CZ20001720A3 - Nová orální dávková forma pro karvedilol - Google Patents
Nová orální dávková forma pro karvedilol Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001720A3 CZ20001720A3 CZ20001720A CZ20001720A CZ20001720A3 CZ 20001720 A3 CZ20001720 A3 CZ 20001720A3 CZ 20001720 A CZ20001720 A CZ 20001720A CZ 20001720 A CZ20001720 A CZ 20001720A CZ 20001720 A3 CZ20001720 A3 CZ 20001720A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carvedilol
- release
- formulation
- coating
- formulations
- Prior art date
Links
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 68
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 56
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 6
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 28
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- -1 oxygen radicals Chemical class 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 5
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121840 Beta adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQNAHCGZJZVKIR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;diethyl benzene-1,2-dicarboxylate;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC QQNAHCGZJZVKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940051147 fd&c yellow no. 6 Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012735 once-a-day formulation Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Orální formulace karvedilolu s řízeným nebo zpožděným
uvolňováním.
Description
Předložený vynález se týká nové formulace obsahující karvedilol nebo její farmaceuticky přijatelné soli a jejího použití při léčení a/nebo profylaxi jistých poruch.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 4 503 067 popisuje sloučeninu, která je známa jako karvedilol. Tato sloučenina je novým léčivem s mnohočetným účinkem užitečným při léčení mírné až střední hypertenze. Karvedilol je znám jako jak kompetitivní neselektivní antagonista β-adrenoreceptoru, tak jako vasodilatátor. Vasodilatační účinky karvedilolu jsou v první řadě důsledkem blokády og-adrenoreceptoru, zatímco aktivita léčiva blokující β-adrenoreceptor zabraňuje reflexní tachykardii, když se používá při léčbě hypertenze. Tyto mnohočetné účinky karvedilolu jsou odpovědny za antihypertenzní účinnost léčiva. Karvedilol také jako důsledek svého antioxidačního účinku při oslabování peroxidace lipidů započaté volnými kyslíkovými radikály je užitečný při ochraně orgánů, obzvláště při kardioprotekci. Karvedilol je navíc užitečný při léčení městnavého srdečního selhání.
Současná formulace karvedilolu je obvyklou polykací tabletou, která se užívá dvakrát denně. Tato formulace je ve formě s bezprostředním uvolňováním, takže povaha formulace je taková, že v okamžiku, kdy karvedilol • · * • · · * • · 9
9 • « · · • 9 9 9
9 ·9 9
9 9 9
9 99 opouští žaludek, je buď v roztoku nebo ve formě suspenze jemných částic, tj. ve formě, z níž karvedilol může být snadno absorbován.
Nyní bylo nalezeno, že formulace s řízeným a zpožděným uvolňováním obsahující karvedilol dávají vzniknout formulaci, která se užívá jednou denně. Tyto formulace jsou schopny prodloužit trvání účinku karvedilolu a tedy zlepšit biologickou dostupnost tohoto léčiva .
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje formulaci s řízeným nebo zpožděným uvolňováním obsahující karvedilol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Detailní popis vynálezu
Předložený vynález poskytuje formulaci s řízeným nebo zpožděným uvolňováním obsahující karvedilol, což je 1-[karbazol-4-yloxy-3-/(2-(o-methoxyfenoxy)ethyl)amino/-2propanol], vzorce (I):
nébo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v orální dávkové j ednotce.
• · · · • · · ♦ • · · ·
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 • · * · · · · · · « · # · * · • · · · · · • ····*· · ·
-J · · * · · • J 9 99 9 · ·· β
Předložený vynález také poskytuje základní formulaci obsahující karvedilol ve formě orální dávkové jednotky a entericky potahovanou formulaci obsahující karvedilol ve formě orální dávkové jednotky.
Karvedilol může být příhodně připraven podle popisu v US patentu č. 4 506 067. Veškeré poznatky patentu se dají vyhledat v uvedeném patentu, jehož všechny poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu.
Podle formulace podle předloženého vynálezu je karvedilol vhodně ve formě volné báze nebo své farmaceuticky přijatelné soli. Výhodně je karvedilol ve formě volné báze.
