PL200822B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rywastygminę - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rywastygminęInfo
- Publication number
- PL200822B1 PL200822B1 PL354075A PL35407500A PL200822B1 PL 200822 B1 PL200822 B1 PL 200822B1 PL 354075 A PL354075 A PL 354075A PL 35407500 A PL35407500 A PL 35407500A PL 200822 B1 PL200822 B1 PL 200822B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- coating
- rivastigmine
- composition
- cellulose
- water
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 113
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 72
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 71
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 71
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 33
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 31
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 30
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 30
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 abstract 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 abstract 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 abstract 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 abstract 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 abstract 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 62
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 59
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 47
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 32
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 32
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 29
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 20
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 15
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 15
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 14
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 14
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 13
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 12
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 10
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 7
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 6
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 6
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 6
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 6
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 6
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N rivastigmine tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 102220060547 rs786203080 Human genes 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Chemical class 0.000 description 1
- 229920001756 Polyvinyl chloride acetate Polymers 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VEHZBMGMMPZMRJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-(diethylamino)acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC(O)=O VEHZBMGMMPZMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFUZHZOLHOAGIX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-chloroacetic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCl RFUZHZOLHOAGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOJRPBCEMEHLS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCS(O)(=O)=O WOOJRPBCEMEHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPBFVJQAQFIZNS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethylcarbamic acid Chemical compound CC(O)=O.CCNC(O)=O PPBFVJQAQFIZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXPJBQLFCRVBDR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CC(O)=O.CS(O)(=O)=O ZXPJBQLFCRVBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFOPEVCFSVUADB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methyl carbamate Chemical compound CC(O)=O.COC(N)=O MFOPEVCFSVUADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Chemical class 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940035677 psycholeptics Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229960004323 rivastigmine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Niniejszy wynalazek dotyczy farmaceutycznej kompozycji zawieraj acej rywastygmin e oraz po- w lok e, charakteryzuj aca si e tym, ze zawiera warstw e wewn etrzn a i zewn etrzn a, przy czym warstwa wewn etrzna zawiera octan celulozy i jest przepuszczalna dla wody oraz p lynów ustrojowych i po- wstrzymuje ucieczk e rozpuszczonej rywastygminy z rdzenia, za s warstwa zewn etrzna zawiera etylo- celuloz e i jest przepuszczalna dla wody oraz p lynów ustrojowych. Kompozycja wed lug wynalazku zapewnia kontrolowane uwalnianie sk ladnika czynnego. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy farmaceutycznej kompozycji zawierającej rywastygminę. Kompozycja według wynalazku zapewnia kontrolowane uwalnianie składnika czynnego.
Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu mogą być przygotowywane przy uwzględnieniu następujących aspektów:
a) czas do uwolnienia środka aktywnego (czas zwłoki lub czas opóźnienia);
b) szybkość uwalniania środka aktywnego (szybko lub wolno);
c) czas trwania uwalniania środka aktywnego (krótki lub długi).
Aspekty te mogą być uwzględnianie w standardowych testach rozpuszczania in vitro, np. w wodzie lub jeśli to pożądane, w płynach ustrojowych, np. sztucznych sokach żołądkowych.
Niewiele publikowano na temat niezawodnych preparatów o kontrolowanym uwalnianiu, umożliwiających uwalnianie w zadanym czasie jednostkowych lub powtarzanych dawek środków aktywnych. Istnieje zapotrzebowanie na takie preparaty, które byłyby dopuszczalne w obrocie.
Rywastygmina (Exelon®), jest użyteczna w leczeniu pacjentów z łagodną do umiarkowanie poważnej demencją typu Alzheimera, również znaną jako choroba Alzheimera. Rywastygmina może być podawana jako wodorowinian (hta) w postaci jednostkowej dawki, np. kapsułki natychmiastowego Uwalniania, w dawce od 0,5 mg do 6 mg dwa razy dziennie.
Niewiele publikowano danych szczegółowych odnośnie właściwości biofarmaceutycznych rywastygminy u ludzi. Jest absorbowana szybko i całkowicie. Stwierdzono, że jest metabolizowana głównie w wyniku hydrolizy przez esterazy, np. cholinoesterazę acetylową i butyrylową, a okres półtrwania w osoczu wynosi 1 godzinę. Jest przedmiotem metabolizmu przedogólnoustrojowego i ogólnoustrojowego.
Dokument DE 3805744 dotyczy konkretnych enancjomerycznych postaci rywastygminy. Wspomina o preparatach zawierających rywastygminę przeznaczonych do podawania przezskórnego. Dodatkowo dokument ten wspomina o możliwości podawania doustnego rywastygminy, jednakże wskazuje jedynie preparaty o uwalnianiu natychmiastowym.
Zgłoszenie międzynarodowe WO99/37482 opisuje kompozycje zawierające rywastygminę oraz przeciwutleniacz. Jako korzystną drogę podawania związku czynnego, dokument wskazuje podawanie przezskórne.
Dokument EP 0621032 opisuje urządzenia do podawania osmotycznego, stosowane do uwalniania składników czynnych w określonym obszarze układu pokarmowego, zwłaszcza w jelicie prostym, składające się z stałego rdzenia ze składnikiem czynnym, koszulki opóźniającej, półprzepuszczalnej warstwy z opcjonalnym otworem uwalniającym oraz powłoki dojelitowej.
Dokument WO 99/01121 opisuje jednostki dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu, służące do doustnego podawania sertraliny oraz jej soli.
Dokument EP 0612520 dotyczy osmotycznych urządzeń uwalniających uruchamianych przez pH, stosowanych do dozowania składnika czynnego do środowiska wodnego. Urządzenie takie zawiera składnik czynny oraz składnik osmotyczny otoczone półprzepuszczalną warstwą, która jest przepuszczalna dla wody ale nie dla składnika czynnego czy składnika osmotycznego, jak również elementy uruchamiane przez pH, stosowane do otwierania urządzenia i uwalniania składnika czynnego w odpowiedzi na odpowiednie pH.
Po wyczerpujących badaniach nieoczekiwanie okazało się, że, możliwe jest otrzymanie kompozycji farmaceutycznej zdolnej do uwolnienia w konkretnym czasie, tj. z czasem opóźnienia lub czasem zwłoki, rywastygminy, np. zasadniczo niezależnie od stężenia i rodzaju jonów obecnych w środowisku żołądkowo-jelitowym, np. jonów wodorowych i jonów hydroksylowych, tj. niezależnie od pH, jonów fosforanowych i również niezależnie od enzymów obecnych w otaczającym płynie ustrojowym. Nieoczekiwanie okazało się również, że takie preparaty rywastygminy o przedłużonym uwalnianiu wykazują z korzystniejsze właściwości, np. lepszą tolerowalność. Odpowiednie testy można przeprowadzić na głodzonych psach rasy beagle.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca rywastygminę jako składnik czynny farmaceutycznie oraz powłokę, charakteryzująca się tym, że powłoka zawiera warstwę wewnętrzną i zewnętrzną, przy czym warstwa wewnętrzna zawiera octan celulozy i jest przepuszczalna dla wody oraz płynów ustrojowych oraz powstrzymuje ucieczkę rozpuszczonej rywastygminy z rdzenia, zaś warstwa zewnętrzna zawiera etylocelulozę i jest przepuszczalna dla wody oraz płynów ustrojowych.
PL 200 822 B1
Korzystnie, powłoka ma grubość wynoszącą od 50 do 800 μm.
Pierwsza (wewnętrzna) warstwa może być np. bezpośrednio w kontakcie z rdzeniem i stanowi korzystnie warstwę półprzepuszczalną. Druga (zewnętrzna) warstwa jest przepuszczalna dla wody oraz płynów ustrojowych. Warstwy stosowane w wynalazku mogą być, np. 2 do 5 razy cieńsze niż te stosowane w przypadku rozwiązań z pojedynczą warstwą. Taka kompozycja może dostarczać, jeśli to żądane dłuższe czasy opóźnienia dla kompozycji z dobrym uwalnianiem drugiej dawki środka czynnego. Ponadto dostarcza to pewnych korzyści, jak np. zmniejszenie ilości używanej powłoki.
Przez termin „warstwa półprzepuszczalna” rozumie się. warstwę umożliwiającą przenikanie wody (lub płynu ustrojowego) do rdzenia zawierającego środek czynny, który jest powlekany wymienioną warstwą oraz utrudniającą wyjście rozpuszczonego środka czynnego na zewnątrz rdzenia.
Przez termin „powłoka”, „powleczenie” lub „warstwa” rozumie się, o ile nie określono inaczej, powłokę nałożoną na rdzeń.
Przez termin „czas opóźnienia” lub „zwłoka” rozumie się okres czasu pomiędzy podawaniem kompozycji i uwolnieniem skutecznej dawki środka czynnego.
Specjalista w dziedzinie dostrzeże, że mogą być uzyskane różne profile w osoczu poprzez zmienianie np.:
- składu kompozycji, (np. rodzaju i ilości zaróbek i/lub środka aktywnego (środków aktywnych);
- czasu opóźnienia;
- rodzaju warstwy półprzepuszczalnej i/albo nie-półprzepuszczalnej;
- szybkości i rodzaju początkowego uwalniania środka czynnego (np. szybkie, wolne, ekspotencjalne, logarytmiczne, liniowe), które może zależeć od szybkości rozpadu warstwy.
Kompozycja według wynalazku służy do podawania rywastygminy, lecz może być stosowana do podawania różnorodnych środków aktywnych. Kompozycja według wynalazku jest odpowiednia, na przykład, dla rozpuszczalnych i nie rozpuszczalnych w wodzie, stałych farmaceutycznie czynnych składników nieorganicznych, lub zwłaszcza organicznych substancji aktywnych, do zastosowania zgodnie z ich wskazaniem jako środków przeciwbólowych, przeciwgorączkowych, przeciwreumatycznych, uspokajających, nasennych, przeciwpadaczkowych, depresantów, stymulantów, środków znieczulających, przeciwbólowych neuroleptycznych, przeciwhistaminowych, antykoagulantów, przeciwzakrzepowych, psychofarmakologicznych, psycholeptycznych, środków chemoterapeutycznych, np. antybiotyków, sulfonamidów, środków przeciwgruźliczych (tuberkulostatycznych) lub również środków chemoterapeutycznych przeciw infekcjom tropikalnym, środków moczopędnych, spazmolitycznych, środków sercowo-naczyniowych, np. sympatomimetyków, środków przeciwnadciśnieniowych, np. glikozydów nasercowych i naparstnicowych, pozajelitowych terapeutyków cukrowych, środków pobudzających działających na centralny układ nerwowy, środków geriatrycznych, tonolitycznych (mięśnie prążkowane), środków przeciw chorobie Parkinsona, środków cytostatycznych, immunosupresantów, środków wzmacniających i witamin, według B. Helwig (Modernę Arzneimittel), 1980.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, rywastygminę można stosować w postaci wolnej zasady lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli. Korzystnie stosuje się wodorowinian (hta).
Kompozycja według wynalazku umożliwia np. wytwarzanie podawanych raz dziennie doustnych postaci farmaceutycznych dla pacjentów, którzy musieli przyjmować więcej niż jedną dawkę środka aktywnego dziennie, np. o specyficznych porach, a więc leczenie ich staje się uproszczone. W przypadku takich kompozycji tolerowalność może być udoskonalona dla rywastygminy, a to może umożliwić zwiększenie dawki startowej i zmniejszenie liczby etapów dobierania dawki.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zapewnić uwalnianie skutecznej dawki rywastygminy już po 6 godzinach. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zapewnić uwalnianie skutecznej dawki rywastygminy w czasie 3 do 4 godzin po spożyciu, i następnie drugiej skuteczna terapeutycznie dawki rywastygminy w czasie 6 do 12, korzystnie 8 do 10 godzin po spożyciu.
