním uvolňují po orálním podání méně než 20 % léčiva v žaludku a rychle uvolňují léčivo při vyšších hodnotách pH v závislosti na použitém polymeru (např. při hodnotách pH vyšších než 4,0 pro PVAP, vyšších než 5,0 pro HPMPC a 5,5 pro Eudragit), ačkoliv je rozpustnost léčiva při těchto hodnotách pH zanedbatelná. Voda prostupující do tablet rozpouští arginin, • ·

- 18·· · ·· • · · · · · · «·· • · · · · · · 9 9 • · · * · ······· · • 9 9 9 9 9 9 9 •99999 99 · ·· · čímž se vytváří prostředí s vysokou hodnotou pH, ve kterém se eprosartan rozpouští. Tato vysoká hodnota pH také vede k rozpouštění filmového potahu, čímž se do prostředí uvolňuje léčívá látka.

Nechť je rozuměno, že vynález není omezen na ztělesnění zde výše ilustrovaná, a že právo je vyhrazeno na ilustrovaná ztělesnění a veškeré modifikace spadající do rozsahu následujících patentových nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina, kterou je amorfní amonná sůl eprosartanu.
2. Granulát, vyznačující se tím, že obsahuje eprosartan převážně v amorfní formě.
3. Biologicky zlepšený prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje amorfní amonnou sůl eprosartanu a farmaceuticky přijatelný nosič.
4. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, v y z n a č ující se tím, že eprosartan nebo mesylat eprosartanu se rozpustí v hydroxidu amonném za přítomnosti inhibitoru krystalizace.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že inhibitorem krystalizace je póly(vinylpyrrolidon) (PVP).
6. Způsob přípravy granulátu podle nároku 2, vyznačující se tím, že eprosartan nebo mesylat eprosartanu se rozpustí v hydroxidu amonném za přítomnosti inhibitoru krystalizace a případně jedné nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek a poté se suší rozprašováním nebo granuluje v granulátoru s ložem ve vznosu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že inhibitorem krystalizace je póly(vinylpyrrolidon) (PVP).
8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že pomocnou látkou je mannitol.
9. Způsob přípravy prostředku podle nároku 3, v y z n a č u-

-20• · ···· • · · · · ♦ * · · « 9

9 9 9 9 9 9 • ·····«>· ·

9 9 9 9 9

99 9 99 9 jící se tím, že zahrnuje:

i) rozpuštění eprosartanu nebo mesylatu eprosartanu v hydroxidu amonném za přítomnosti inhibitoru krystalizace a případně jedné nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, ii) sušení výše uvedeného roztoku rozprašováním nebo granulací směsi farmaceutických pomocných látek a výše uvedeného roztoku sušením v granulátoru s ložem ve vznosu a iii) plnění sušeného granulátu do kapslí nebo lisování do tablet po dalším smísení s farmaceutickými pomocnými látkami.
10. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že je v tuhé dávkové formě s modifikovaným uvolňováním.
11. Způsob přípravy prostředku podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje:

i) tvorbu granulí obsahujících eprosartan v amorfní formě, ii) míšení uvedených granulí případně s jinými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami ke slisování do tablet a iii) potažení uvedené tablety polymery, které modifikují, zpožďují nebo cílí uvolnění eprosartanu.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že potahem je enterický polymer zvolený ze skupiny / / sestávající z póly(vinylacetat-ftalatu) a modifikovaného polymethamethakrylatu (Eudragit L30D).
13. Farmaceutický prostředek vyznačující se

-21 ···· · · tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a druhou farmaceuticky účinnou sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující diuretikum, blokátor vápníkového kanálu, blokátor β-adrenergního receptoru, inhibitor reninu a inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je diuretikum.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že diuretikem je hydrochlorothiazid.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je kličkové diuretikum.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se t i m, že kličkovým diuretikem je furosemid.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se t i m, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je blokátor vápníkového kanálu.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že blokátorem vápníkového kanálu je nifedipin.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je blokátor β-adrenoreceptoru.

·* Φ ΦΦ φ · · φ φ Φ φφφφ φ Φ • φ φ φφφφ φ φ φ » · φ φ φ

-22• · φφ • » φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že blokátorem β-adrenoreceptoru je propranolol.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že inhibitorem enzymu konvertujícího angiotenzin je kaptopril nebo enalapril.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je inhibitor reninu.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že inhibitorem reninu je enalkinen.
26. Způsob blokády receptorů angiotenzinu II v y z n a č ující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
27. Způsob léčby hypertenze vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
28. Způsob léčby hypertenze vyznačující se tím, že zahrnuje postupné podávání nebo podávání ve fyzické kombinaci sloučeniny podle nároku 1 a druhé farmaceuticky účinné sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující diuretikum, blokátor vápníkového kanálu, blokátor β-adrenergního

-2399 ·9 9* 9

9 9 9 9 9 9 9

9 » « 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9999

9 9» 9 9 * «9 9999 >9 9 receptoru, inhibitor reninu a inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je diuretikum.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že diuretikem je hydrochlorothiazid.
31. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je kličkové diuretikum.
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že kličkovým diuretikem je furosemid.
33. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je blokátor vápníkového kanálu.
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že blokátorem vápníkového kanálu je nifedipin.
35. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je blokátor β-adrenoreceptoru.
36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že blokátorem β-adrenoreceptoru je propranolol.
37. Způsob podle nároku 28, vyznačující se

9 9 ·· β 9 · 99

9 999 999 99

99 9 9999 6 9 9

9 9 9 9 9 9 9999 9 i 9 9

999 »99 9«·

- 24 - 999999 Ο« * 9 9 9© tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin.
38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že inhibitorem enzymu konvertujícího angiotenzin je kaptopril nebo enalapril.
39. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou je inhibitor reninu.
40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že inhibitorem reninu je enalkinen.
41. Způsob léčby městnavého srdečního selhání vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
42. Způsob léčby selhání ledvin vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
43. Sloučenina podle nároku 1 pro požití jako léčivo.
44. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě chorob, při kterých je indikována blokáda receptoru angiotenzinu II.
45. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě hypertenze.
46. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě městnavého srdečního selhání.

·· * ♦« • * · · · • · · · » ······# · • · · · · * · » ·» *

-25·« ··«·
47. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě selhání ledvin.
48. Použití sloučeniny podle nároku 1 a diuretika pro výrobu léčiva k léčbě hypertenze.
49. Použití podle nároku 48, kde diuretikem je hydrochlorothiazid.
50. Použití podle nároku 48, kde diuretikem je furosemid.
51. Použití sloučeniny podle nároku 1 a blokátoru vápníkového kanálu pro výrobu léčiva k léčbě hypertenze.
52. Použití podle nároku 51, kde blokátorem vápníkového kanálu je nifedipin.
53. Použití sloučeniny podle nároku 1 a blokátoru β-adrenergního receptorů pro výrobu léčiva k léčbě hypertenze.
54. Použití podle nároku 53, kde blokátorem β-adrenergního receptorů je propranolol.
55. Použití sloučeniny podle nároku 1 a inhibitoru reninu pro výrobu léčiva k léčbě hypertenze.
56. Použití podle nároku 55, kde inhibitorem reninu je enalkinen.
57. Použití sloučeniny podle nároku 1 a inhibitoru enzymu konvertujícího angiotenzin pro výrobu léčiva k léčbě hypertenze.

-2658. Použití podle nároku 57, kde inhibitorem enzymu konvertujícího angiotenzin je kaptopril nebo enalapril.