Řízeným uvolňováním se míní jakákoli formulace, která dosahuje pomalého uvolňování léčiva po delší časový úsek. Ve formulacích s řízeným uvolňováním podle předloženého vynálezu je část karvedilolu ve formulaci připravena jako dostupná jako zahajovací dávka a zbytek je uvolněn zpomaleným způsobem. Příkladem systému řízeného uvolňování je základní formulace.
Zpožděným uvolňováním se míní jakákoli formulace, která využívá opakované, přerušované dávkování karvedilolu z jedné nebo více jednotek s bezprostředním uvolňováním inkorporovaných do jediné dávkové formy. Příklady systémů se zpožděným uvolňováním zahrnují tablety a kapsle s opakovaným účinkem a tablety s enterickým potahováním, kde je časovaného uvolnění dosaženo bariérovém potahováním.
Příklady formulací s řízeným uvolňováním, kte• · • · · · • · · · · • « · · · · • ······ · · • · · · · • · · · · < * ♦ · · · • · ·· ré jsou vhodné pro zahrnutí karvedilolu, jsou popsány v:
Sustained Release Medications, Chemical Technology, Review č. 177, vyd. J. C. Johnson, Noyes Data Corporation (1980) a
Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications,
2. vydání, vyd. J. R. Robinson, V. H. L. Lee, Mercel Dekkes lne., New York (1987).
Příklady formulací se zpožděným uvolňováním, které jsou vhodné pro zahrnutí karvedilolu, jsou popsány v:
Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. vydání, vyd. A. Osol, Mack Publishing Company (1980).
Další příklady formulací s řízeným uvolňováním, které jsou vhodné pro zahrnutí karvedilolu, jsou popsány v US patentu č. 4 839 177, vydaném 13. června 1989 a US patentu č. 5 422 123, vydaném 6. června 1995. Základní formulace karvedilolu s řízeným uvolňováním jsou detailně popsány v US patentu č. 4 389 393, vydaném 21. června 1983 a US patentu č. 4 968 508, vydaném 6. listopadu 1990.
Formulace s řízeným uvolňováním obsahující karvedilol mohou být ve formě nelisovaných pelet, které mají enterické potahování nebo potahovaní se zpomaleným uvolňováním, které je propustné pro šťávy zažívacího traktu. Formulace s řízeným uvolňováním se připraví například podle popisu v US patentu č. 4 524 060, vydaném 18. června 1985, a US patentu č. 4 983 401, vydaném 8. ledna 1991. Další formulace s řízeným uvolňo• · · · · · • · ♦ • · · • · · • · · · · ·· ·· • · · · • ♦ · · » · · ·
9 · t
9 · * váním jsou popsány v US patentu č. 4 880 830, vydaném 14. listopadu 1989, a US patentu č. 5 068 112, vydaném 26. listopadu 1991.
Takové formulace s řízeným uvolňováním jsou výhodně formulovány takovým způsobem, že k uvolňování karvedílolu dochází převážně během průchodu žaludkem a tenkým střevem, přičemž formulace se zpožděným uvolňováním jsou výhodně formulovány tak, že k uvolňování karvedílolu nedochází v žaludku a dochází k němu převážně při průchodu tenkým střevem.
Uvedené formulace jsou výhodně formulovány tak, že k uvolňování karvedílolu dochází převážně 1 a půl až 3 hodiny po požití.
Tenkým střevem je vhodně duodenum, ileum nebo jejunum.
Formulace podle předloženého vynálezu umožňují dávkování jednou za den.
Výhodnými formulacemi karvedílolu jsou tablety nebo kaplety s enterickým potahováním, tablety nebo kaplety potahované voskem nebo polymerem nebo základní látky s časovaným uvolňováním, nebo jejich kombinace. Orální cesta podání formulace podle předloženého vynálezu je výhodná.
Podle předloženého vynálezu může být formulací s řízeným uvolňováním základní formulace. Tato formulace může obsahovat různá základní jádra obsahující karvedilol, přičemž uvedená základní jádra mají různé rychlosti
· · •
ft ·« • · · • · ft· uvolňování léčiva. Výhodná formulace zahrnuje fázi s bezprostředním uvolňováním karvedilolu, stejně jako fázi s pomalým uvolňováním. Základní jádro s pomalým uvolňováním může být nepotahované nebo potahované látkou zpožďující uvolňování. Výhodně když je základní jádro potahované látkou zpožďující uvolňování, je látka zpožďující uvolňování přítomna v množství od 2 do 30 % hmotnostních ve vztahu k základnímu jádru. Výhodněji je látka zpožďující uvolňování přítomna v množství od 5 do 25 % hmotnostních .