Kompozycję można wytwarzać np. według jakichkolwiek typowych sposobów, celem dostarczenia żądanej charakterystyki kontrolowanego uwalniania. Można ją wytwarzać w postaci stałej, np. tabletki, (np. tabletki matrycowej), powlekanych cząstek (np. kuleczek) lub peletek, np. powlekanych peletek.
W jednym wariancie według wynalazku rywastygmina może być zawarta w substancji hydrofillowej, tworzącą w zetknięciu z wodą substancję żelową, np. która może być obecna w ilości od 10 do 50%, np. 15 do 45%, względem masy kompozycji, np. w postaci preparatu - tabletki o kontrolowanym uwalnianiu, np. tabletki matrycowej.
PL 200 822 B1
Substancje hydrofilowe tworzące żele są typowo stosowane w preparatach tabletkowych i można powołać się na wyczerpującą literaturę dotyczącą odpowiednich substancji, patrz zwłaszcza „Lexicon der Hilfstoffe” Fiedlera, 4-te wydanie, ECV Aulendorf, 1996, oraz „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, ed. Wade and Weller (1994), na treść których niniejszym powołujemy się.
Korzystne substancje hydrofilowe tworzące żele, które mogą być użyte w kompozycji, zawierają jedną lub więcej, naturalnych, częściowo lub całkowicie syntetycznych, anionowych lub korzystnie niejonowych, hydrofilowych żywic, modyfikowanych substancji celulozowych lub wodnych substancji białkowych, takich jak na przykład guma arabska, żywica tragakantowa, chleb świętojański, żywica guarowa, żywica karaya, agar, pepton, karagenina, rozpuszczalne i nierozpuszczalne alginiany, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, karboksypolimetylen, żelatyna. Korzystne są celulozy, wśród nich metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, a zwłaszcza hydroksypropylometyloceluloza i karboksymetyloceluloza sodowa.
Szczególnie korzystne substancje hydrofilowe tworzące żele, które mogą być użyte w kompozycji według wynalazku, obejmują wysoce lepkie, pęczniejące substancje hydrofilowe, np. substancje mające lepkość w zakresie 10000 do 200000 mPa s, np. 50000 do 150000 mPa s, np. 100000 mPa s. Korzystną pęczniejącą substancją, którą można zastosować, jest hydroksypropylometyloceluloza, np. Methocel, np. K100M (100000 mPa s - 2% roztwór w wodzie w 20°C), mająca zawartość grup metoksylowych równych np. 15 do 30%, np. 19 do 24%, i zawartość grup hydroksypropoksylowych równą np. 5 do 15%, np. 7 do 12%. Substancje pęczniejące o zróżnicowanych lepkościach mogą być otrzymane tak, jak ujawniono w „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, ed. Wadę and Weller (1994).
Udział wagowy substancji hydrofilowych tworzących żele w kompozycji według wynalazku racie może stanowić od 10 do 50%, np. 25 do 50%, korzystnie 40%.
Kompozycja według wynalazku może zawierać 3 do 20%, np. 5 do 15%, np. 6 do 13% wagowych środka czynnego, np. wodorowinianu (hta) rywastygminy.
Dogodne może być również włączenie kompozycji co najmniej jednej lub więcej rozpuszczalnych lub nierozpuszczalnych zaróbek farmaceutycznych jako rozcieńczalników tabletki, takich jak siarczan wapnia, fosforan wapnia, laktoza, mannitol, sacharoza. Na przykład można zastosować, celuloza mikrokrystaliczna w postaci granulowanego proszku i/albo drobno zmielonego proszku np. w ilości od 10 do 50%. Na przykład, drobno zmielony proszek celulozy mikrokrystalicznej moż e być obecny w ilości 20 do 50%, np. 30 do 40% wagowych kompozycji a granulowany proszek celulozy mikrokrystalicznej w zakresie 10 do 40%, np. 20 do 30% wagowych; kompozycji.
W kompozycji moż e być obecny, co najmniej jeden środek poś lizgowy, np. dyspergowany ditlenek krzemu, talk, w ilości równej od 0,1 do 1% wagowych kompozycji, oraz co najmniej jeden środek smarny tabletki, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy, uwodorniony olej rycynowy, glikol polietylenowy, w ilości równej od 0,1 do 1% wagowego w stosunku do masy kompozycji, korzystnie 0,5%.
Przykładowo, kompozycja według wynalazku może mieć następującą charakterystykę uwalniania rywastygminy w wodzie, lub sztucznych sokach żołądkowych (np. 0,1 N HCl):
| czas (minuty) 30 | ilość (w procentach) 28-35 |
| 60 | 40-55 |
| 120 | 58-75 |
| 180 | 70-90 |
| 240 | 80-95 |
| 300 | 88-98 |
| 360 | >92 |
W jednym wariancie kompozycji, rywastygmina zawarta jest w powlekanych cząstkach zawierających powłokę dyfuzyjną. Powłoka może być dostosowana tak, aby zapewnić kontrolowane uwalnianie środka czynnego. Do powłoki mogą być zastosowane środki wspomagające, typowo używane do otrzymywania powłok. Powłoki te mogą zawierać dalsze środki wiążące, środki smarne, środki poślizgowe, środki stabilizujące, wypełniacze lub rozcieńczalniki, środki powierzchniowo czynne i podobne.
PL 200 822 B1
Jako środki rozsadzające można zwłaszcza wymienić CMC-Ca, CMC-Na, sieciowany PVP (Crospovidone, Polyplasdone lub Kollidon XL), kwas alginowy, alginian sodu i żywicę guarową, najbardziej korzystnie sieciowany PVP, Crospovidone, sieciowany CMC i Ac-Di-Sol.
Jako środki wiążące, które mogą być zastosowane w tych powłokach można zwłaszcza wymienić polisacharydy, np. skrobię ziemniaczaną, skrobię pszenną, skrobię kukurydzianą, hydroksypropylometylocelulozę, np. produkty znane pod zastrzeżonymi nazwami handlowymi Avicel®, Filtrak®, Heweten® lub Pharmacel®
Korzystnie rdzenie, które mogą być stosowane dla kompozycji według wynalazku, są obojętne i rozpuszczalne w wodzie. Zwykle średnica wynosi około 0,5 do 1,5 milimetra.
Powłoki, które mogą być zastosowane kompozycji według wynalazku, mogą zawierać na przykład pochodną celulozy, np. która może być naniesiona jako warstwa. Mogą być zastosowane typowe powłoki celulozowe, opisane wyczerpująco w literaturze dotyczącej odpowiednich substancji kontrolujących dyfuzję.
Jako korzystną powłokę celulozową dla kompozycji można zastosować powłokę zawierająca etylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę (poniżej HPMC).
Etyloceluloza ma korzystnie masę cząsteczkową od 10000 do 15000000, np. 50000 do 1000000, np. 75000 do 80000. Jest to korzystnie celuloza podstawiona przez ok. 2 do 3 grup etoksylowych na jednostkę cukrową. Korzystnie zawartość grup etoksylowych wynosi 44-51%.
Etyloceluloza, używana w przykładach, korzystnie jest etylocelulozą N10 Brand Aqualon® N10 (dostępną z Dow Chemicals Company).
Hydroksypropylometyloceluloza korzystnie ma lepkość równą od 1 do 10 mPa s (1 do 10 cps), np. 2 do 8 mPa s (2 do 8 cps). Korzystnie ma masę cząsteczkową równą od 10000 do 1500000 daltonów, np. 100000 do 1000000, np., 300000 do 800000. Korzystnie jest celulozą podstawioną grupami etylowymi i hydroksypropylowymi.
Hydroksypropylometyloceluloza korzystnie ma lepkość 3 mPa s lub 5 mPa s (3 lub 5 cps).
Cząstki mogą mieć powłoki dyfuzyjne, zawierające korzystnie etylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę, np. w stosunku od 15:1 do 1:, np. od 9:1 do 1:1, np. 8:1 do 2:1, np. od 7:1 do 3:1.
Cząstki mogą posiadać powłokę leku (substancji czynnej) zawierającą korzystnie hydroksylpropylometylocelulozę. Powłoka leku może zawierać od 50 do 90% wagowych środka czynnego, rywastygminy, na przykład od 50 do 80% wagowych. Lek może stanowić np. 3-15% rdzenia.
Zwykle, stosunek powłoki leku do powłoki dyfuzyjnej wynosi od 3:1 do 1:1.
Jeśli to pożądane, pomiędzy powłoką dyfuzyjną a powłoką leku może zostać umieszczona powłoka ochronna. Może ona zawierać hydroksypropylometylocelulozę lub etylocelulozę. Stosunek powłoki ochronnej do powłoki dyfuzyjnej może wynosić od 1:1 do 1:10, np. od 1:2 do 1:8.
W powł oce moż e być obecna krzemionka np. w ilo ś ci od 10 do 70% wagowych.
Przykładowo, w tym konkretnym wariancie, kompozycja według wynalazku może mieć następującą charakterystykę uwalniania rywastygminy w wodzie lub sztucznych sokach żołądkowych (np. 0,1 N HCl):
| czas (minuty) 30 | ilość (w procentach) 25-40 |
| 60 | 45-65 |
| 120 | 65-85 |
| 180 | 75-95 |
| 240 | 75-96 |
| 300 | 85-97 |
| 360 | 87-98 |
| 420 | 90-98 |
| 480 | 90-99 |
PL 200 822 B1
W innym przykładowym wariancie wynalazku, kompozycja według wynalazku może mieć następującą charakterystykę uwalniania rywastygminy w wodzie lub sztucznych sokach żołądkowych (np. 0,1 N HCl):
| czas (minuty) 30 | ilość (w procentach) 5-25 |
| 60 | 25-45 |
| 120 | 50-70 |
| 180 | 65-80 |
| 240 | 70-90 |
| 300 | 75-95 |
| 360 | 80-90 |
| 420 | 85-95 |
| 480 | 85-95 |
W kolejnym wariancie, kompozycja wedł ug wynalazku zawarta jest w peletkach, np. peletkach wytłaczanych, które mogą być powlekane opisaną wcześniej powłoką dyfuzjną. Peletki mogą zawierać rywastygminę, w tej samej postaci jak w przypadku cząstek. Ponadto mogą zawierać środki wiążące, takie jak wymienione powyżej i rozcieńczalniki, takie jak siarczan wapnia, fosforan wapnia, laktoza, mannitol lub sacharoza.
Na przykład, w tym konkretnym wariancie, kompozycja według wynalazku może mieć następującą charakterystykę uwalniania rywastygminy, w wodzie lub sztucznych sokach żołądkowych (np. 0,1N HCl):
| czas (minuty) 30 | ilość (w procentach) 1-40 |
| 60 | 10-60 |
| 120 | 40-80 |
| 180 | 60-90 |
| 240 | 65-95 |
| 300 | 70-99 |
| 360 | 75-99 |
| 420 | > 80 |
Korzystnie kompozycja według wynalazku może mieć następującą charakterystykę uwalniania: czas (minuty) ilość (w procentach)
| 30 | 1-8 |
| 60 | 15-25 |
| 120 | 45-70 |
| 180 | 75-90 |
| 240 | 92-95 |
| 300 | 95-98 |
| 360 | 97-99 |
| 420 | >99 |
PL 200 822 B1
Doustna kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku zawiera terapeutycznie skuteczną dawkę, rywastygminy, z której po zażyciu uwalniane jest w wodzie lub płynach organizmu, np. sztucznych sokach żołądkowych, w trakcie 3 godzin od 50 do 95%, np. 50 do 80%, 60 do 90%, 70 do 95% rywastygminy
Czas opóźnienia dla kompozycji można określić dokładnie, np.