Látka zpožďující uvolňování podle předloženého vynálezu je potahovacím činidlem nebo směsí potahovacích činidel, která karvedilol chrání před bezprostřední degradací v žaludku. Dodatečné potahování, v závislosti na požadované rychlosti uvolňování, může umožnit kontinuální uvolňování, pomalé uvolňování nebo zpožděné uvolňování. Výhodnou látkou zpožďující uvolňování je enterické potahování, tj. léčivý přípravek ošetřený tak, aby prošel žaludkem nezměněný, který desintegruje ve střevech.
Základní formulace podle předloženého vynálezu se mohou připravit za použití 3 typů materiálů: nerozpustných plastů, hydrofilních polymerů nebo mastných sloučenin. Plastické základní látky zahrnují methylakrylat-methakrylat, polyvinylchlorid a polyethylen. Hydrofilní polymery zahrnují methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) a natriumkarboxymethylcelulózu. Mastné sloučeniny zahrnují různé vosky, jako je karnaubský vosk a glyceryltristearat. Nej obvyklejším způsobem přípravy je smíchání karvedilolu se základním materiálem a následné slisování směsi do tablet. V případě « ·· · • · ♦ · · · • · • · ·
Λ · · · · *»
voskových základních látek se karvedilol obecně disperguje v roztaveném vosku, který se poté zmrazí, granuluje a slisuje do jader. V základní formulaci obsahující karvedilol se zahajovací dávka (díl karvedilolu, který je ve formulaci bezprostředně dostupný) , umístí do potahu tablety. Potahování se může nanést tlakovým potahováním nebo obvyklým potahováním na pánvi nebo potahováním vzdušnou suspenzí.
V jednom ztělesnění vynálezu zahrnuje karvedilolová základní tabletová formulace směs hydroxypropylmethylcelulózy a Carbopolu. V dalším ztělesnění předloženého vynálezu zahrnuje karvedilolová základní tabletová formulace směs hydroxypropylmethylcelulózy a Carbopolu a mannítolu. Výrobní způsob přípravy tablet s řízeným uvolňováním obsahujících karvedilol je ukázán na postupovém diagramu na obr. 1.
Podle předloženého vynálezu se karvedilol, mannitol a hydroxypropylemthylcelulóza granulují v čištěné vodě, prosejí za mokra a potom vysuší. Suché granule se prosejí. Výsledná vnitřní granulace se mísí s předem prosátým přípravkem Carbomer 941 dokud není směs homogenní. Se směsí se smísí předem prosátý stearat hořečnatý k vytvoření lisovací směsi. Tablety se vylisují jako okrouhlá jádra a potáhnou se tak, aby nabyla na hmotnosti přibližně 3 % pomocí roztoku přípravku Opadry(R> White, po čemž následuje potahování roztokem přípravku Opadry(R) Clear tak, aby nabyla na hmotnosti přibližně 0,5
o.
o ·
Předložený vynález také poskytuje různé kombinace forem s bezprostředním uvolňováním a s řízeným • · · ·
• · I · ♦ ft · · · • ft ftft · ftftftft uvolňováním. Například nepotahované základní jádro s pomalým uvolňováním může být v kombinaci s formou karvedilolu s bezprostředním uvolňováním a/nebo s formou potahované základní látky. Základní jádro může být složeno z velkého množství pelet potahovaných nezávisle pomocí různých látek zpožďujících uvolňování, přičemž všechny z nich mohou být kombinovány s nepotahovanou formou karvedilolu nebo s formou karvedilolu s bezprostředním uvolňováním.
Formulace se zpožděným uvolňováním obsahující karvedilol se mohou připravit buď potahováním částic nebo granulí karvedilolu pomocí pomalu rozpustných polymerů o různá tloušťce nebo pomocí mikroenkapsulace. U formulací využívajících mikroenkapsulace působí jako potahovací materiál kolem mikrokapsle hydrofilní látka. Hydrofilní látka může být zvolena z různých přírodních a syntetických polymerů včetně šelaků, vosků, škrobů, acetatftalatu nebo acetatbutyratu celulózy, polyvinylpyrrolidonu a polyvinylchloridu. Jakmile se potahový materiál rozpustí, je veškerý karvedilol v mikrokapsli bezprostředně dostupný pro rozpouštění a absorpci. Uvolňování karvedilolu tedy může být řízeno upravením tloušťky a rychlosti rozpouštění potahování. Tloušťka může být v rozmezí od méně než 1 mikromolární do 200 mikromolární úpravou množství potahového materiálu od 3 do 30 % celkové hmotnosti Pokud se použije pouze několik různých tlouštěk, obvykle 3 nebo 4, uvolní se karvedilol v různých předem určených časech k poskytnutí zpožděného účinku, tj. opakovaného účinku.
Pokud se použije spektra různých tlouštěk, může se dosáhnout rovnoměrnější hladiny karvedilolu v krvi. Potahované částice mohou být přímo slisovány do tablet nebo umístěny do kapslí.
• ft · • ft ftftftft .· ··:· ·: : : · _ 2 - ····* * · * ·
Karvedilol ve formě formulace s řízeným uvolňováním nebo se zpožděným uvolňováním může být použit k léčbě hypertenze, angíny a městnavého srdečního selhání. Formulace podle předloženého vynálezu mohou být také použity při ochraně orgánů, například při kardioprotekci.
Předložený vynález poskytuje způsob léčby hypertenze, angíny a městnavého srdečního selhání pomocí podávání účinného množství formulace s řízeným uvolňováním nebo formulace se zpožděným uvolňováním obsahující karvedilol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl tomu, kdo jej potřebuje.
Předložený vynález dále poskytuje použití formulace s řízeným uvolňováním nebo formulace se zpožděným uvolňováním obsahující karvedilol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl k výrobě léčiva pro léčení hypertenze, angíny a městnavého srdečního selhání.
Předložený vynález také poskytuje farmaceutický prostředek pro použití při léčbě hypertenze, angíny a městnavého srdečního selhání, který zahrnuje formulaci s řízeným uvolňováním nebo formulaci se zpožděným uvolňováním, výhodně základní formulaci, obsahující karvedilol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Pokud se karvedilol použije podle předloženého vynálezu, nejsou očekávány žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Následující příklady nejsou zamýšleny tak, aby omezily rozsah tohoto vynálezu, ale jsou poskytnuty k <· « φφφφ
- 10 ilustraci tohoto vynálezu. Odborníkovi v oboru budou snadno zřejmá mnohá další ztělesnění.
Příklady provedení vynálezu
Popis způsobu výroby
Míšení
Krok 1. Naváží se přesná množství karvedilolu, mannitolu, hydroxypropylmethylcelulózy a čištěné vody.
Krok 2. Karvedilol, mannitol, hydroxypropylmethylcelulóza a čištěná voda se přenesou do rychlořezné nádoby na míšení produktu.
Krok 3. Složky se předem smísí při pomalé rychlosti pomocí rotoru a řezačky.
Granulace
Krok 4. Při nízké rychlosti se granuluje pomocí čištěné vody dokud se nedosáhne požadovaného vzhledu granulí.
Krok 5. Granulát se přenese do nerezové ocelové nádoby pro mletí za mokra.
Krok 6. Vlhké granule se pomalu přidávají do nerezové ocelové nádoby přes Quadro Comil (se sítem).
Krok 7. Mletý granulát se přenese do předehřáté nádoby na produkt s ložem ve vznosu.
» · ♦ • ·*··
- 11 ·· ·♦ • · · » • * · * • φ · · · • · · · «· ··
Krok 8. Granule se vysuší tím, že cílová vstupní teplota se udržuje na hodnotě přibližně 70 °C (od 65 °C do 75 °C), dokud se teplota produktu nedosáhne cílové teploty (od 40 °C do 47 °C), přičemž ztráta sušením je v cílovém rozmezí (od 0,5 do
1,8 %) .
Krok 9. Nastaví se Quadro Comil (různé rychlosti) a upevní se síto k mletí.