- przez rodzaj i ilość rozpuszczalnych w wodzie zaróbek w rdzeniu,
- przez przenikalność wody i ilość nałożonych warstw,
- przez wytrzymałość, to znaczy elastyczność i wytrzymałość na rozpad warstwy,
- przez rodzaj i ilość pęczniejącej zaróbki zawartej w rdzeniu.
Odpowiednią powłoką dla kompozycji może być półprzepuszczalna warstwa, dostosowana tak, aby umożliwić podczas użycia wniknięcie wody (w zastosowaniu soków żołądkowych) do rdzenia i utrudnić wyjś cie rozpuszczonego ś rodka aktywnego na zewną trz rdzenia.
Woda jest wciągana poprzez warstwę półprzepuszczalną z szybkością, która może być kontrolowana przez skład warstwy. Woda, która wniknęła do rdzenia, rozpuszcza co najmniej część środka aktywnego. Wytwarzane jest w ten sposób ciśnienie osmotyczne. Im większe ciśnienie tym więcej cząsteczek lub jonów przechodzi do roztworu, aż do wytworzenia w normalnych warunkach roztworu nasyconego.
W przykł adzie realizacji, po wniknię ciu wody lub pł ynu ustrojowego, ci ś nienie osmotyczne, które w konsekwencji wywołuje również pęcznienie pęczniejącej zaróbki, może być wytwarzane przez środek aktywny, np. rywastygminę jako taką. Rozpuszczalny w wodzie nośnik można jednak dodać celem wytworzenia niezbędnego ciśnienia osmotycznego. W ten sposób ciśnienie osmotyczne niezbędne do wywołania zasady działania kompozycji może być osiągnięte w taki sposób, że płyn ustrojowy wnikając, aby zrównoważyć gradient osmotyczny, wytwarza żądane pęcznienie pęczniejącej zaróbki (środka rozsadzającego) i po pewnym czasie opóźnienia pęknięcie lub rozpad warstwy powlekającego umożliwia uwolnienie środka czynnego. Dzięki ewentualnemu dodaniu rozpuszczalnego w wodzie nośnika do rdzenia tabletki, można wytworzyć kompozycję w postaci niezależnej od pH, to znaczy niezależnej od stężenia jonów wodorowych i hydroksylowych i/lub niezależnej od innych jonów, np. jonów fosforanowych, i również enzymów, np. w przewodzie pokarmowym.
Warstwy półprzepuszczalne odpowiednie jako warstwy powłoki obejmują warstwy półprzepuszczalne opisane w literaturze, na przykład w amerykańskich opisach patentowych nr 3,916,899 i 3,977,404, warstwy które przepuszczają wodę (pł yn ustrojowy) ale nie rozpuszczony ś rodek czynny, i dlatego są odpowiednie do spowodowania osmozy. Można zastosować , na przykład, sztucznie wytworzone warstwy, składające się z octanu celulozy, trioctanu celulozy, octanu agarowego, octanu amylozy, etylokarbaminianu octanu celulozy, ftalanu octanu celulozy, metylokarbaminianu octanu celulozy, bursztynianu octanu celulozy, di-metyloaminooctanu octanu celulozy, etylowęglanu octanu celulozy, chlorooctanu octanu celulozy, etyloszczawianu octanu glukozy, metylosulfonianu octanu celulozy, butylosulfonianu octanu celulozy, eteru celulozy, propionianu octanu celulozy, dietyloaminooctanu octanu celulozy, oktylanu octanu celulozy, laurynianu octanu celulozy, metyocelulozy, p-toluenosulfonianu octanu celulozy, hydroksylowanego etyleno-octanu winylowego, masłami octanu celulozy i innych pochodnych octanu celulozy. Innymi odpowiednimi warstwami półprzepuszczalnymi są również hydroksypropylometyloceluloza i epoksydy polimerowe, kopolimery tlenku alkilenu i eteru alkiloglicydylowego, pochodne poliglikoli lub kwasu polimlekowego i ich inne pochodne. Dodatkowo można zastosować również mieszaniny, np. nierozpuszczalnych w wodzie akrylanów, np. kopolimeru akrylami etylowego i metakrylanu metylowego.
Ogólnie wszystkie warstwy półprzepuszczalne, znane w literaturze i wykazujące własności przepuszczalności wody, są odpowiednie do wytworzenia warstwy powłoki dla kompozycji.
Powlekanie, np. tabletek, np. tabletek prasowanych, rdzeni z cząstkami lub peletek, powłoką zawierającą np. membranę półprzepuszczalną o wymaganej grubości może być dokonywane w złożach fluidalnych, panwiach do powlekania, lub powlekanie może dokonywane z użyciem np. tabletkarek (suche powlekania tabletki).
Kompozycja może być również zawarta na przykład w kapsułce, np. kapsułce żelatynowej, która zawiera środek czynny - rywastygminę, pęczniejącą zaróbkę, ewentualnie rozpuszczalny w wodzie nośnik i inne zaróbki, takie jak środki smarne i środki podtrzymywanego uwalniania w postaci proszku, i jest powleczona warstwą pół przepuszczalną .
PL 200 822 B1
Odpowiednie warstwy, które można zastosować jako drugą warstwę powłoki dla kompozycji obejmują warstwy, które mogą być przepuszczalne lub półprzepuszczalne dla wody lub płynu ustrojowego, np. warstwy opóźniające uwalnianie, jak opisano w literaturze.
Tą drugą warstwę powłoki można nałożyć w ten sam sposób jak pierwszą warstwę.
Druga warstwa powłoki kompozycji zawiera etylocelulozę np.Aqualon®N10 (dostępna z Dow Chemicals Company).
Drugą warstwę powłoki można zastosować, np. natryskując roztwór odpowiednich polimerów, np. roztwór etylocelulozy i HPMC 5cps, w stosunku wagowym od, np. 15:1 do 1:1, np. 9:1 do 1:1, np. 8:1 do 2:1, np. od 7:1 do 3:1. Alternatywnie, druga warstwa powłoki może zawierać inny stosunek odpowiednich polimerów, np. stosunek etylocelulozy do HPMC, np., 3:1 do 1:1, np., 2:1 do 1:1, np. 1.5:1.
Etyloceluloza posiada korzystnie masę cząsteczkową 10000 do 15000000, np. 50000 do 1000000, np. 75000 do 80000. Korzystnie jest to celuloza podstawiona 2 do 3 grupami etoksylowymi na jednostkę cukrową. Korzystnie posiada ona zawartość grup etoksylowych równą 44-51%.
Lepkość hydroksypropylometylocelulozy korzystnie wynosi 1 do 10 mPa s (1 do 10 cps), np. 2 do 8 mPa s (2 do 8 cps), korzystnie 3 mPa s lub 5 mPa s (3 cps lub 5 cps). Korzystnie posiada ona ciężar cząsteczkowy od 10000 do 1500000, np. 100000 do 1000000, np. 300000 do 800000. Korzystnie jest to celuloza podstawiona grupami etylowymi i hydroksypropylowymi.
W korzystnym przykładzie stosunek wagowy pomię dzy pierwszą i drugą warstwą powłoki wynosi 20:1 do 1:5, np. 15:1 do 1:1, np. 10.1 do 2:1.
W korzystnym przykładzie realizacji wynalazku grubość powłoki może leżeć w zakresie od 50 do 800 μm, np. 100 do 600 μm, np. w zakresie od 100 do 300 μm, np. 150 do 200 μm.
W kompozycji można zastosować odpowiednie zaróbki pęczniejące lub środki rozsadzające, które mogą stanowić substancje obojętne, które szybko pęcznieją w kontakcie z wodnymi cieczami, np. kwas alginowy i pochodne, agar, celuloza taka jak celuloza mikrokrystaliczna lub mikronizowana, metyloceluloza, sieciowana karboksymetyloceluloza, karboksymetylo-skrobia, skrobia modyfikowana, sieciowany poliwinylopirolidon, krzemionka koloidalna, polimery o wysokich ciężarach cząsteczkowych zawierające tlenek etylenu, bentonit, Veegum (oczyszczona odmiana bentonitu), montmorylonit, suszona pulpa cytrusowa, ksylany i również kationowe i anionowe wymieniacze jonowe, takie jak cholestyraminy.
Dalszymi zaróbkami, które można zastosować do wytwarzania lub indukowania osmozy w procesie pęcznienia w kompozycji są rozpuszczalne w wodzie nośniki (substancje wywołujące osmozę), np. substancje, które nie drażnią błon śluzowych żołądka lub jelit, np. sole nieorganiczne lub organiczne, takie jak chlorek sodowy, wodorofosforan sodowy, azotan sodowy i octan sodowy, lub również kwasy, takie jak winowy, cytrynowy, lub również kwas bursztynowy, i również cukry, szczególnie mannit, glukoza, fruktoza, laktoza i związki dekstranowe o różnych ciężarach cząsteczkowych. Ilość nośnika może być zróżnicowana od części lub wielokrotności ilości użytej rywastygminy.
Środki smarne, które mogą stanowić ewentualnie dalsza zaróbkę w kompozycji to np. siarczan magnezowy, aerożel krzemionkowy, talk, kwas stearynowy, uwodorniony olej rycynowy, glikol polietylenowy (PEG).
Ewentualne substancje pomocnicze w kompozycji mogą stanowić, np. α-tokoferol lub butylowany hydroksytoluen (BHT).
Ewentualne substancje pomocnicze w warstwie powłoki kompozycji mogą stanowić, np. pigmenty, takie jak kolorowe tlenki żelaza lub dwutlenek tytanu i/albo środki smakowe, np. środki słodzące, np. sacharyna, cyklaminian sodowy lub cukier.
Korzystnie kompozycja może zawierać, np. (% wagowy):
Rdzeń:
Rywastygmina hta (wodorowinian)
Chlorek sodowy
AvicelPH102
PVPP-XL α-tokoferol Aerosol 200 Stearynian magnezowy
0,5 do 25% 10 do 35% 5 do 25% 20 do 70% 0,01 do 5%
Pierwsza warstwa: Octan celulozy
HPMC do 15% 0,1 do 5% do 20% 0,1 do 1%
PL 200 822 B1
Druga warstwa:
Etyloceluloza 0,5 do 10%
HPMC 0,1 do 2%
Omawiane rdzenie, zawierające rywastygminę, oraz zaróbki, np. mogą stanowić prasowane tabletki, kapsułki i peletki, które są typowymi postaciami galenowymi i mogą być wytwarzane znanymi sposobami. Na przykład masa tabletki może być wytwarzana poprzez mieszanie środków aktywnych, rozsadzających i ewentualnych dalszych zaróbek, takich jak nośniki, środki smarne, oraz jeśli żądane również zaróbek do przedłużonego uwalniania, stosownie do potrzeb. Wytwarzanie prasowanych tabletek i peletek może być dokonywane np. z użyciem tabletkarek, które są znane, do przygotowania na przykład okrągłych i podłużnych prasowanych tabletek i peletek, a kapsułki mogą być napełniane z wykorzystaniem urzą dzeń do napeł niania kapsuł ek.
Zaróbki do przedłużonego uwalniania, które są używane, mogą być zaróbkami zasadniczo nierozpuszczalnymi w wodzie lub ich mieszaninami, jak np. lipidy, między innymi alkohole tłuszczowe, np. alkohol cetylowy, alkohol stearylowy i alkohol cetostearylowy; glicerydy, np. mono-stearynian glicerolu lub mieszaniny mono-, di- i triglicerydów, lub olejów roślinnych; oleje uwodornione, takie jak uwodorniony olej rycynowy lub uwodorniony olej bawełniany; woski, np. wosk pszczeli lub wosk karnauba, stałe węglowodory, np. parafina lub ozokeryt; kwasy tłuszczowe, np. kwas stearynowy; określone pochodne celulozy, np. etyloceluloza lub acetyloceluloza; polimery lub kopolimery, takie jak polialkileny, np. polietylen, związki poliwinylowe, np. poli(chlorek winylu) lub poli(octan winylu), jak również kopolimery chlorku winylu i octanu winylu, oraz kopolimery z kwasem krotonowym, lub polimery i kopolimery akrylanów i metakrylanów, np. kopolimery akrylanu etylu i metakrylanu metylu.
Specjalista w dziedzinie może użyć inne zaróbki, niż te ujawnione powyżej, dla uzyskania spodziewanego efektu. Odnosimy się tu do wyczerpującej literatury fachowej dotyczącej odpowiednich zaróbek, a zwłaszcza „Lexicon der Hilfstoffe” Fiedlera, 4-te wydanie, ECV Aulendorf 1996 oraz „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, ed. Wade and Weller (1994).
Jak wskazano wcześniej, uwalnianie które ma nastąpić w różnych przedziałach czasowych może być kontrolowane precyzyjnie przez skład i grubość warstwy powlekającej zastosowanej, wytrzymałość, to znaczy elastyczność i ewentualnie przez ilość i własności pęczniejące środka pęczniejącego lub rozsądzającego.
Kompozycja według wynalazku może wykazywać co najmniej jedną, np. wszystkie spośród następujących charakterystyk uwalniania w wodzie:
czas (minuty) ilość (w procentach)
| 0 | 0-1 |
| 120 | 0-1 |
| 180 | 0-1 |
| 240 | 0-85 |
| 300 | 0-97 |
| 360 | > 99,5 |
| Kompozycja, według wynalazku może również wykazywać co najmniej jedną, np. wszystkie spośród następujących charakterystyk uwalniania w wodzie: | |
| czas (minuty) 0 | ilość (w procentach) 0-1 |
| 120 | 0-1 |
| 180 | 0-1 |
| 240 | 0-85 |
| 300 | 0-97 |
| 360 | > 99,5 |
PL 200 822 B1
| 420 | 0-100 |
| 480 | 70-100 |
| 540 | 75-100 |
| 600 | 85-100 |
| 660 | 90-100 |
| 720 | >50 |
Czas rozerwania może prowadzić do uwolnienia 85% lub więcej, np. 90%, środka aktywnego z kompozycji w czasie 30 minut.
Szczególnie korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera od 0,5 do 25%, np. 1 do 10%, np. 2 do 5%, wagowych rywastygminy w całej kompozycji.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są użyteczne w znanych wskazaniach szczególnego środka aktywnego w nich zawartego.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera korzystnie od 0,5 do 25%, np. od 1 do 10%, np. od 2 do 5% wagowych rywastygminy w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Kompozycja według wynalazku jest użyteczna w znanych wskazaniach rywastygminy, opisanych powyżej.
Dokładne ilości dawek środka aktywnego i kompozycji według wynalazku zależą od szeregu czynników, np. leczonego stanu, wymaganego okresu leczenia oraz szybkości uwalniania środka aktywnego.
Na przykład, wymagana ilość środka aktywnego i szybkość jego uwalniania mogą być określone w oparciu o znane techniki in vitro i in vivo, poprzez oznaczenie jak długo stężenie konkretnego środka aktywnego w osoczu krwi pozostaje na poziomie dopuszczalnym dla efektu terapeutycznego.
Na przykład, dla rywastygminy, mogą być stosowane dawki w zakresie 1 mg do 12 mg środka czynnego dziennie dla 70 lub 75 kilogramowego ssaka, np. dla człowieka oraz w standardowych modelach zwierzęcych. Nieoczekiwanie zwiększona tolerancja rywastygminy, dostarczanej przez kompozycję według wynalazku, może być zaobserwowana w standardowych testach zwierzęcych oraz w próbach klinicznych.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku np. są podawane np. doustnie raz dziennie, jeśli są obecne dwie dawki środka aktywnego, oraz dwa razy dziennie, jeśli jest obecna dawka drugiego środka aktywnego.
Wynalazek jest szerzej objaśniony w poniższych przykładach, które jednak nie ograniczają jego zakresu. Jeśli nie zaznaczono inaczej, części są częściami wagowymi. Temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Wytwarzanie kompozycji
Kompozycja może być wytworzona w typowy sposób poprzez mieszanie składników. Poniżej znajdują się przykłady konkretnych postaci kompozycji, umożliwiających różnicowanie profili uwalniania zawartego w niej środka czynnego.
P r z y k ł a d 1: Kompozycja w postaci tabletki matrycowej.
Uzyskana mieszanina może mieć postać proszku, który może być prasowany z utworzeniem tabletki w typowych tabletkarkach przy ciśnieniach prasowania 13,8 do 110,3 MPa (2000 do 16000 funtów/cal kwadratowy)
A. Przygotowanie granulatu.
Składniki:
- rywastygmina, np. hta,
- celuloza mikrokrystaliczna, np. drobno zmielony proszek,
- woda oczyszczona do rozpuszczenia substancji leczniczej
Rywastygminę (hta) rozpuszczono w ilości 10 do 20%, np. 16,3% wagowych wody oczyszczonej, w stosunku całości granulatu, i roztwór mieszano aż do sklarowania. Mieszadło poprzeczne może być użyte przy np. 150-200 obr./min., np. 180 obr./min. przez 10-20 minut, np. 15 minut.
Drobno zmielony proszek celulozy mikrokrystalicznej jest przesiewany, np. przez sito ręczne lub wibracyjne zaopatrzone w sito o oczkach np. 1600 μm i średnicy drutu np. 500 μm, do zbiornika np., silnie ścinającego mieszalnika Collette Gral®.
PL 200 822 B1
Przy nastawieniu mieszalnika I i nastawieniu impulsowym I, proszek jest granulowany na mokro w silnie ś cinają cym mieszalniku z wodnym roztworem substancji leczniczej (ciecz granulacyjna), który jest dodawany z szybkością 0,5 do 1 l/min., np. 0,75 l/min.
Zbiornik do rozpuszczania (użyty do przygotowania cieczy granulacyjnej) spłukano oczyszczoną wodą i ciecz płuczącą dodawano przy nastawieniu mieszalnika I i nastawieniu impulsowym I, z szybkością 0,5 do 1 l/min., np. 0,75 l/min.
Nastawienie impulsowe następnie zwiększono do ustawienia II i zastosowano w przybliżeniu 1 minutowe mieszanie. Granulację zatrzymano, a ściankę zbiornika Collette Gral® oczyszczono. Mokry granulat mieszano przez kolejną minutę przy nastawieniu mieszalnika I i nastawieniu impulsowym I.
Mokry granulat następnie suszono np. poprzez przeniesienie z mieszalnika do czaszy suszarni ze złożem fluidalnym i zaaplikowano temperaturę powietrza wlotowego od 40 do 60°C, np. 50°C, aż do uzyskania straty gęstości (LOD) równej 2,5-5,0% (co odpowiada temperaturze produktu w przybliżeniu 31°C).
Wysuszony granulat następnie kruszono np. poprzez przepuszczenie przez generator oscylacyjny z sitem (np. o otworach szerokości 800 μm i średnicy drutu 320 μm) do zbiornika mieszalnika wolnospadowego (np. Turbula® T10A).
B. Przygotowanie mieszaniny tabletkowej.
Składniki:
- hydroksypropylometyloceluloza K100M,
- celuloza mikrokrystaliczna, np. granulowany proszek,
- silnie zdyspergowany ditlenek krzemu.
Granulowany proszek celulozy mikrokrystalicznej (MCC), hydroksypropylometylocelulozę i silnie zdyspergowany ditlenek krzemu mogą być wstępnie wymieszane ręcznie w torbie tworzywa sztucznego lub w mieszalniku wolnospadowym przez około 2 minuty. Ditlenek krzemu może być zdyspergowany w HPMC i MCC w celu ograniczenia jakiegokolwiek odpylania w kolejnym etapie przesiewania.
Mieszanina wstępna może być przesiewana poprzez przepuszczenie jej przez sito (lub sito wibracyjne). Można zastosować szerokość oczka np. 800 μm i średnicę drutu 320 μm.
Sucha mieszanina wstępna może zostać przeniesiona do zbiornika mieszalnika wolnospadowego (np. Turbula® T10A) i mieszana z granulatem aż do osiągnięcia 100 obrotów, np. 20 obr./min. przez 5 minut.
Stearynian magnezu może być wstępnie wymieszany ręcznie z około 10 częściami suchej mieszaniny wstępnej w torbie z tworzywa sztucznego lub w mieszalniku wolnospadowym w trakcie około dwóch minut. Stearynian magnezu może być zdyspergowany w celu uniknięcia ponownej aglomeracji po kolejnym etapie przesiewania.
Mieszanina wstępna może być przesiewana np. poprzez ręczne przesiewanie na sicie (lub sicie wibracyjnym). Można zastosować szerokość oczka np. 800 μm i średnicę drutu 320 um.
Mieszanina wstępna stearynianu magnezu jest przenoszona do np. zbiornika mieszalnika wolnospadowego (np. Turbula® T10A) zawierającego resztę mieszaniny wstępnej i całość mieszaniny tabletkowej jest mieszana z aż do osiągnięcia 100 obrotów, np. 20 obr./min. przez 5 minut.
C. Tabletkowanie.
Tabletki są formowane poprzez prasowanie w np. mimośrodowej tabletkarce jednostemplowej (np. Comprex®) lub w tabletkarce rotacyjnej (np. Betapress®, Korsch® PH250) z użyciem stempli 6 mm (okrągłych, wypukłych, ze ściętymi brzegami).
W poniższej tabeli są przedstawione, nie ograniczające zakresu, przykłady kompozycji według wynalazku, która może być przygotowana sposobem ujawnionym powyżej:
| Kompozycja nr | 1 | 2 | 3 |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Rywastygmina hta (mg) | 7,2 | 7,2 | 7,2 |
| Celuloza mikrokrystaliczna, drobno zmielony proszek (mg) | 25,95 | 25,95 | 25,95 |
| Hydroksypropylometyloceluloza K100M (mg) | 18,75 | 22,50 | 30,05 |
| Celuloza mikrokrystaliczna, granulowany proszek (mg) | 22,35 | 18,60 | 11,05 |
PL 200 822 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Stearynian magnezu (mg) | 0,375 | 0,375 | 0,375 |
| Silnie zdyspergowany ditlenek krzemu (mg) | 0,375 | 0,375 | 0,375 |
| Masa całkowita | 75 mg | 75 mg | 75 mg |
Kompozycje nr 1, 2 i 3 dostarczają następujące profile uwalniania w wyniku rozpuszczania w wodzie:
Kompozycja 1
| Czas (min.) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| Uwalnianie leku (%) | 29,3 | 42,6 | 60,5 | 73,3 | 82,6 | 89,4 | 93,5 | 96,4 | 97,8 |
Kompozycja 2
| Czas (min.) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| Uwalnianie leku (%) | 33 | 51,9 | 72,6 | 84,5 | 92,3 | 96,8 | 98,9 | 99,9 | 100 |
Kompozycja 3
| Czas (min.) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| Uwalnianie leku (%) | 32,1 | 46 | 64,3 | 77,6 | 85,5 | 91,7 | 95,1 | 97,2 | 97,8 |
P r z y k ł a d 2: Kompozycja w postaci cząstek powlekanych.