Krok 10. Suché granule se přes Quadro Comil (se sítem) přenesou do předem zvážených polyethylenových pytlů.
Granulační směs bez mazadel
Krok 11. Přebytečné množství přípravku Carbomer 941 (Carbopol 971 P) se ručně proseje k desintegraci přes ocelové nerezové síto o počtu ok na cm 8.
Krok 12. Na vážící papír se odváží přesné množství předem prosátého přípravku Carbomer 941 (Carbopol 971P).
Krok 13. Do řádně označených polypropylenových pytlů se odváží přesné množství vnitřního granulátu karvedilolu.
Krok 14. Nastaví se V míchačka o vhodné velikosti.
Krok 15. 1/3 vnitřního granulátu karvedilolu se přenese do
V” míchačky.
«· ··«·
- 12 Krok 16. Do V míchačky se přenese 1/3 přípravku Carbomer 941 (Carbopol 971P).
Krok 17. Kroky 15 a 16 se opakují dokud není veškerý vnitřní granulát a přípravek Carbomer 941 (Carbopol 971P) ve V míchačce.
Krok 18. Mísí se 30 minut nebo dokud není směs homogenní.
Krok 19. Pro testování během způsobu se odeberou vzorky.
Granulační směs s mazadly
Krok 20. Přebytečné množství stearatu hořečnatého se ručně proseje (k desintegraci) přes ocelové nerezové síto o počtu ok na cm 16.
Krok 21. Na vážící papír se odváží přesné množství předem prosátého stearatu hořečnatého.
Krok 22. Stearat hořečnatý se vloží do míchačky (obsahující granulát bez mazadel} a 3 minuty se mísí.
Lisování
Krok 23. Lisovací směs se přenese do násypky rotačního tabletovacího lisu, který využívá standardní kruhové vybavení 7/16 x 5/8.
Krok 24. Tablety se vylisují tak, že vyhovují cílovým fyzikálním vlastnostem.
í^· * · ··
99 9 ♦ · « · · • · · •··♦ * · • ·
Krok 25. Během lisování se odebírají vzorky k testování během způsobu.
Potahování
Krok 26. Do polyethylenových pytlů se zvlášť odváží přesná množství okrouhlých aktivních jader karvedilolu, přípravku Opadry(R) White a Opadry!R| Clear. Pokud je to nezbytné, okrouhlá aktivní jádra se mohou doplnit oválnými placebovými jádry k dosažení velikost šarže nezbytné k naplnění potahovací pánve.
Krok 27. Do vhodné, čisté, vysmolené nádoby se přenese požadované množství čištěné vody k vytvoření 12% koncentrace, vztaženo na tuhou látku, přípravku OpadryÍR) White.
Krok 28. Krouživým mícháním se k čištěné vodě pomalu přidává přípravek Opadry(R) White. V míchání se pokračuje dokud jsou vidět tuhé složky. Tento roztok se použije do 24 po přípravě.
Krok 29. Do vhodné, čisté, vysmolené nádoby se přenese požadované množství čištěné vody k vytvoření 5% koncentrace, vztaženo na tuhou látku, přípravku Opadry1R> Clear.
Krok 30. Krouživým mícháním se k čištěné vodě pomalu přidává přípravek Opadry(R) Clear. V míchání se pokračuje dokud jsou vidět tuhé složky. Tento roztok se použije do 24 po přípravě.
·· ····
- 14 • · · • · • · ·
4444
4 • ·
4 4 ·
4 • 4 4 « • 4 · « • · 4·
Krok 31
Krok 32
Krok 33
Příklad
Tabulka řízeným
Nastaví se potahovaci pánev Accela Coater.
Nastaví se pumpa k dodání bílého a čirého roztoku k rozprašování rychlostí přibližné 35 g/min.
Jádra se přenesou do potahovaci pánve. Jádra se předehřejí. Vstupní teplota se nastaví na 55 °C (od 40 do 70 °C), přičemž se pánví periodicky potřásá. Když teplota produktu dosáhne přibližně hodnoty 42 °C (od 37 do 45 °C), započne se s rozprašováním. Celé množství bílého potahovacího roztoku se rozpráší k dosažení potahu o přibližně 3% hmotnostního příbytku. Následuje čirý potahovací roztok k dosažení potahu o přibližně 0,5% hmotnostního příbytku.