Sposób postępowania dla roztworów powlekających jest podany poniżej. Przykład kompozycji przygotowanej według tego sposobu postępowania ilustruje wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
A. Składniki.
Składniki do przygotowania roztworów powłok są wymienione w poniższej tabeli
| Składnik | Uwagi | Producent |
| Rywastygmina hta | Wodorowinian rywastygminy | Novartis |
| Kuleczki | Kuleczki cukrowe 0,85-1,0 mm (USP) | H. G. Werner |
| HPM-Celuloza 3 | Hydroksypropylometyloceluloza 3 cps | Shin-Etsu Chemicals Co. Ltd. |
| Etyloceluloza N10 | Etyloceluloza N10 | Dow Chemicals Company |
| HPM-Celuloza 5 | Hydroksypropylometyloceluloza 5 cps | Dow Chemicals Company |
| Aerosil 200 | Silnie zdyspergowany ditlenek krzemu | Degussa AG |
| Stearynian magnezu | - | FACI SRL |
| Kapsułki z twardej żelatyny | rozmiar 3, wieczko+korpus: żółta, nieprzezroczysta, CONISNAP 6 wklęśnięta | Capsulgel N.V. |
B. Przygotowanie roztworów powlekających.
% oznacza % wagowy względem przygotowanego roztworu (uzupełnionego wodą oczyszczoną w 1, 2 i 3).
1. Przygotowanie wodnego roztworu HPMC (5%).
HPMC 3 cps zdyspergowano w oczyszczonej wodzie w zbiorniku ze stali nierdzewnej, mieszając w przybliżeniu 2 min. przy 500 obr./min. mieszadłem poprzecznym. Roztwór mieszano aż do sklarowania (30 min.) przy szybkości 250 obr./min. Otrzymany roztwór pozostawiono na 12 godzin w zbiorniku ze stali nierdzewnej.
2. Przygotowanie wodnego roztworu rywastygminy/powłoki HPMC.
Rywastygminę (hta) (15-25%) rozpuszczono w roztworze HPMC (3-5%), mieszając (roztwór rywastygmina/HPMC). Otrzymany roztwór mieszano aż do sklarowania (ok. 15 min.) w zbiorniku ze stali
PL 200 822 B1 nierdzewnej (szybkość mieszadła poprzecznego 250 obr./min.). Następnie zdyspergowano ditlenek krzemu (1-3%) w roztworze rywastygminy/HPMC dalej mieszając w zbiorniku ze stali nierdzewnej (szybkość mieszadła poprzecznego 250 obr./min.). Otrzymany roztwór mieszano przez około 10 minut. Jeśli konieczne, ditlenek krzemu może być zdyspergowany ręcznie z użyciem moździerza w 2 częściach roztworu rywastygminy/ HPMC, przed dodaniem reszty roztworu.
3. Przygotowanie wodnego roztworu powłoki HPMC.
Ditlenek krzemu (1,5-3%) zdyspergowano w roztworze HPMC 3 cps (3-7%) mieszając w zbiorniku ze stali nierdzewnej (szybkość mieszadła poprzecznego 250 obr./min.). Roztwór mieszano przez około 10 minut. Jeśli konieczne, ditlenek krzemu może być zdyspergowany ręcznie/użyciem moździerza w 2 częściach roztworu rywastygminy/HPMC, przed dodaniem reszty roztworu.
4. Przygotowanie rozpuszczalnika organicznego.
Mieszano etanol 94% (wag.) i aceton (stosunki - patrz poniżej pkt. 5) przez około 2 minuty w zbiorniku acetonu ze stali nierdzewnej (szybkość mieszadła poprzecznego 250 obr./min.).
5. Przygotowanie organicznego roztworu powłoki polimerowej.
Etylocelulozę N10 (5-10%) i HPMC 5 cps (0,5-2%) zdyspergowano w zbiorniku ze stali nierdzewnej w rozpuszczalniku organicznym (aceton (45-65%) i etanol 94% (35-45%)), mieszając przez około 1 minutę przy szybkości mieszadła poprzecznego 500 obr./min., i mieszano roztwór aż do sklarowania przez około 30 minut (szybkość 250 obr./min.) w zbiorniku ze stali nierdzewnej. Roztwór następnie pozostawiono na 12 godzin.
C. Powlekanie
1. Powlekanie wodne.
W suszarce ze zł o ż em fluidalnym Glatt WST 5 (wielkość wsadu w przybliż eniu 1,5 kg) skorygowano temperaturę powietrza wlotowego do wymaganej (60°C), oraz szybkość zraszania do 15 g/min, (ciśnienie 250kPa (2,5 bar)) poprzez nastawienie pompy perystaltycznej z rurą silikonową (średnica wewnętrzna 4,0 mm). Kolumnę Wurstera (15,2 cm, 6 cali) z podwójną dyszą natryskową (średnica 1,0-1,2 mm) na środku płyty podstawy, która natryskuje w strumieniu powietrza, wstępnie ogrzano do 45°C, Dodano kuleczki i klapę powietrza skorygowano dla przepływu powietrza wymaganego do łagodnej fluidyzacji kuleczek; ilość powietrza na wlocie w przybliżeniu 325 m3/godz.). Następnie roztwór rywastygminy/HPMC z etapu A natychmiast natryskiwano w celu zminimalizowania ścierania kuleczek w zbiorniku stalowym. Temperatura produktu wynosiła w przybliż eniu 45°C.
Następnie zbiornik ze stali nierdzewnej i rurę silikonową spłukano roztworem HPMC 3 cps (w przybliżeniu 25 g). W przypadku powłoki ochronnej, wodny roztwór HPMC jest natryskiwany (najpierw ciecz płucząca; jako druga reszta roztworu HPMC). Zbiornik ze stali nierdzewnej i rurę silikonową następnie spłukano oczyszczoną wodą (w przybliżeniu 25 g), a następnie natryskiwano wodę płuczącą.
2. Powlekanie organiczne.
W suszarce ze złożem fluidalnym Glatt WST 5 (wielkość wsadu w przybliżeniu 1,5 kg) skorygowano temperaturę powietrza wlotowego (50°C), oraz szybkość natryskiwania (ciśnienie 250 kPa, 2,5 bar) poprzez zmianę nastawienia pompy perystaltycznej z rurą silikonową (średnica wewnętrzna 4,0 mm). Użyto kolumnę Wurstera (15,2 cm, 6 cali) z podwójną dyszą natryskową (średnica 1,0-1,2 mm) na środku płyty podstawy, która natryskuje w strumieniu powietrza. Rozpylano rozpuszczalnik organiczny w celu usunięcia resztek wody oczyszczonej z układu rur i dyszy (aby zapobiec krystalizacji etylocelulozy (roztworu organicznej powłoki polimerowej) w rurach). Temperatura produktu wynosiła w przybliżeniu 40°C.
Następnie natryskiwano roztwór organicznej powłoki polimerowej. Zbiornik ze stali nierdzewnej oraz rurę silikonową spłukano w przybliżeniu 50 g rozpuszczalnika organicznego (etanol/aceton) i natryskiwano ciecz pł uczą c ą . Powleczone kuleczki suszono w temperaturze powietrza wlotowego
50°C, aż temperatura produktu nie wzrosła o 2°C.
Powleczone kuleczki suszono ręcznie w na tacach w suszarce Waldner'a (temperatura powietrza wlotowego 30°C) przez 6 godzin, w celu usunięcia jakichkolwiek pozostałości rozpuszczalnika organicznego z powłok, i przepuszczano przez sito (rozmiar sita 1250 μm i średnica drutu 400 μm) w celu usunięcia aglomeratów.
3. Przygotowanie mieszaniny do napełniania kapsułek.
Stearynian magnezu przesiano ręcznie przez sito o szerokości otworów 800 μm i średnicy drutu 320 urn. Przesiany stearynian magnezu następnie mieszano z powleczonymi peletkami w mieszalniku wolnospadowym (Turbula 101) przy 20 obr./min. przez 5 minut., tj. do 100 obrotów.
PL 200 822 B1
4. Napełnianie kapsułek.
Mieszanina do napełniania kapsułek jest wprowadzana z użyciem zautomatyzowanej maszyny do napełniania kapsułek (Zanasi LZ 5) do pustych otoczek kapsułek z twardej żelatyny (CONI-SNAP 6 wklęśnięta, rozmiar 3). Nominalna masa wypełnienia jest taka jak podana powyżej.
Parametry procesowe są następujące: szybkość: 3000 HK/godz.;
dozownik/tłok:
- rozmiar: # 4;
- wysokość: 12-14 mm; próżnia: 70 kPa (0,7 bar);
podawanie z kosza: nie stosowano.
D. Przygotowanie kompozycji Exelon MR BID 4,5 mg HKP.
Kompozycję przygotowano według sposobu ujawnionego powyżej. Składniki podano w poniższej tabeli.
| Faza | Składniki | Masa (mg) | Masa (mg) |
| wodny roztwór substancji leczniczej/ polimeru1,3 (lek) | rywastygmina (hta) | 7,20 | 7,20 |
| hydroksypropylometyloceluloza 3 cps | 1,50 | 1,50 | |
| silnie zdyspergowany ditlenek krzemu | 0,75 | 0,75 | |
| woda oczyszczona | 28,50 | 28,50 | |
| wodny roztwór polimeru 1,3 (powłoka ochronna) | hydroksypropylometyloceluloza 3 cps | 1,50 | 1,50 |
| silnie zdyspergowany ditlenek krzemu | 0,75 | 0,75 | |
| woda oczyszczona | 28,50 | 28,50 | |
| organiczny roztwór polimeru 2'3 (powłoka dyfuzyjna) | etyloceluloza N10 | 4,05 | 7,35 |
| hydroksypropylometyloceluloza 5 cps | 0,45 | 3,15 | |
| etanol 94% wag. | 16,20 | 37,80 | |
| aceton | 24,30 | 56,70 |
1 5% roztwór HPMC;
2 10% roztwór polimeru/rozpuszczalnik organiczny (60% acetonu, 40% etanolu 94% (wag.));
3 5% nadmiar (straty przy natryskiwaniu).