Tablety se přenesou z potahovaci pánve do bubnu dvakrát vyloženého polyethylenem. Pokud se použila placebová jádra k dosažení velikosti potahovaci šarže, provede se po dokončení potahování proces rozdělování/kontroly k oddělení oválných placebových jader od okrouhlých aktivních jader.
1: Jednotkové formule pro formulace karvedílolu s uvolňováním
0·0· « 0
- 15 0 0 *
0 ·
0 0
0* • 0 0
| Síla Formule Složka | Kompendia | 50 mg BC Množství mg/tableta | 50 mg BD Množství mg/tableta | 50 mg BE Množství mg/tableta |
| Karvedilol | 50,0 | 50,0 | 50,0 | |
| Mannitol | USP | 152,5 | 366,25 | 360,0 |
| Hydroxypropyl- methylcelulóza | USP | 37,5 | 75,0 | 75,0 |
| Carbomer 934P | NF | 7,5 | 3,75 | 10,0 |
| Stearat hořečnatý | NF nebo Ph. Eur. | 2,5 | 5,0 | 5,0 |
| Opadry White (OY-S-9603) | NC | 7,5 | 15,0 | 15,0 |
| Opadry Clear (YS-1-19025A) | NC | 1,25 | 2,5 | 2,5 |
| Čištěná voda | USP nebo Ph. Eur. | q.s. | q.s. | q.s. |
| Celková hmotnost tablety | 258,75 | 517,5 | 517,5 |
Příklad 2
Tabulka 2: Typické šaržové formule pro formulace karvedilolu s řízeným uvolňováním toto toto·· • ·
- 16 • to to • to · • ···♦ • · to · to to · · 9
4 « • · ’ • · « • · · «
44
| Síla Formule Složka | Kompendia | 50 mg BC Množství mg/šarže | 50 mg BD Množství mg/šarže | 50 mg BE Množství mg/šarže |
| Karvedilol | NC | 1,36 | 0,68 | 0,68 |
| Mannitol | USP | 4,14 | 4,96 | 4,87 |
| Hydoxypropyl- methylcelulóza | USP | 1,01 | 1,01 | 1,01 |
| Carbomer 934P | NF | 0,20 | 0,05 | 0,14 |
| Stearat hořečnatý | NF nebo Ph. Eur. | 0,07 | 0,07 | 0,07 |
| Opadry White (OY-S-9603) | NC | 0,20 | 0,20 | 0,20 |
| Opadry Clear (YS-1-19025A) | NC | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| Čištěná voda | USP nebo Ph. Eur. | q.s. | q.s. | q.s. |
| Celková hmotnost šarže (kg) | 7,0 | 7,0 | 7,0 | |
| Velikost šarže (přibližný počet tablet) | 28 000 | 14000 | 14000 |
Příklad 3 (Potah jádra s bezprostředním uvolňováním citlivý na pH) «· ·* · · • ft ftft
- 17 ft · • · ft » ftftftft
Jádro tablety % hmotnostní
Karvedilol 11,45
Laktóza 64,05
Mikrokrystalická celulóza 20,0
Natriumglykolat škrobu 4,0
Stearat hořečnatý 0,5
Celkem 100,0
Potah tablety (nanáší se přibližně 6 až 10 % hmotnosti jádra tablety) % hmotnostní
Ftalat hydroxypropylmethylcelulózy
Triacetin
90,0
10,0
Příklad 4 (Potah jádra s bezprostředním uvolňováním citlivý na pH)
Jádro tablety jako v příkladu 3.
Potah tablety (nanáší se přibližně 6 až 10 % hmotnosti jádra tablety) % hmotnostní
Acetatftalat celulózy Diethylftalát
90,0
10,0
Příklad 5 (Potah jádra s bezprostředním uvolňováním citlivý na pH)
9 44 9 ·
- 18 • · · ···· · · « ·
Jádro tablety jako v příkladu 3.
Potah tablety (nanáší se přibližně 5 až 12 % hmotnosti jádra tablety)
Eudragit RS 100 Dibutylftalat Mastek
FD&C Yellow č. 6 % hmotnostní
86, 0 10,0
4,0
0,01
Příklad 6 (Potah jádra s řízeným uvolňováním citlivý na pH)
Jádro tablety jako v příkladu 3.