Skład kapsułki Exelon MR BID 4,5 mg HKP.
| Całkowita ilość powłoki (% teoretycznej zawartości kapsułki (=150 g) | 3,0 | ||
| Powłoka dyfuzyjna (etyloceluloza:hydroksypropylometyloceluloza) | 90:10 | 70:30 | |
| Faza | Składnik | i | ii |
| Rdzeń | Kuleczki (placebo) | 134,40 | 129,15 |
| Powłoka 1 (lek) | rywastygmina hta | 7,20 | 7,20 |
| hydroksypropylometyloceluloza 3 cps | 1,50 | 1,50 | |
| silnie zdyspergowany ditlenek krzemu | 0,75 | 0,75 | |
| Powłoka 2 (powłoka ochronna) | hydroksypropylometyloceluloza 3 cps | 1,50 | 1,50 |
| silnie zdyspergowany ditlenek krzemu | 0,75 | 0,75 | |
| Powłoka 3 (powłoka dyfuzyjna) | etyloceluloza N10 | 4,05 | 7,35 |
| hydroksypropylometyloceluloza 5 cps | 0,45 | 3,15 | |
| Środek smarny | stearynian magnezu | 0,15 | 0,15 |
| Całkowita masa wypełnienia | 150,75 | 151,50 | |
| Kapsułki | CONISNAP rozmiar 3 | 49,00 | 49,00 |
| Razem (mg) | 199,5 | 200,50 |
PL 200 822 B1
Uzyskano następujący profil uwalniania.
| Czas (min.) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 | |
| Uwalnianie leku | i) | 32,5 | 55,1 | 76,4 | 84,1 | 88,0 | 90,6 | 92,4 | 93,8 | 94,9 |
| (% w 0,1 HCI) | ii) | 15,5 | 36,3 | 61,2 | 72,9 | 79,7 | 83,4 | 86,5 | 89,1 | 90,6 |
E. Moc dawek.
Do wszystkich mocy dawek użyto te same powleczone kuleczki (z tą samą zawartością leku). Zróżnicowane moce dawek (1,5-9 mg) otrzymano poprzez zmienianie masy wypełnienia kapsułek, tak jak podano w poniższej tabeli.
| Moc dawki | masa wypełnienia kapsułki (przybliż.) | Rozmiar kapsułki |
| 1,5 mg | 50 mg | 4 |
| 3,0 mg | 100 mg | 3 |
| 4,5 mg | 150 mg | 3 |
| 6,0 mg | 200 mg | 2 |
| 9,0 mg | 300 mg | 2 |
W przypadku mocy dawek 6,0 mg, 3,0 mg i 1,5 mg, jeśli konieczne, dla optymalnego stopnia napełnienia kapsułek mogą być dodane kuleczki jako placebo.
P r z y k ł a d 3: Kompozycja w postaci powleczonych peletek.
A. Składniki:
- wodorowinian rywastygminy;
- celuloza mikrokrystaliczna Avicel® PH-101 (FMC Corporation, Filadelfia, USA);
- laktoza 200 mesh (DMV, Vehgel, Holandia);
- etyloceluloza N10 (Dow Chemicals Company, USA);
- hydroksypropylometyloceluloza 5 cps (Dow Chemicals Company, USA);
- stearynian magnezu;
- kapsułki z twardej żelatyny: rozmiar 3, wieczko+korpus: żółta, nieprzezroczysta, CONISNAP® 6 wklęśnięta (Capsulgel N.V.).
Ilości używanych składników są podane w sposobie postępowania lub w poniższym akapicie G.
B. Przygotowanie roztworów leku i powłoki.
Wartości procentowe wskazane w pkt. 1, 2 i 3 podane są w odniesieniu do masy otrzymywanego roztworu.
1. Otrzymywanie wodnego roztworu rywastygminy
Rywastygminę rozpuszczono w wodzie, np. w zbiorniku ze stali nierdzewnej, mieszając, i roztwór mieszano aż do sklarowania przez około 15 min. przy 250 obr./min. np. mieszadłem poprzecznym. Ilość wody stanowiła około 39% suchej masy rdzeni, które przygotowano według poniższego opisu.
2. Przygotowanie rozpuszczalnika organicznego.
Mieszano etanol 94% (wag.) i aceton (aceton (60%)/etanol 94% (40%)) przez około 2 minuty w zbiorniku ze stali nierdzewnej (szybkość mieszadła poprzecznego 250 obr./min.)
3. Przygotowanie organicznego roztworu powłoki polimerowej.
Etylocelulozę N10 (8%) i HPMC 5 cps (2%) zdyspergowano w zbiorniku ze stali nierdzewnej w rozpuszczalniku organicznym (90%) mieszają przez około 1 minutę mieszadłem poprzecznym (szybkość 500 obr./min.). Roztwór mieszano aż do sklarowania przez około 30 minut (szybkość 250 obr./min.) w np. zbiorniku ze stali nierdzewnej. Roztwór pozostawiono na 12 godzin.
C. Przygotowanie peletek.
Laktozę i Avicel® wprowadzono do Collette Gral® (10 lub 25 l) i mieszano przez 2 minuty (zgarniacz-wolno, nastawienie impulsowe-wolno). Roztwór rywastygminy dodano do mieszanki Avicel® i laktozy w Collette Gral® ze zgarniaczem na małej szybkości (nastawienie impulsowe wyłączone).
Po wpompowaniu roztworu leku do Collette Gral®, dodano więcej wody do zbiornika celem spłukania. Ilość dodatkowej wody stanowiła 18,5% suchej masy rdzeni. Tę dodatkową wodę wpompowano do powyższej mieszaniny przy zgarniaczu na małej szybkości (nastawienie impulsowe wyłączone).
PL 200 822 B1
Powyższą mieszaninę granulowano w Collette Gral® przez około 15 minut (zgarniacz-wolno, nastawienie impulsowe wyłączone). Maszynę zatrzymywano na 5 minutowe przerwy i skrobano ścianki zbiornika. Nastawienie impulsowe włączono przy małej szybkości na końcowe dwie do trzech minut. Powyższą wilgotną masę wytłaczano na cienkie sploty (parametry: wytłaczarka dwuśrubowa Gabler®, rozmiar sita: 1 mm; prędkość obrotowa śruby: 50 obr./min., nastawienie dozowania w maszynie: 1,8, ciśnienie masy: 1000 kPa (10 bar).
Wytłaczaną masę sferonizowano, tj. formowano w peletki stosując jednorazowo wsad 3 kg (parametry: sferonizator Wyss Pharmex® wsad w sferonizatorze: 3 kg, prędkość obrotowa: 870 obr./min., czas sferonizacji: 6 minut).
Wilgotne peletki suszono (parametry: suszarka ze złożem fluidalnym Aeromatic®, temperatura powietrza wlotowego: 60°C, temperatura wylotowa: 47 do 49°C, suszenie do uzyskania LOD (straty na suszeniu) 2,5 do 3%).
Wysuszone peletki przesiewano ręcznie aby oddzielić aglomeraty. Całość po przesianiu pobrano do powlekania (rozmiar sita: 1600 μm).
D. Powlekanie.
1. Powlekanie organiczne.
W suszarce ze złożem fluidalnym Glatt WST 5 (wielkość wsadu: w przybliżeniu 1,5 kg) skorygowano temperaturę powietrza wlotowego (50°C-325 m3/godz.), oraz szybkość natryskiwania do 25 g/min, (ciśnienie: 250 kPa, (2,5 bar)) poprzez zmianę nastawienia pompy perystaltycznej z rurą silikonową (średnica wewnętrzna 4,0 mm). Użyto kolumnę Wurstera (15,2 cm (6 cali)) z podwójną dyszą natryskową (średnica 1,0-1,2 mm) na środku płyty podstawy, która natryskuje w strumieniu powietrza. Rozpylano rozpuszczalnik organiczny w celu usunięcia resztek wody oczyszczonej z układu rur i dyszy (aby zapobiec krystalizacji etylocelulozy (roztworu organicznego powłoki polimerowej) w rurach). Temperatura produktu wynosiła w przybliżeniu 40°C.
Następnie natryskiwano roztwór organicznej powłoki polimerowej. Zbiornik ze stali nierdzewnej oraz rurę silikonową spłukano w przybliżeniu 50 g rozpuszczalnika organicznego (etanol/aceton) i natryskiwano ciecz płuczącą. Powleczone peletki suszono przy temperaturze powietrza wlotowego 50°, aż temperatura produktu nie wzrosła o 2°C,
Powleczone peletki suszono ręcznie w na tacach w suszarni Waldner® typu HW 15/2N (temperatura powietrza wlotowego: 30°C) przez 6 godzin w celu usunięcia jakichkolwiek pozostałości rozpuszczalnika organicznego z powłok, a następnie przepuszczano przez sito (rozmiar sita 1600 μm i średnica drutu 400 μm) w celu sunięcia aglomeratów.
E. Przygotowanie mieszaniny do napełniania kapsułek.
Stearynian magnezu przepuszczono przez sito o szerokości otworów 800 μm i średnicy drutu 320 urn. Przesiany stearynian magnezu następnie mieszano z powleczonymi peletkami w mieszalniku wolnospadowym (Turbula® 101) przy 20 obr./min. przez 5 minut., tj. do 100 obrotów.
F. Napełnianie kapsułek.
Mieszanina do napełniania kapsułek jest wprowadzana z użyciem maszyny do napełniania kapsułek (Zanasi® LZ 5) do pustych otoczek kapsułek z twardej żelatyny (CONI-SNAP® 6, wklęśnięta, rozmiar 3). Nominalna masa wypełnienia jest taka jak podana powyżej (parametry procesowe: szybkość: 3000 HK/godz., dozownik/tłok: rozmiar: #4 i wysokość: 12-14 mm, próżnia: 70 kPa (0,7 bara), podawanie z kosza: nie stosowano).
G. Przygotowanie kompozycji Exelon MR BID 4,5 mg HKP.
Kompozycję przygotowano według sposobu ujawnionego powyżej.
| Całkowita ilość powłoki (% teoretycznej zawartości kapsułki (=150 g) | 3,0 | |
| Powłoka dyfuzyjna (etyloceluloza : hydroksypropylometyloceluloza) | 80:20 | |
| Faza | Składnik | Masa (mg) |
| 1 | 2 | 3 |
| Rdzeń | rywastygmina hta | 7,20 |
| laktoza 200 mesh | 60:30 | |
| celuloza mikrokrystaliczna (Avicel ®) | 67,5 |
PL 200 822 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| Powłoka dyfuzyjna | etyloceluloza N10 | 3,24 |
| hydroksypropylometyloceluloza 5 cps | 0,81 | |
| Środek smarny | stearynian magnezu | 0,15 |
| Całkowita masa wypełnienia | 139,20 | |
| Kapsułki | CONISNAP® rozmiar 3 | 49,00 |
| Razem (mg) | 188,20 |
Uzyskano następujący profil uwalniania
| Czas (min.) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 |
| Uwalnianie leku (% w 0,1N HCI) | 4,2 | 21,9 | 57,8 | 84,8 | 94,5 | 97,9 | 99,4 | 99,9 |
H. Moc dawek.
Dla wszystkich mocy dawek użyto tych samych peletek (z tą samą zawartością leku). Zróżnicowane moce dawek (1,5-9 mg) otrzymano poprzez zmienianie masy wypełnienia kapsułek, tak jak podano w poniższej tabeli.
| Moc dawki | Masa wypełnienia kapsułki (przybliż.) | Rozmiar kapsułki |
| 1,5 mg | 46,4 mg | 4 |
| 3,0 mg | 92,8 mg | 3 |
| 4,5 mg | 139,2 mg | 3 |
| 6,0 mg | 185,6 mg | 2 |
| 9,0 mg | 278,4 mg | 2 |
W przypadku mocy dawek 6,0 mg, 3,0 mg i 1,5 mg, jeś li konieczne dla optymalnego stopnia napełnienia kapsułek mogą być dodane peletki placebo.
P r z y k ł a d 4: Kompozycja w postaci tabletki matrycowej powlekanej jedną warstwą
Kompozycja, która zawiera 4,8 mg rywastygminy hta (wodorowinianu) jako rywastygminę w sprasowanym rdzeniu, np. sprasowanej tabletce, jest powlekany odpowiedni ą warstwą . Ukł ad ten, który uwalnia rywastygminę po zadanym czasie po umieszczeniu w cieczy wodnej, można otrzymać następująco:
A. Otrzymywanie rdzenia
Masę dla 5000 rdzeni otrzymano w następujący sposób. 24 g rywastygminy hta (wodorowinianu) rozpuszczono w 1000 g wody oczyszczonej. 400 g Polyplasdonu (usieciowanego poliwinylopirolidonu) i 221 g chlorku sodowego umieszczono w mieszarce z maszyną granulującą, np. Diosana®. Mieszaninę tę mieszano przez 5 minut i dodano do niej powoli roztwór rywastygminy hta i poddano granulacji wilgotnej. Wilgotną masę przepuszczono przez 2 milimetrowe sito i wysuszono używając suszarni ze złożem fluidalnym w 60°C. Po wysuszeniu granulki są przepuszczane przez sito 1 milimetrowe. Granulki zważono i zmieszano z odpowiednią ilością żelu krzemionkowego, np. Aerosil 200® i celulozy mikrokrystalicznej przez 20 minut w mieszarce bę bnowej (mieszarka Turbula®) i sprasowano jak wykazano powyżej w rdzenie, każdy o wadze całkowitej 178 mg. Można zastosować 8 mm stempel wklęsły (R=12) w prasie tabletkującej posiadającej tylko jeden stempel, np. Kilian EKO®.
B. Otrzymywanie lakieru powłoki:
4000 sprasowanych rdzeni powleczono półprzepuszczalną warstwą (lub błoną) o poniższym składzie stosując proces ze złożem fluidalnym w prądzie powietrza, np. Glattwurster.
octan celulozy zawierający 32% grup acetylowych 139,5 g octan celulozy zawierający 39,8% grup acetylowych 145,5 g hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) 15,0 g chlorek metylenu 6750 g metanol 750 g
PL 200 822 B1
Warstwę powlekającą (półprzepuszczalną warstwę) uzyskuje przy wykorzystaniu wyżej wymienionego organicznego lakieru, który zawiera 4% stałego składnika warstwy w mieszaninie rozpuszczalników chlorek metylenu/metanol. Można jednak również zastosować mieszaninę innych rozpuszczalników takich jak aceton/alkohol/woda zamiast mieszaniny chlorek metylenu/metanol.
Rdzenie pokrywane są warstwami powlekającymi o zróżnicowanej grubości, to znaczy różnych masach, na przykład około 55 mg, 70 mg, 80mg/rdzeń, lub więcej tak aby uzyskać opóźnienie np. 3-4, 5-6 lub 7-8 godzin, i suszone w prądzie powietrza w suszarni ze złożem fluidalnym przez 48 godzin w 40°C.
C. Kompozycje
1/Składniki Ilość/tabletka (mg)
Polyplasdone-XL lub CrosspoYidone 80,0
Krzemionka koloidalna 5,0
Chlorek sodowy 44,2
Rywastygmina hta (wodorowinian) 4,8
Polyplasdone-XL lub Crosspovidone 20,0
Avicel PH102 23,0
Stearynian magnezowy 1,0
Masa rdzenia 178,0
Octan celulozy E320 25,52
Octan celulozy 398-10 26,74
HPMC 603 2,74
Masa całkowita 233,0
2/Składniki Ilość/tabletka (mg)
Polyplasdone-XL lub Crosspovidone 80,0
Krzemionka koloidalna 5,0
Chlorek sodowy 44,2
Rywastygmina hta (wodorowinian) 4,8
Polyplasdone-XL lub Crosspovidone 20,0
AvicelPH102 23,0
Stearynian magnezowy 1,0
Masa rdzenia 178,0
Octan celulozy E320 32,48
Octan celulozy 398-10 34,03
HPMC 603 3,49
Masa całkowita 248,0
D. Określanie uwalniania rywastygminy:
Powlekane warstwami tabletki, jak opisano powyżej, posiadające dwie różne grubości warstw (powlekane warstwami o różnych masach) umieszczono w zlewce zawierającej 200 ml wody dejonizowanej (odsolonej) o temp. 37°C, i oszacowano czas potrzebny do rozerwania warstwy (półprzepuszczalnej warstwy) dwóch tabletek. Szczegóły podano w tabelach 1 i 2:
T a b e l a 1
Uwalnianie leku DR (%) w wodzie, 50 obr./min, grubość warstwy: 55 mg
| minuty | cela 1 | cela 2 | cela 3 | cela 4 | cela 5 | cela 6 |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 120 | 0,8 | 0,7 | 0,9 | 0,9 | 0,7 | 0,7 |
| 150 | 0,7 | 0,8 | 0,7 | 0,7 | 0,6 | 0,7 |
| 180 | 0,7 | 0,8 | 0,7 | 0,7 | 0,6 | 0,7 |
| 210 | 53,4 | 1,4 | 0,9 | 0,7 | 46,9 | 0,6 |
| 240 | 64,0 | 64,4 | 67,0 | 0,7 | 57,5 | 0,7 |
| 300 | 76,6 | 81,7 | 89,5 | 69,8 | 69,7 | 82,1 |
| 360 | 83,1 | 92,2 | 94,5 | 77,7 | 78,4 | 86,8 |
PL 200 822 B1
T a b e l a 1
Uwalnianie leku DR (%) w wodzie, 50 obr./min, grubość warstwy: 70 mg
| minuty | cela 1 | cela 2 | cela 3 | cela 4 | cela 5 | cela 6 |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 240 | 0,6 | 0,4 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,2 |
| 270 | 0,5 | 1,0 | 1,3 | 0,8 | 0,5 | 0,6 |
| 300 | 45,6 | 0,3 | 42,9 | 46,8 | 0,5 | 2,2 |
| 330 | 63,7 | 59,1 | 61,8 | 61,0 | 33,0 | 45,1 |
| 360 | 72,7 | 71,2 | 69,8 | 70,1 | 51,2 | 56,0 |
| 420 | 84,7 | 84,0 | 81,6 | 81,8 | 65,7 | 69,5 |
P r z y k ł a d 5: Kompozycja w postaci tabletki matrycowej powlekanej dwoma warstwami
A. Otrzymywanie rdzenia:
Masę dla 70000 rdzeni przygotowano następująco:
336 g rywastygminy hta (wodorowinianu) rozpuszczono w około 6400 g wody oczyszczonej i 12 g alfa-tokoferolu rozpuszczono w około 388 g etanolu (w przypadku BHT można przygotować podobny roztwór). Używając sita 1600 um przesiano 6938 g Polyplasdonu-XL, 1660 g celulozy mikro krystalicznej, 3094 g chlorku sodowego (uprzednio zmielonego) i 350 g krzemionki koloidalnej (Aerosil 200) i przeniesiono do 75 l mieszarki szybko ścinającej Collette Gral. W Collette Gral suche proszki mieszane są przez jedną minutę przy ustawieniach: zgarniacz-wolno, nastawienie impulsowe-wyłączone. Następnie przy ustawieniach: zgarniacz-wolno, nastawienie impulsowe-wolno, dodawane są powoli roztwór alfa-tokoferolu i roztwory rywastygminy. W celu utworzenia granulek dodana jest woda oczyszczona. Następnie Collette Gral działa przez 2 minuty przy ustawieniach: zgarniacz-wolno, nastawienie impulsowe-szybko. Następnie granulki wysuszono w suszarni ze złożem fluidalnym, o temperaturze powietrza wlotowego około 70°C, do osiągnięcia straty na suszeniu (LOD) mniejszej niż 4%. Wysuszone granulki przesiano przez sito 800 um i zmieszano ze stearynianem magnezowym (uprzednio przesianym) w czasie 5 minut w mieszarce wolnospadowej. Mieszaninę tę sprasowano do tabletek 178 mg używając podłużnego oprzyrządowania o wymiarach 10 x 5,2 mm stosując odpowiednią prasę tabletkującą.
B. Powlekanie
Najpierw przygotowano dwa roztwory dla dwóch warstw. Rozpuszczono 499 g octanu celulozy 398-10, 499 g octanu celulozy 320S i 53 g HPMC 3 cps w mieszaninie rozpuszczalników 70% acetonu, 20% etanolu i 10% wody oczyszczonej tak, aby utworzyć roztwór zawierający 7,5% wagowych składników stałych. Rozpuszczono 441 g etylocelulozy N10 i 49 g HPMC 5cps w mieszaninie rozpuszczalników 60% acetonu i 40% etanolu tak, aby utworzyć roztwór zawierający 5% wagowych składników stałych. Można przygotować do 5% nadmiaru roztworu z powodu strat spowodowanych wysychaniem podczas natryskiwania w procesie powlekania. Tabletki otrzymane jak wyżej powlekane są w odpowiedniej perforowanej misie do powlekania, najpierw przez natryskiwanie roztworu octanu celulozy, a następnie roztworu etylocelulozy, do uzyskania docelowej masy warstwy. Można zastosować również inny układ rozpuszczalników, taki jak chlorek metylenu/metanol.
C. Kompozycje
| Składniki | Ilość/tabletka (mg) | |
| Rywastygmina hta (wodorowinian) | 4,8 | 4,8 |
| Chlorek sodowy | 44,2 | 44,2 |
| AvicelPH102 | 23,712 | 23,712 |
| PVPP-XL | 99,11 | 99,11 |
| α-tokoferol | 0,178 | 0,178 |
| Aerosil 200 | 5,0 | 5,0 |
| Stearynian magnezowy | 1,0 | 1,0 |
| Masa rdzenia | 178,0 | 178,0 |
| Octan celulozy 398-10 | 7,125 | 7,125 |
| Octan celulozy E320 | 7,125 | 7,125 |
| HPMC 603 | 0,750 | 0,750 |
PL 200 822 B1
Etyloceluloza N10 4,5 6,3
HPMC 5 cps 0,5 0,7
Masa całkowita 198 200
W innej kompozycji α-tokoferol można zastąpić przez BHT (butylowany hydroksytoluen).
Składniki ilość/tabletka (mg)
Rywastygmina hta (wodorowinian) 4,8
Chlorek sodowy 44,2
Avicel PH102 23,0
PVPP-XL 99,1
BHT 0,890
Aerosil 200 5,0
Stearynian magnezowy 1,0
Masa rdzenia 178,0
Octan celulozy 398-10 9,5
Octan celulozy E320 9,5
HPMC 603 1,0
Etyloceluloza N10 2,7
HPMC 5 cps 0,3
Masa całkowita (mg) 201
D. Określanie uwalniania rywastygminy
T a b e l a 1
T a b e l a 1
Uwalnianie leku DR (%) w wodzie, 50 obr./min, tabletki podłużne (przybliżony rozmiar 10,25 mm x 5,5 mm x 4,80-4,85 mm)
| minuty | cela 1 | cela 2 | cela 3 | cela 4 | cela 5 | cela 6 |
| 240 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 300 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 360 | 58,1 | 0,0 | 0,0 | 59,8 | 0,0 | 0,0 |
| 420 | 89,6 | 62,4 | 58,9 | 83,4 | 0,0 | 60,6 |
| 480 | 92,0 | 96,0 | 85,4 | 97,2 | 97,1 | 85,5 |
| 540 | 99,0 | 97,9 | 95,2 | 100,9 | 95,8 | 97,6 |
| 600 | 99,4 | 100,2 | 102,7 | 101,0 | 100,2 | 99,9 |
| 660 | 100,4 | 100,9 | 103,0 | 102,3 | 102,1 | 102,5 |
| 720 | 102,1 | 101,8 | 103,2 | 99,4 | 104,2 | 101,6 |
T a b e l a 2
Uwalnianie leku DR (%) w wodzie, 50 obr./min, tabletki okrągłe (przybliżony rozmiar: 8,57 x 5,58 milimetra)
| minuty | cela 1 | cela 2 | cela 3 | cela 4 | cela 5 | cela 6 |
| 240 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 300 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 96,5 | 0,0 |
| 360 | 92,5 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 99,4 | 0,0 |
| 420 | 100,9 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 99,8 | 0,0 |
| 480 | 101,6 | 89,5 | 0,0 | 0,0 | 100,3 | 0,0 |
| 540 | 101,5 | 98,0 | 0,0 | 0,0 | 100,2 | 88,7 |
| 600 | 100,9 | 100,1 | 94,4 | 0,0 | 99,4 | 97,0 |
| 660 | 101,7 | 101,7 | 100,1 | 0,0 | 98,8 | 101,0 |
| 720 | 102,1 | 100,7 | 101,8 | 76,2 | 99,2 | 102,1 |
PL 200 822 B1
P r z y k ł a d 6: Kompozycja dwu-pulsowego uwalniania (mg/tabletka) Pierwszy komponent
| Rywastygmina hta (wodorowinian) | 4,8 |
| Celuloza mikrokrystaliczna proszek | 17,30 |
| HPMC100000 CPS | 30,05 |
| Celuloza mikrokrystaliczna proszek | 22,10 |
| Stearynian magnezowy | 0,375 |
| Aerosil 200 | 0,375 |
| Masa rdzenia | 178,0 |
| Drugi komponent | |
| Rywastygmina hta (wodorowinian) | 4,8 |
| Chlorek sodowy | 44,2 |
| Avicel PH102 | 23,69 |
| PVPP-XL | 99,11 |
| Tokoferol | 0,18 |
| Aerosil 200 | 5,02 |
| Stearynian magnezowy | 1,0 |
| Powłoka | |
| Pierwsza warstwa | |
| Octan celulozy 398-10 | 7,125 |
| Octan celulozy E320 | 7,125 |
| HPMC 603 | 0,75 |
| Druga powłoka | |
| Etyloceluloza | 7,8 |
| HPMC | 0,3 |
P r z y k ł a d 7: Napełnianie kapsułek
Mieszanina do napełniania kapsułek zawierająca kompozycję według wynalazku jest wprowadzana z użyciem automatycznej maszyny do napełniania kapsułek (Zanasi® LZ 5) do pustych otoczek kapsułek z twardej żelatyny (CONISNAP®, 6 wklęśnięta, rozmiar 3). Nominalna masa wypełnienia jest taka jak podana powyżej. Parametry procesowe są następujące: szybkość: 3000 HK/godz., dozownik/tłok:
- rozmiar: # 4,
- wysokość: 12-14 mm,
- próżnia: 70 kPa, (0,7 bara)
- podawanie z kosza: nie stosowano.
Claims (2)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rywastygminę jako składnik czynny farmaceutycznie oraz powłokę, znamienna tym, że powłoka zawiera warstwę wewnętrzną i zewnętrzną, przy czym warstwa wewnętrzna zawiera octan celulozy i jest przepuszczalna dla wody oraz płynów ustrojowych i powstrzymuje ucieczkę rozpuszczonej rywasty gminy z rdzenia, zaś warstwa zewnętrzna zawiera etylocelulozę i jest przepuszczalna dla wody oraz płynów ustrojowych.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoka ma grubość wynoszącą od 50 do 800 μm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9923045.0A GB9923045D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-09-29 | New oral formulations |
| PCT/EP2000/009455 WO2001022944A1 (en) | 1999-09-29 | 2000-09-27 | Oral controlled release formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354075A1 PL354075A1 (pl) | 2003-12-15 |
| PL200822B1 true PL200822B1 (pl) | 2009-02-27 |
Family
ID=10861819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354075A PL200822B1 (pl) | 1999-09-29 | 2000-09-27 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rywastygminę |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060246101A1 (pl) |
| EP (1) | EP1216032B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003510268A (pl) |
| KR (2) | KR100661441B1 (pl) |
| CN (1) | CN1213737C (pl) |
| AR (1) | AR025792A1 (pl) |
| AT (1) | ATE384517T1 (pl) |
| AU (1) | AU769646B2 (pl) |
| BR (1) | BR0014440A (pl) |
| CA (1) | CA2379595A1 (pl) |
| CO (1) | CO5210867A1 (pl) |
| CY (1) | CY1107923T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301455B6 (pl) |
| DE (1) | DE60037897T2 (pl) |
| DK (1) | DK1216032T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP003685A (pl) |
| ES (1) | ES2299438T3 (pl) |
| GB (1) | GB9923045D0 (pl) |
| HU (1) | HUP0202744A3 (pl) |
| IL (2) | IL148908A0 (pl) |
| MY (1) | MY128759A (pl) |
| NO (1) | NO331480B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517335A (pl) |
| PE (1) | PE20010568A1 (pl) |
| PL (1) | PL200822B1 (pl) |
| PT (1) | PT1216032E (pl) |
| RU (1) | RU2281758C2 (pl) |
| SK (1) | SK286651B6 (pl) |
| TR (1) | TR200200683T2 (pl) |
| WO (1) | WO2001022944A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200202369B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY142204A (en) | 2002-07-25 | 2010-10-29 | Pharmacia Corp | Pramipexole once-daily dosage form |
| PH12012501282A1 (en) | 2004-08-13 | 2019-03-22 | Boehringer Ingelheim Int | Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
| BRPI0513848A (pt) * | 2004-08-13 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim Int | formulação de pélete de liberação prolongada contendo pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, método para fabricação da mesma e uso desta |
| NZ555693A (en) * | 2004-12-27 | 2010-10-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Matrix type sustained-release preparation containing donepezil |
| GB0606562D0 (en) * | 2006-03-31 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101797236B (zh) * | 2010-03-23 | 2012-05-23 | 西南大学 | 重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片及其制备方法 |
| ES2833075T3 (es) * | 2010-09-20 | 2021-06-14 | Spi Pharma Inc | Procedimiento de microencapsulación y producto |
| KR101990951B1 (ko) | 2015-04-27 | 2019-06-20 | 주식회사 네비팜 | 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물 |
| CN106000294B (zh) * | 2016-07-04 | 2019-04-30 | 三峡大学 | 一种高膨胀低收缩率膨润土及制备方法 |
| CN115192538B (zh) * | 2022-08-02 | 2023-09-15 | 沈阳信康药物研究有限公司 | 一种压制包衣型硝苯地平缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8404467D0 (sv) * | 1984-09-06 | 1984-09-06 | Ferrosan Ab | Controlled-release medical preparations |
| IL74497A (en) * | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| HU201906B (en) * | 1987-03-04 | 1991-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3805744C2 (de) * | 1987-03-04 | 1999-09-23 | Novartis Ag | Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase |
| IL91398A (en) * | 1988-08-30 | 1994-05-30 | Pfizer | Pharmaceutical delivery device comprising active substance surrounded by asymmetric membrane |
| US4984807A (en) * | 1990-01-12 | 1991-01-15 | Baruch Shiryon | Board game |
| US5229131A (en) * | 1990-02-05 | 1993-07-20 | University Of Michigan | Pulsatile drug delivery system |
| EP0542926B1 (en) * | 1990-08-07 | 1995-02-15 | Pfizer Inc. | Use of interfacially-polymerized membranes in delivery devices |
| US5407686A (en) * | 1991-11-27 | 1995-04-18 | Sidmak Laboratories, Inc. | Sustained release composition for oral administration of active ingredient |
| US5260069A (en) * | 1992-11-27 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Pulsatile particles drug delivery system |
| US5358502A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-25 | Pfizer Inc | PH-triggered osmotic bursting delivery devices |
| EP0621032B1 (en) * | 1993-04-23 | 2000-08-09 | Novartis AG | Controlled release drug delivery device |
| US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
| US5962535A (en) * | 1997-01-17 | 1999-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition for alzheimer's disease |
| DE69818607T2 (de) * | 1997-05-30 | 2004-07-29 | Osmotica Corp. | Mehrlagige osmosevorrichtung |
| GB9711643D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| US6517866B1 (en) * | 1997-07-01 | 2003-02-11 | Pfizer Inc. | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| PL196945B1 (pl) * | 1998-10-01 | 2008-02-29 | Novartis Ag | Doustna kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca rywastygminę oraz jej zastosowanie |
| US6632451B2 (en) * | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
-
1999
- 1999-09-29 GB GBGB9923045.0A patent/GB9923045D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-27 BR BR0014440-1A patent/BR0014440A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 CN CNB008134529A patent/CN1213737C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 WO PCT/EP2000/009455 patent/WO2001022944A1/en not_active Ceased
- 2000-09-27 KR KR1020027004024A patent/KR100661441B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 DK DK00971290T patent/DK1216032T3/da active
- 2000-09-27 ES ES00971290T patent/ES2299438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 CO CO00073349A patent/CO5210867A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 PL PL354075A patent/PL200822B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 IL IL14890800A patent/IL148908A0/xx unknown
- 2000-09-27 SK SK413-2002A patent/SK286651B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 NZ NZ517335A patent/NZ517335A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 AT AT00971290T patent/ATE384517T1/de active
- 2000-09-27 AR ARP000105065A patent/AR025792A1/es unknown
- 2000-09-27 TR TR2002/00683T patent/TR200200683T2/xx unknown
- 2000-09-27 PT PT00971290T patent/PT1216032E/pt unknown
- 2000-09-27 DE DE60037897T patent/DE60037897T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 CZ CZ20021028A patent/CZ301455B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 CA CA002379595A patent/CA2379595A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-27 KR KR1020057018185A patent/KR20050100710A/ko not_active Ceased
- 2000-09-27 HU HU0202744A patent/HUP0202744A3/hu unknown
- 2000-09-27 JP JP2001526156A patent/JP2003510268A/ja active Pending
- 2000-09-27 PE PE2000001020A patent/PE20010568A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 EP EP00971290A patent/EP1216032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 AU AU10197/01A patent/AU769646B2/en not_active Ceased
- 2000-09-27 RU RU2002109236/15A patent/RU2281758C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-28 MY MYPI20004521A patent/MY128759A/en unknown
- 2000-09-28 EC EC2000003685A patent/ECSP003685A/es unknown
-
2002
- 2002-03-22 NO NO20021452A patent/NO331480B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 ZA ZA200202369A patent/ZA200202369B/en unknown
- 2002-03-26 IL IL148908A patent/IL148908A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-30 US US11/479,020 patent/US20060246101A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-04-17 CY CY20081100432T patent/CY1107923T1/el unknown
-
2010
- 2010-10-27 US US12/913,399 patent/US20110038897A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100603900B1 (ko) | 신규의 서방성 경구 제제 | |
| PL216535B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny oraz tabletka | |
| US20110038897A1 (en) | Oral controlled release formulations | |
| KR20080059212A (ko) | 3-(2-디메틸아미노메틸 사이클로헥실) 페놀 지연 제형 | |
| RU2286766C2 (ru) | Новые композиции пролонгированного действия для перорального введения | |
| WO2025242589A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms for deferiprone and deferasirox combined therapy | |
| MXPA01002365A (en) | New sustained release oral formulations | |
| ZA200101932B (en) | New sustained release oral formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 384743 Country of ref document: PL Kind code of ref document: A1 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130927 |