Potah tablety jako v příkladu 3.
Příklad 7 (Enkapsulované potažené kuličky s řízeným uvolňováním)
Peleta % hmotnostní (přibližně)
Non Pareil inokulace 30
Karvedilol 40
Želatina 8
Laktóza 20
Mastek
- 19 ····
ΦΦ ·· Φ Φ
ΦΦ ·♦
Φ · Φ *
Φ · · ♦
Φ Φ ♦ · ·
Φ > Φ ·
ΦΦ *
Potah % hmotnostní
Glycerylmonostearat 36,6 Glyceryldistearat 53,4 Bílý vosk 10,0
Předchozí příklady vynález ilustrují. Tento vynález však není omezen na přesná ztělesnění zde popsaná, ale zahrnuje veškeré modifikace v rozsahu patentových nároků, které následují.
Různé odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, které jsou zde citovány, zahrnují stav techniky a jsou zde zahrnuty formou odkazu, jako kdyby byly plně uvedeny.
Claims (8)
1. Základní formulace vyznačující se tím, že obsahuje karvedilol ve formě orální dávkové jednotky.
2. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje hydrofilní polymer.
3. Formulace podle nároku 2, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC).
4. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje směs HPMC a Carbopolu.
5. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tímz že obsahuje směs HPMC, Carbopolu a mannitolu.
6. Formulace s enterickým potahováním vyznačuj Ιοί se t i m, že obsahuje karvedilol ve formě orální dávkové jednotky.
7. Způsob léčení hypertenze, angíny nebo městnavého srdečního selhání, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání karvedilolu v základní formulaci.
8. Způsob léčení hypertenze, angíny nebo městnavého srdečního selhání, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání karvedilolu ve formulaci s enterickým potahováním.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001720A CZ20001720A3 (cs) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Nová orální dávková forma pro karvedilol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001720A CZ20001720A3 (cs) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Nová orální dávková forma pro karvedilol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001720A3 true CZ20001720A3 (cs) | 2000-10-11 |
Family
ID=5470599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001720A CZ20001720A3 (cs) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Nová orální dávková forma pro karvedilol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20001720A3 (cs) |
-
1998
- 1998-11-12 CZ CZ20001720A patent/CZ20001720A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040220250A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| US6515010B1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
| KR100634953B1 (ko) | 에프로사르탄을 포함하는 생물학적으로 강화된 경구 고형투여 형태의 제제 | |
| JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| KR20010070981A (ko) | 장용 피복된 약학 정제 및 이의 제조방법 | |
| CS244909B2 (en) | Production method of retarded form of bromohexine | |
| AU6699100A (en) | Oral pharmaceutical forms of administration with a delayed action | |
| PL206083B1 (pl) | Farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca chlorowodorek tamsulozyny, sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania oraz jej zastosowanie | |
| US6855336B2 (en) | Omeprazole formulation | |
| WO2002026210A2 (en) | Proton pump inhibitor formulation | |
| US20010043945A1 (en) | Phenytoin sodium pharmaceutical compositions | |
| JP2002531395A (ja) | 医薬合剤 | |
| PL212072B1 (pl) | Tabletka zawierająca jako substancję czynną do 250 mg kwasu ibandronowego oraz sposób jej wytwarzania | |
| AU751117B2 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| SK9402000A3 (en) | Process for the preparation of pharmaceutical composition | |
| WO2004066982A1 (en) | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation | |
| CZ20001720A3 (cs) | Nová orální dávková forma pro karvedilol | |
| WO2005051362A2 (en) | Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating | |
| WO2003035043A2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen | |
| WO2004058228A1 (en) | Enteric coated fluoxetine composition | |
| US20040208932A1 (en) | Stabilized paroxetine hydrochloride formulation | |
| MXPA00004573A (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| WO2004091582A1 (en) | Pharmaceutical preparations on the basis of moisture-protected granules and a process for producing them | |
| WO2010062996A2 (en) | Ribavirin composition | |
| WO2005016317A1 (en) | Process for manufacture of extended release pellets containing diltiazem hci |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |