CN1213737C - 口服控释制剂 - Google Patents

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Abstract

能够以时间控制方式释放治疗有效量的活性剂，例如，rivastigmine的药物组合物。

Description

口服控释制剂
本发明涉及一种控释的口服药物组合物，特别是一种在给药时，以时间控制形式释放活性剂的单位剂量。
控释制剂可根据下列方面来配制：
a)直到活性剂释放时的时间(滞后时间或延迟时间)
b)活性剂的释放速率(快或慢)
c)活性剂释放的持续时间(长或短)
这些方面可在标准体外溶解试验，例如，在水中，或如果需要在体液，例如，人造胃液中观察到。
使单一或重复剂量的活性剂在预定时间释放的可靠时间-控制释放制剂很少被公开。因此需要这种商业上可接受的制剂。
在进行了充分试验后，现在，我们发现可以生产一种能够在特定时间(即，延迟时间或滞后时间)释放药物活性剂或活性剂混合物的药物组合物，例如，其基本上不依赖胃肠环境的离子浓度和类型，例如，氢离子和氢氧离子，即，不依赖pH，磷酸根离子，且不依赖存在于周围体液中的酶。
本发明提供一种药物组合物，其包括含第一种活性剂剂量的第一组分，其中当与水(或体液)接触时，70-95％的所述剂量3-4小时内在水中释放的，和含第二种活性剂剂量的第二组分，一种水溶性渗透诱导剂和一种水可膨胀的赋形剂，所述第二组分具有水(或体液)渗透包衣，在使用中水渗入后，由于可膨胀赋形剂的膨胀，其在一定的延迟时间后破裂，并(在预定的时间)释放活性剂(另外，此后可称其为本发明的药物组合物)。
本发明还提供一种药物组合物，其包括含活性剂的第一组分，其中第一种组分70-95％的活性剂3-4小时内在水中释放的，和含活性剂的第二组分，一种水溶性渗透诱导剂和一种在水中可膨胀的赋形剂，所述第二种组分具有包衣，在含水液体渗入时，由于可膨胀赋形剂的膨胀，其在一定时期后破裂，并在预定的时间释放活性剂。
“3-4小时内”是指在3-4小时的时间结束时，已经释放了特定剂量，例如＞80％或＞85％的活性剂。
该活性剂可以是单一的活性剂或混合物。第一个和第二个剂量中的活性剂可相同或不同。优选该活性剂相同。
在一个实施方案中，第二组分的包衣是一种膜，例如，半渗透膜。可膨胀赋形剂在有水或体液存在的情况下膨胀，其穿透包衣，并在第二组分内产生机械压，由此引起包衣破裂或破碎，且体系像盒盖一样开放。此外，可膨胀赋形剂可起渗透剂的作用，其引导水渗透到第二组分中。包衣的厚度是控制时间延迟的一个参数，包衣越多，延迟的时间越长。
术语“破裂”优选指“裂开”，但也可指任何膜系统迅速地(例如，超过30分钟或少于30分钟)溶解或消失或改变其性能，使活性剂排出。
另一方面，提供一种控释制剂，例如，第二组分，用于在滞后时间后释放活性剂剂量，其中的活性剂是在摄取后，释放6-12小时，例如8小时。
在本发明特别感兴趣的方面中，可给第二组分包被两层膜。我们已经发现滞后时间的微小变化可使用这种实施方案来获得。
本发明涉及一种药物组合物，包括含药理活性剂的芯料，和包衣，其中该包衣含有外膜和内膜，该内膜是对水或体液可半渗透形式的膜。
本发明另一方面涉及一种药物组合物，包括含Rivastigmine作为药理活性剂的芯料，和包衣，其中该包衣含有内膜和外膜，其例如，可渗透水或体液。
本发明又一方面涉及一种双脉冲释放的药物组合物，其含有与所述第一组分组合的上述组分。
第一(内)膜可直接与第二组分(以上称其为“芯料”)接触，且优选是一种半透膜。第二(外)膜可以是半渗透(例如，允许水或活性剂在单一方向上通过)或渗透的。用于此实施方案中的膜可比一层膜实施方案中所用的膜薄2-5倍。如果期望延迟时间更长，这种组合物可为第二组分提供第二活性剂剂量的良好释放。它进一步提供某些有利之处，例如，减少所用包衣的量。
“第一组分”是指这样一种组分，当所述第一组分与水或体液接触时，其能够立即或以可控(例如持续释放)方式，释放第一种治疗有效量的活性剂。
“第二组分”是指这样一种组分，当所述第二组分与水或体液接触时，其能够立即或以可控，例如持续释放方式，释放第二个治疗有效量的活性剂。
“半渗透膜”是指一种适于水(或体液)通过并进入含活性剂的芯料中的膜，其中的芯料是用所述膜涂覆的，并阻碍溶解的活性剂排到芯料外。
除非另有说明，“膜”“膜包衣”或“膜”是指一种涂在芯料组分，例如第一或第二组分上的包衣。
“延迟时间或滞后时间”是指，给予组合物和从第一或第二组分释放有效量活性剂之间的持续时间。
本领域的技术人员希望能通过下列方法获得多种血浆浓度曲线，例如：通过改变
-第一和/或第二组分的组成，例如，赋形剂和/或活性剂的特性和量
-延迟时间
-半渗透和/或非半渗透膜的类型
-活性剂释放开始的特性和速度(例如，快，慢，指数，对数，线性)，其可取决于膜破裂的速率。
本发明的组合物可用于施用多种活性剂。
本发明的组合物适于，例如水溶性和水不溶性的，固体药物活性物质，其可以是无机的，或特别是有机的活性物质，且可以根据它们的适应症而被用作止痛剂，解热剂，抗风湿剂，镇静剂，安眠剂，抗癫痫剂，抑制剂，兴奋剂，麻醉剂，抑制精神的止痛剂，抗组胺药，抗高血压药，抗凝剂，抗血栓形成剂，精神药理剂，精神抑制剂，化疗剂，例如，抗生素，磺胺，抗痨剂(结核菌抑制剂)或抵抗热带感染的化疗剂，利尿剂，解痉剂，心血管药，例如，拟交感神经药，抗高血压剂，心兴奋剂，例如，强心甙和洋地黄样药，非肠道糖治疗剂，作用于中枢神经系统的兴奋剂，老年病药，纹状肌的张力剂(tonolytics)，抗帕金森氏病的药剂，细胞抑制剂，免疫抑制剂，滋补药和维生素，根据B.Helwig(ModerneArzneimittel)。
作为本发明的固体活性成分，抗生素可使用青霉素，四环素，金霉素，杆菌肽，制霉菌素，链霉素，新霉素，多链丝霉素，短杆菌肽，土霉素，氯霉素，红霉素，利福平，头孢唑啉，头孢西丁，头孢磺啶，头孢替安和头孢西丁，化疗剂可使用磺胺二甲嘧啶，磺胺甲嘧啶，磺胺甲噻唑和磺胺异噁唑。此外，作为水溶性形式或水不溶性形式的固体活性物质，例如，镇静剂和安眠剂可使用水合氯醛，戊巴比妥，苯巴比妥，西可巴比妥，可待因和卡波麻，强心甙和洋地黄样药可使用洋地黄毒甙和地高辛，拟交感神经药可使用肾上腺素。
特别是，作为适当水溶性形式或水不溶性形式中的本发明固体活性物质，可使用解热剂，止痛剂和抗风湿剂，例如，异丙安替比林，氨基异丙安替比林，阿斯匹林(ASA)，安替比林，甲基烟胺比林(nifenazine)，甲磺比林，甲磺酸氨砜拉嗪(sulfenazone)，非那西汀，喷他佐辛，乳酸乙氧基苯胺，对乙酰氨基酚，奎宁，氟芬那酸，甲芬那酸，托芬那酸，甲氯芬那酸，尼氟灭酸，氯尼辛或clonixidin，氟尼辛，布洛芬，舒洛芬，酮洛芬，非诺洛芬，吡洛芬，双氯芬酸，异丁芬酸，procticic acid，萘普生，环洛芬，托美丁，氯吡酸，噻洛芬酸，噁丙嗪，芬克洛酸，芬替酸，环氯茚酸，fenclonac，非诺洛芬，氟比洛芬，卡洛芬，舒林酸，桂美辛，fenbuten，依托度酸，butifufen。
最有益地，可使用精神药理剂作为本发明的固体活性成分，例如，水溶性形式或水不溶性形式的精神抑制药，抗抑郁剂，抗抑郁药，thymerethical药和安定药，如硫利达嗪，丙咪嗪，desimipramine，氯丙咪嗪，凯替帕明，奥匹哌醇，阿米替林，去甲替林，利血平，aromazine，氯丙嗪，氟丙嗪，马来酸甲氧丙嗪，三甲泼拉嗪，地撒嗪，普鲁米近，氨丙嗪，麦哌嗪，哔哌马嗪和马普替林。
此外，抗高血压药，如心得平和美托洛尔可被用作固体活性成分。
在优选实施方案中，本发明的组合物可用于施用Rivastigmine(Exelon)，其可有效地治疗轻度至中度的阿耳茨海默型痴呆，也称为早老性痴呆的患者。
Rivastigmine可作为单位剂量形式的酒石酸盐(hta)，例如，立即释放的胶囊，每天两次，每次0.5-6mg给药。
还没有详细公开过Ravastigmin在人类中的生物药理特性。它可被快速且完全地吸收。我们已经发现它主要通过酯酶，例如，乙酰和丁酰胆碱酯酶的水解而代谢，并具有1小时的血浆半衰期。它要经历前系统性和系统性代谢。现在，我们已经发现可生产出具有有益特性，例如较好耐受性的rivastigmine持续释放制剂。适当试验可在禁食的长耳短腿小猎犬中完成。
根据本发明，Rivastigmine可以游离碱或药学上可接受盐的形式使用。优选使用酒石酸盐(hta)。
考虑到原先患者每天不得不摄取超过一个剂量的活性剂，可将本发明组合物的药物制成每天一次口服形式，在特定的时间给予患者，从而使他们的治疗简单化。这样可提高这种组合物，例如Rivastigmine的耐受性，且其可使起始剂量更高，剂量滴定步骤数减少。
另一方面，本发明涉及一种含rivastigmine的药物组合物，以便在口服给予治疗有效量的rivastigmine时，其在6小时后就释放出来(另外，以下称其为本发明的药物组合物)。
本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物能够在口服给予治疗有效量的rivastigmine时，在不同的时间间隔释放两次(另外，以下称其为本发明的药物组合物)。
在本发明优选的药物组合物中，第一个治疗有效量的rivastigmine是在摄取后3-4小时内释放的，且随后，第二个治疗有效量的rivastigmine是在摄取后6-12小时，优选8-10小时内释放的。
第一组分可通过任一常规方法生产，以提供所期望的控释特性。它可被制成固体形式，例如，片剂(例如，基体-片剂)，包衣颗粒(例如，非-pareilles)，或丸剂，例如，包衣丸剂。
在所述第一组分的一个实施方案中，将活性剂掺入到亲水物质中，该亲水物质可在与水接触时形成凝胶物质，例如，其含量为在控释片剂制剂(例如，基体-片剂形式)中第一组分重量的10-50％(例如，15-45％)。
可使用通常用于片剂制剂中的亲水凝胶形成物质，有关适当物质的各种参考文献是，特别见Fiedler’s“Lexicon derHilfstoffe”，4th Edition，ECV Aulendorf 1996和“Handbook ofPharmaceutical Excipients”Wade和Weller Ed.(1994)，其内容引入此处作为参考。
可用于第一组分的优选亲水凝胶形成物质包括一种或多种天然的、部分或全部合成的、阴离子或优选非离子的亲水胶，改性纤维素物质或蛋白含水物质如，阿拉伯胶，黄芪胶，槐树豆胶，瓜尔胶，刺梧桐胶，琼脂，peptin，角叉菜，可溶性和不溶性的藻酸盐，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧聚乙烯，明胶。优选纤维素，包括甲基纤维素，羟丙基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。
可用于第一组分的特别优选的亲水凝胶形成物质包括高粘度的亲水可膨胀物质，例如，具有10,000-200,000mPa-s，例如50,000-150,000mPa-s，例如，100,000mPa-s粘度的物质。所用的优选可膨胀物质是羟丙基甲基纤维素，例如，Methocel，例如，K100M(100,000mPa-s/2％水溶液，20℃)，其具有15-30％(例如，19-24％)的甲氧基，和5-15％(例如7-12％)的羟丙基。具有不同粘度的可膨胀物质是按照“Handbook of Pharmaceutical Excipients”Wade和Weller Ed.(1994)中公开的内容制备的。
制剂中亲水凝胶形成物质部分的重量为10-50％(例如，25-50％)，优选40％。
所述第一组分可包含3-20％(例如5-15％)，例如6-13％重量的活性剂，例如，rivastigmine酒石酸盐(hta)。
可以很方便地将作为片剂稀释剂的至少一种可溶性或不溶性片剂药物赋形剂，如硫酸钙、磷酸钙、乳糖、甘露糖醇、蔗糖掺入到第一组分中。例如，可掺入10-50％的微晶纤维素颗粒状粉末和/或精细粉末。例如，微晶纤维素精细粉末可占第一组分重量的20-50％，例如30-40％，微晶纤维素颗粒状粉末可占第一组分重量的10-40％，例如，20-30％。
至少一种glidant，例如，分散的二氧化硅，滑石，其可占第一组分重量的0.1-1％，和至少一种片剂润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸，氢化蓖麻油，聚乙二醇，其可占第一组分重量的0.1-1％，优选0.5％。
例如，此具体实施方案中的第一组分可具有下列活性剂，例如，rivastigmine，在水或人造胃液(例如，0.1N HCl)中的释放特性：
              时间(分钟)            量(百分比)
              30                    28-35
              60                    40-55
              120                   58-75
              180                   70-90
              240                   80-95
              300                   88-98
              360                   ＞92
在第一组分的另一实施方案中，活性剂被掺入到含扩散包衣的包被的颗粒中。所述包衣适于提供活性剂的控制释放。可使用常规用于包衣制剂的包衣助剂。这些包衣可包括其它粘合剂，润滑剂，glidants，稳定剂，填充剂或稀释剂，表面活性剂等。作为崩解剂，可特别提到CMC-Ca，CMC-Na，交联PVP(聚乙烯聚吡咯烷酮(Crospovidone)，聚乙烯吡咯烷酮XL的Polyplasdone)，海藻酸，海藻酸钠和瓜尔胶，最优选交联PVP，聚乙烯聚吡啶咯烷酮(Crospovidone)，交联CMC和Ac-Di-Sol。
可用于这些包衣中的粘合剂是多糖，例如，马铃薯淀粉，小麦淀粉，玉米淀粉，羟丙基甲基纤维素，例如，已注册过商标Avicel，Filtrak，Heweten或Pharmacel的已知产品。
优选用于第一组分的芯料是惰性和水溶性的。典型直径约为0.5-1.5微米。
用于第一组分的包衣可包括例如一种纤维素衍生物，例如，其可被用作膜。可使用普通的纤维素包衣，并可参考有关适当扩散控制物质的文献。
作为第一组分的优选纤维素包衣，可使用含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(以下称为HPMC)的包衣。
该乙基纤维素优选具有10,000-15,000,000，例如，50,000-1,000,000，例如，75,000-80,000道尔顿的分子量。优选纤维素被约2-3个乙氧基/单位多糖取代。优选它具有44-51％的乙氧基。
实施例中使用的乙基纤维素优选乙基纤维素N10 BrandAqualonN10(可从Dow Chemicals Company购得)。
优选羟丙基甲基纤维素具有1-10cps，例如2-8cps的粘度。优选它具有10,000-1,500,000道尔顿，例如，100,000-1,000,000，例如3000,000-8,000,000的分子量。优选被乙基和羟丙基取代的纤维素。
羟丙基甲基纤维素优选具有3cps或5cps的粘度。
该颗粒可具有一扩散包衣，优选该扩散包衣含15∶1-1∶1，例如9∶1-1∶1，例如，8∶1-2∶1，例如7∶1-3∶1比例的乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
该颗粒可具有含羟丙基甲基纤维素的药物(活性剂)包衣。该药物包衣可含约50-90％的所述活性剂，例如50-80％重量的例如rivastigimine。药物的量可包含，例如，3-15％的芯料。
典型地，药物包衣与扩散包衣的比例为3∶1-1∶1。
如果需要，保护包衣可存在于扩散包衣和药物包衣之间。它可包含羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素。保护包衣/扩散包衣的比例可为1∶1-1∶10，例如，1∶2-1∶8。
二氧化硅可占膜包衣重量的10-70％。
例如，此具体实施方案的第一组分可具有一种或多种下列所用的活性剂，例如rivastigmine，在水或人造胃液(例如，0.1N HCl)中的释放特性：
          时间(分钟)             量(百分比)
          30                     25-40
          60                     45-65
          120                    65-85
          180                    75-95
          240                    75-96
          300                    85-97
          360                    87-98
          420                    90-98
          480                    90-99
作为又一个实施例，此具体实施方案的第一组分可具有下列活性剂，例如rivastigmine，在水或人造胃液(例如，0.1N HCl)中的释放特性：
            时间(分钟)             量(百分比)
            30                     5-25
            60                     25-45
            120                    50-70
            180                    65-80
            240                    70-90
            300                    75-95
            360                    80-90
            420                    85-95
            480                    85-95
在第一组分的另一实施方案中，将活性剂掺入到丸剂，例如，挤压丸剂中，其可用前述的扩散包衣来包衣。该丸剂可包含与颗粒形式相同的活性剂，例如，rivastigmine。它还可进一步包含上述那些粘合剂和稀释剂，如硫酸钙，磷酸钙，乳糖，甘露糖醇或蔗糖。
例如，此特殊实施方案的第一组分可具有一种或多种下列所有活性剂，例如，rivastigmine，在水或人造胃液(例如，0.1N HCl)中的释放特性：
         时间(分钟)                     量(百分比)
         30                             1-40
         60                             10-60
         120                            40-80
         180                            60-90
         240                            65-95
         300                            70-99
         360                            75-99
         420                            ＞80
优选它具有下列释放特性：
            时间(分钟)             量(百分比)
            30                     1-8
            60                     15-25
            120                    45-70
            180                    75-90
            240                    92-95
            300                    95-98
            360                    97-99
            420                    ＞99
本发明还涉及一种控释口服药物组合物，其包含一种治疗有效量的Rivastigmine和药物可接受的赋形剂，例如，第一组分(以下称其为本发明的药物组合物)。
本发明还涉及一种控释口服药物组合物，其包含治疗有效量的Rivastigmine，其中50-95％，例如50-80％，60-90％，70-95％的rivastigmine 3小时内在水或体液(例如人造胃液中)释放(以下称其为本发明的药物组合物)。
第二组分延迟时间可通过下列精确地测定，例如：芯料中水溶性赋形剂的类型和量、水渗透性和第二组分包衣膜的数量，以及膜的机械强度，即，弹性和抗撕强度，掺入到芯料中的可膨胀赋形剂的类型和量。第二组分的适宜包衣可以是一种半渗透膜，使用时，其适于使水(胃肠液)通过并进入到芯料，并阻碍溶解的活性剂排到芯料外部。
水以可被膜成分控制的速率穿过半透膜。已经渗透到芯料中的水至少溶解部分活性剂。由此产生渗透压。压力越大，进入溶液中的分子或离子越多，直到在标准环境下产生饱和溶液。
在其中一个实施方案中，水或体液渗透时，由于可膨胀赋形剂的膨胀，渗透压可由活性剂(例如，rivastigmine)自身产生。然而，可加入溶于水的载体，以便产生所需的渗透压。这样，导致第二组分发挥作用所需的渗透压可以这种方式得到，为平衡渗透梯度而进入的体液产生所期望的可膨胀赋形剂(崩解剂)的膨胀，在一定的延迟时间后，膜包衣破裂或破碎，释放出活性剂。通过在片剂芯料中任选地加入一种水溶性载体，第二组分可被制成几乎不依赖pH的形式，即，不依赖氢离子和羟基离子的浓度和/或不依赖于其它离子，如磷酸根离子，及消化道中的酶。
适于膜层的半透膜包括文献中描述的半透膜，例如美国专利3916 899和3 977 404，其适于水(体液)通过，且不适于溶解的活性剂通过，从而适于产生渗透。例如，可使用人工生产的膜，其包括醋酸纤维素，三乙酸纤维素，醋酸琼脂，醋酸直链淀粉，醋酸纤维素氨基甲酸乙酯，邻苯二甲酸-醋酸纤维素，醋酸纤维素氨基甲酸甲酯，琥珀酸-醋酸纤维素，二甲基氨基醋酸-醋酸纤维素，醋酸纤维素氨基乙酸乙酯，氯乙酸-醋酸纤维素，醋酸纤维素草酸乙酯，醋酸纤维素磺酸甲酯，醋酸纤维素磺酸丁酯，纤维素醚，丙酸-醋酸纤维素，二乙基氨基醋酸-醋酸纤维素，辛酸-醋酸纤维素，十二酸-醋酸纤维素，甲基纤维素，对-甲苯磺酸-醋酸纤维素，羟基化的乙烯-醋酸乙烯酯，丁酸-醋酸纤维素及其它醋酸纤维素衍生物。其它适宜的半透膜还可以是羟丙基甲基纤维素和聚合的环氧化物，环氧烷与烷基甘油醚的共聚物，聚乙二醇或聚乳酸衍生物，及其衍生物。此外，可使用水不溶性丙烯酸酯的混合物，例如，丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
通常，从文献中得知且具有水渗透性的所有半透膜均适于生产第二组分的膜。
片剂，例如压缩片，芯料颗粒或丸剂的包衣具有含所要求厚度半透膜的膜，其可在流化床，包衣盘中完成，或使用压片机(干燥包衣的片剂)完成。
第二组分也可包含在胶囊，例如明胶胶囊中，其含有活性剂，例如，rivastigmine，一种可膨胀的赋形剂，任选的一种水溶性载体和其它赋形剂，如润滑剂和粉末形式的持续释放剂，并用半透膜作为膜包衣。
可用于第二组分之第二包衣的适宜膜包括对水或体液可渗透或半渗透的膜，例如，文献中描述的持续释放膜。这种第二种膜-包衣可以与第一种膜相同的方式使用。
第二组分的优选第二膜-包衣包括乙基纤维素，例如，Ethylcellulose Brand AqualonN10(可从Dow Chemicals Company购得)。
通过喷射适当的聚合物溶液，例如重量比为15∶1-1∶1，例如9∶1-1∶1，例如，8∶1-2∶1，例如7∶1-3∶1的乙基纤维素和HPMC 5cps溶液，可涂覆第二膜包衣。根据另一个可供选择的第二膜包衣，可涂覆适当的聚合物，例如3∶1-1∶1，例如2∶1-1∶1，例如1.5∶1的乙基纤维素和HPMC。
乙基纤维素优选具有10,000-15,000,000，例如，50,000-1,000,000，例如75,000-80,000道尔顿的分子量。优选该纤维素被大约2-3个乙氧基/单位多糖所取代。优选它具有44-51％的乙氧基。
优选羟丙基甲基纤维素具有1-10cps，例如2-8cps，优选3cps或5cps的粘度。优选它具有10,000-1,500,000道尔顿，例如100,000-1,000,000，例如，300,000-800,000的分子量。优选用乙基和羟丙基取代的纤维素。
在优选实施方案中，涂覆在第二组分上的第一和第二膜的重量比为20∶1-1∶5，例如，15∶1-1∶1，例如，10∶1-2∶1。
在本发明的优选实施方案中，第二组分膜的厚度为50-800微米(μm)，例如100-600μm。对于具有一层膜的第二组分而言，优选厚度是300-500μm，例如350-400μm。对于具有两层膜的第二组分而言，优选厚度是100-300μm，例如150-200μm。
第二组分活性剂及赋形剂的特性和量可与第一组分相同或不同(不包括待破裂的膜包衣)。
第二组分的适宜可膨胀赋形剂或崩解剂可以是惰性物质，其与含水液体接触时迅速膨胀，例如海藻酸及衍生物，琼脂，纤维素如微晶或超细纤维素，甲基纤维素，交联羧甲基纤维素，羧甲基淀粉，改性淀粉，交联聚乙烯聚吡咯烷酮，胶态二氧化硅，高分子量的聚合物，其包含环氧乙烷，膨润土，Veegum，蒙脱石，干燥的柠檬浆(citrus pulp)，木聚糖及阳离子和阴离子交换器，如考来烯胺。
可用于生产或诱导第二组分膨胀过程中渗透作用的其它赋形剂是水溶性载体(诱导渗透的物质)，例如，不会刺激胃或肠粘膜的物质，例如，无机或有机盐，如氯化钠，磷酸氢钠，柠檬酸钠和醋酸钠，或酸，如酒石酸，柠檬酸或琥珀酸及糖，特别是，例如具有不同分子量的甘露糖醇，葡萄糖，果糖，乳糖和葡聚糖化合物。载体的量可以是所用rivastigmine量的一部分或许多倍。
作为第二组分任选的其它赋形剂的润滑剂可以是硬脂酸镁，硅气溶胶，滑石，硬脂酸，氢化蓖麻油，聚乙二醇(PEG)。
第二组分的任选添加剂可以是，例如，抗氧化剂，例如，α-生育酚或丁化羟基甲苯(BHT)。
第二组分膜包衣中的任选添加剂可以是，例如，颜料，如有色的氧化铁或二氧化钛和/或调味料，例如，甜料，例如多糖，环磺酸钠或糖。
优选的第二组分包含，例如(重量％)：
芯料
Rivastigmine hta             0.5-25％
氯化钠                       10-35％
Avicel PH 102                5-25％
PVPP-XL                      20-70％
α-生育酚                    0.01-5％
Aerosil 200                  1-15％
硬脂酸镁                     0.1-5％
第一包衣：
醋酸纤维素                   1-20％
HPMC                         0.1-1％
第二包衣：
乙基纤维素                  0.5-10％
HPMC                        0.1-2％
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有一用两层膜包衣的芯料，第内膜是一对水或体液可半渗透的膜，其可直接用于所述芯料且含有醋酸纤维素，例如醋酸纤维素E320或39810，第二外膜是一对水或体液可渗透的膜，其含有乙基纤维素，例如EthylcelluloseN10。
含活性剂(例如rivastigmine)和赋形剂的芯料可以是压缩片，胶囊和丸剂，它们通常用于胃中，并可通过已知的方法生产。例如，该片剂的团块可通过将活性剂崩解剂和任选的其它赋形剂(如载体，润滑剂)且如果需要，可以是持续释放的赋形剂混合来生产。压缩片和丸剂的生产可使用压片机来完成，该压片机对于圆形片和棒-状压缩片及丸剂的生产是已知的，且胶囊是使用已知的胶囊填充机填充的。
所用的持续释放赋形剂是基本上不溶于水的赋形剂或其混合物，例如脂类，尤其是脂肪醇，例如，鲸蜡醇，硬脂醇和十六醇十八醇混合物；甘油酯，例如甘油一硬脂酸酯或蔬菜油的单-，二-和三-甘油酯的混合物；氢化油，如氢化蓖麻油或氢化棉籽油；蜡，例如，蜂蜡或巴西棕榈蜡；固态烃，例如石蜡或矿蜡；脂肪酸，例如硬脂酸；特定的纤维素衍生物，例如乙基纤维素或乙酰基纤维素；聚合物或共聚物，如聚亚烷基，例如，聚亚乙基，聚乙烯基化合物，例如聚氯乙烯或聚醋酸乙烯酯，及氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，和具有巴豆酸的共聚物，或丙烯酸与异丁烯酸的聚合物和共聚物，例如丙烯酸乙酯与甲基异丁烯酸盐的共聚物。
本领域的技术人员可使用除上述那些之外的其它赋形剂获得所期望的效果。有关本领域适宜赋形剂的参考文献是Fiedler’s“Lexicon der Hilfstoffe”，4th Edition，ECV Aulendorf 1996和“Handbook of Pharmaceutical Excipients”Wade和WellerEd.(1994)，其内容引入此处作为参考。
如最初已经说明，在不同时间间隔完成的释放可通过第二组分所用包衣(膜)的组成及层厚度、机械强度和弹性来精确控制，且任选地可通过膨胀或崩解剂的量和膨胀特性来控制。
本发明具有一层膜的第二组分可具有一种或多种，例如，下列所述在水中的释放特性：
            时间(分钟)                 量(百分比)
            0                          0-1
            120                        0-1
            180                        0-1
            240                        0-85
            300                        0-97
            360                        ＞99.5
本发明具有两层膜的第二组分可具有一种或多种，例如下列所述在水中的释放特性：
            时间(分钟)                 量(百分比)
            0                          0-1
            120                        0-1
            180                        0-1
            240                        0-85
            300                        0-97
            360                        0-99.5
            420                        0-100
            480                        70-100
            540                        75-100
            600                        85-100
            660                        90-100
            720                        ＞50
破裂时间可导致第二组分中85％或更多(例如90％)的活性剂在30分钟内释放。
本发明的药物组合物优选含有占组合物总重量0.5-25％，例如1-10％，例如2-5％的rivastigmine。
本发明药物组合物在此处掺入的特定活性剂的已知适应症中是有效的。
所给予活性剂及制剂的准确量取决于各种因素，例如，治疗条件，治疗所期望的持续时间及活性剂的释放速率。
例如，所需活性剂的量及其释放速率可根据已知的体外或体内技术来测定，测定特殊活性剂浓度在血浆中，保持治疗作用可接受的水平有多长时间。
例如，对于rivastigmine，在70或75kg哺乳动物，例如人及标准动物模型中，可使用1mg-12mg活性剂/天的剂量范围。由组合物所提供的rivastigmine耐受性的显著增加可在标准动物试验及临床试验中观察到。
如果存在两种活性剂的剂量，那么一天一次口服给予本发明的药物组合物，如果存在第二活性剂的剂量，那么一天两次口服给予本发明的药物组合物。
另一方面，本发明提供活性剂，例如，rivastigmine及上述赋形剂在制造通过一天一次口服给药，治疗患轻度至中度阿耳茨海默型痴呆患者的药剂中的用途。
在下列非限制性实施例中，更全面地阐明本发明。如果没有其它说明，份数是指重量份。温度是摄氏度。
第一组分的制备
第一组分可用常规方法通过混合各个组分来生产。下面是第一组分特定形式的实施例，其中包括活性剂的各种释放曲线分布。
实施例：基体片剂形式的第一组分
最终的混合物可以是粉末形式的，其可在常规压片机中在2000-16000lbs/平方英寸的压缩压力下，被压缩成片剂。
A.颗粒的制备
成分
-rivastigmine，例如，hta
-微晶纤维素，例如精细粉末
-溶解药物物质的纯化水
将Rivastigmine(hta)溶解在占颗粒总重量10-20％，例如16.3％的纯化水中，搅拌该溶液直到澄明。在150-220rpm，例如180rpm下，用十字搅拌器搅拌10-20分钟，例如15分钟。
通过具有筛网的手动或振动筛筛选微晶纤维素精细粉末，使其进入Collette Gral10高剪切混合器中，其中该筛子具有1600微米的网格宽度和500微米的金属丝直径。
在I档混合器及I档切碎机的条件下，随着含水药物溶液(制粒液体)以0.5-1l/min，例如0.75l/min的速率加入，在高剪切混合器中将该粉末湿润制粒。
用纯化水清洗(用于制备制粒溶液的)溶解容器，并在I档混合器及I档切碎机的条件下，以0.5-1l/min，例如0.75l/min的速率加入清洗液。
然后将切碎机的设置提高到II档，混合大约1分钟。停止制粒，清洗Collette Gral的容器壁。在I档混合器和II档切碎机的条件下，混合湿颗粒几分钟。
然后将湿颗粒从高剪切混合器转移到流化床干燥器碗上，并在40-60℃，例如50℃的进口空气温度下干燥，直到达到2.5-5.0％的LOD(密度损耗)(与大约31℃的产物温度相对应)。
使干燥的颗粒穿过具有筛网(例如，800微米的网格宽度和320微米的金属线直径)的振荡器，进入自由下落混合器(例如，Turbula？T10A)的容器内，从而使其破碎。
B.片剂混合物的制备：
成分
-羟丙基甲基纤维素K100M
-微晶纤维素，例如，颗粒状粉末
-高度分散的二氧化硅
在塑料袋或自由下落混合器中手动预混合微晶纤维素(MCC)颗粒状粉末、羟丙基甲基纤维素和高度分散的二氧化硅约2分钟。可将二氧化硅分散到HPMC和MCC中，以便减少随后筛选步骤过程中的任何除尘。
使预混合物穿过筛子(或振动筛)而筛选它。所用网格宽度可以为800微米，线直径为320微米。
将干燥的预混合物转移到自由下落混合器(例如，TurbulaT10A)的容器中，与颗粒混合，直到达到100转，例如20rpm转5分钟。
在塑料袋或自由下落混合器中。手动将硬脂酸镁与约10份干燥的预混合物预混合约2分钟。分散硬脂酸镁，以便防止随后筛选步骤后的任何再附聚。
预混合物可通过手动使其穿过筛子(或振动筛)而进行筛选。所用筛子的网格宽度为800微米，线直径为320微米。
将硬脂酸镁预混合物转移到自由下落混合器(例如，TurbulaT10A)的容器中，其中该容器含有剩余部分的预混合物，混合整个片剂混合物直到达到100转，例如20rpm转5分钟。
C.压片
片剂是通过使用6mm冲压机(圆的，凸的，倾斜的边)，在偏心单冲压机压片机(例如，Comprex)或旋转压片机(例如，Betapress，Korsch pH250)上压缩形成的。
通过上述方法制备的第一组分非限制性实施例在下表列出：
组合物号 1  2  3
Rivastigmine hta(mg) 7.2  7.2  7.2
微晶纤维素精细粉末(mg) 25.95  25.95  25.95
羟丙基甲基纤维素K100M(mg) 18.75  22.50  30.05
微晶纤维素颗粒状粉末(mg) 22.35  18.60  11.05
硬脂酸镁(mg) 0.375  0.375  0.375
高度分散的二氧化硅(mg) 0.375  0.375  0.375
总重量 75mg  75mg  75mg
当溶解在水中时，组合物第1，2和3提供下列释放曲线：
组合物1：
时间(分钟)  30    60    120    180    240    300    360    420    480
药物释放(％)29.3  42.6  60.5   73.3   82.6   89.4   93.5   96.4   97.8
组合物2：
时间(分钟)  30    60    120    180    240    300    360    420    480
药物释放(％)33    51.9  72.6   84.5   92.3   96.8   98.9   99.9   100
组合物3：
时间(分钟)  30    60    120    180    240    300    360    420    480
药物释放(％)32.1  46    64.3   77.6   85.5   91.7   95.1   97.2   97.8
实施例2：包衣颗粒形式中的第一组分
下面给出膜溶液的制备方案。根据此方案获得的组合物非限制性实施例可举例说明本发明。
A/成分：
制备膜溶液的成分在下表中列出：
组分 评注 供应商
Rivastigmine hta Rivastigmine酒石酸氢盐 Novartis
非-pareilles 糖球0.85-1.0mm(USP) H.G.Werner
HPM-纤维素3 羟丙基甲基纤维素3cps Shin-Etsu ChemicalsCo.Ltd.
乙基纤维素N10 乙基纤维素N10 Dow       ChemicalsCompany
HPM-纤维素5 羟丙基甲基纤维素5cps Dow       ChemicalsCompany
Aerosil 200 高度分散的二氧化硅 Degussa AG
硬脂酸镁 - FACI SRL
硬明胶胶囊 3号，帽+壳体：深黄色不透明，CONISNAP 6凹部 Capsulgel N.V.
B/膜溶液的制备
％是由所制备溶液的重量表示的(qsp.纯化水对于1，2和3)。
1. 含水HPMC-溶液(5％)的制备
将HPMC 3cps分散在不锈钢容器的纯化水中，同时在十字搅拌器中500rpm搅拌约2分钟。以250rpm的速度搅拌该溶液直到澄明(30分钟)。所得溶液继续在不锈钢容器中静置12小时。
2. 含水Rivastigmine/HPMC膜溶液的制备
边搅拌边将rivastigmine(15-25％)溶解在HPMC-溶液(3-5％)中(rivastigmine/HPMC溶液)。在不锈钢容器(十字搅拌器速度：250rpm)中搅拌所获得的溶液直到澄明(约15分钟)。然后，边搅拌边将二氧化硅(1-3％)分散在不锈钢容器(十字搅拌器速度：250rpm)中的rivastigmine/HPMC-溶液中。搅拌所获得的溶液约10分钟。如果需要，可在加入剩余溶液前，使用研钵和研棒将二氧化硅分散在2份rivastigmine/HPMC溶液中。
3. 含水HPMC膜溶液的制备
边搅拌边将二氧化硅(1.5-3％)分散到不锈钢容器(十字搅拌速度：250rpm)中的HPMC-溶液3cps(3-7％)中。搅拌该溶液约10分钟。如果需要，可在加入剩余溶液前，使用研钵和研棒将二氧化硅分散在2份的rivastigmine/HPMC-溶液中。
4. 有机溶剂的制备
在不锈钢容器丙酮(十字搅拌器速度：250rpm)中混合乙醇94％(w/w)及丙酮(份数见第5段)约2分钟。
5. 有机聚合物膜溶液的制备
将乙基纤维素N10(5-10％)和HPMC 5cps(0.5-2％)分散在不锈钢容器中的有机溶剂(丙酮(45-65％)和乙醇94％(35-45％))中，同时在500rpm速度的十字搅拌器中搅拌约1分钟，在不锈钢容器中搅拌该溶液约30分钟(速度：250rpm)直到澄明。静置该溶液12小时。
C/包衣
1.含水包衣
将流化床干燥器Glatt WST 5(批量体积：约1.5kg)调节至需要的进口空气温度(60℃)，并利用具有硅管(内径4.0mm)的蠕动泵的变化调节喷射速率至15g/min(压力：2.5bar)。使用基板中心具有二元喷嘴(1.0-1.2mm直径)的Wurster柱(6英寸)，其中的喷嘴与喷射气流成一线，将其预热至45℃。加入非-pareilles，并调节空气挡板至非-pareilles温和流态化所需的气流(进口空气量约325m3/h)。立即喷射A步骤的rivastigmine/HPMC溶液，以便使非不锈钢容器非-pareilles的磨损减到最小。产物温度约为45℃。
然后，用HPMC-溶液3cps(约25g)清洗不锈钢容器和硅管。为了保护包衣，喷射了含水的HPMC-溶液(清洗液-第一；HPMC-溶液的剩余部分-第二)。然后用纯化水(约25g)清洗不锈钢容器和硅管，并喷射清洗水。
2.有机包衣
将流化床干燥器Glatt WST 5(批量体积：约1.5kg)调节至进口空气温度(50℃)，并利用具有硅管(内径4.0mm)的蠕动泵的变化调节喷射速率至25g/min(压力：2.5bar)。使用基板中心具有二元喷嘴(1.0-1.2mm直径)的Wurster柱(6英寸)，其中的喷嘴与喷射气流成一线。从管系统和喷嘴喷射有机溶剂，除去剩余部分的纯化水，(以防止管中乙基纤维素(有机聚合物膜的溶液)的结晶)。产物温度约40℃。
然后，喷射有机聚合物膜溶液。用约50g的有机溶剂乙醇/丙酮清洗硅管和不锈钢容器，并喷射清洗液。在50℃的进口空气温度下干燥包衣的非-pareilles，直到产物温度增加2℃。
在Waldner厢式干燥器(进口空气温度：30℃)中手工干燥包衣的非-pareilles 6小时，以从包衣除去有机溶剂的任何残余部分，并使其通过筛子(筛子大小1250mm，线直径400mm)以除去附聚物。
3.胶囊填充混合物的制备：
手工使硬脂酸镁通过具有800mm网格宽度和320mm线直径的筛子。然后将筛过的硬脂酸镁和包衣丸剂在自由下落混合器(Turbula101)中20rpm混合5分钟，即100转。
4.胶囊填充
胶囊填充混合物是在自动胶囊填充机机(Zanasi LZ 5)中填充到空的硬明胶胶囊壳中(CONI-SNAP 6凹部，3号)的。标称的填充重量如上所述。
过程参数如下：
速度：3000HK/h
剂量仪(dosator)/活塞：
-大小：#4
-高度：12-14mm
真空度：0.7bar
进料斗：无
D/EXELON MR BID 4.5MG HKP组合物的制备
该组合物是根据上述方法制备的。成分在下表中给出：
  相 组分  重量(mg)  重量(mg)
  含水药物/聚合物溶液1，3(药物装填) Rivastigmine hta  7.20  7.20
羟丙基甲基纤维素3cps  1.50  1.50
高度分散的二氧化硅  0.75  0.75
纯化水  28.50  28.50
  含水聚合物溶液1，3(保护性包衣) 羟丙基甲基纤维素3cps  1.50  1.50
高度分散的二氧化硅  0.75  0.75
纯化水  28.50  28.50
  有机聚合物溶液2，3(扩散包衣) 乙基纤维素N10  4.05  7.35
羟丙基甲基纤维素5cps  0.45  3.15
乙醇94％(w/w)  16.20  37.80
丙酮  24.30  56.70
1  5％HPMC-溶液
2  10％聚合物溶液/有机溶剂(60％丙酮，40％乙醇94％(w/w))
3  5％过量(喷射时损耗)
Exelon MR BID 4.5mg HKP胶囊的组成
总膜量((理论胶囊含量的％(＝150mg))            3.0
扩散包衣(乙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素)        90∶10        70∶30
相            组分                          i)            ii)
芯料           非-pareilles(安慰剂)           134.40        129.15
涂层1          rivastigmine hta               7.20          7.20
(药物装填)     羟丙基甲基纤维素3cps           1.50          1.50
               高度分散的二氧化硅             0.75          0.75
涂层2          羟丙基甲基纤维素3cps           1.50          1.50
(保护包衣)     高度分散的二氧化硅             0.75          0.75
涂层3          乙基纤维素N10                  4.05          7.35
(扩散包衣)     羟丙基甲基纤维素5cps           0.45          3.15
润滑剂         硬脂酸镁                       0.15          0.15
总填充重量                                    150.75        151.50
胶囊           CONISNAP 3号                   49.00         49.00
总计(mg)                                      199.5         200.50
获得下列释放分布
时间(分钟)   30    60    120    180    240    300    360    420   480
药物释放 i)  32.5  55.1  76.4   84.1   88.0   90.6   92.4   93.8  94.9
(0.1HCl％)
         ii) 15.5  36.3  61.2   72.9   79.7   83.4   86.5   89.1  90.6
E/剂量强度：
对于所有剂量强度而言，使用相同包衣的非-pareilles(具有相同的药物负荷)。如下表所示，不同的剂量强度(1.5mg-9mg)是通过改变胶囊填充重量而获得的。
    给药强度   胶囊填充重量(近似值)     胶囊大小
    1.5mg   50mg     4
    3.0mg   100mg     3
    4.5mg   150mg     3
    6.0mg   200mg     2
    9.0mg   300mg     2
对于6.0mg，3.0mg和1.5mg的给药强度而言，如果需要可加入安慰剂非-pareilles以优化胶囊的填充程度。
实施例3：包衣丸剂形式的第一组分
A/成分：
-Rivastigmine酒石酸氢盐
-微晶纤维素AvicelPH-101(FMC公司，Philadelphia，美国)
-乳糖200目(DMV，Vehgel，荷兰)
-乙基纤维素N10(Dow Chemicals Company，美国)
-羟丙基甲基纤维素5cps(Dow Chemicals Company，美国)
-硬脂酸镁
-硬明胶胶囊：3号，帽+壳体：深黄色不透明，CONISNAP6凹部(Capsulgel N.V.)。
所用成分的量在方案描述或下面的段落G中提供。
B/药物和膜溶液的制备
1，2和3中的％是由所制备溶液的重量表达的：
1.含水Rivastigmine溶液的制备
边搅拌边将Rivastigmine溶解在例如不锈钢容器中的水中，在例如十字搅拌器中250rpm搅拌该溶液约15分钟直到澄明。水的量约占干燥芯料重量的39％，其是按照下面所述制备的。
2.有机溶剂的制备
在不锈钢容器中，混合94％乙醇(w/w)和丙酮(丙酮(60％)/94％乙醇(40％))约2分钟(十字搅拌器速度：250rpm)。
3.有机聚合物膜溶液的制备
将乙基纤维素N10(8％)和HPMC 5cps(2％)分散在不锈钢容器的有机溶剂(90％)中，同时在十字搅拌器(速度：500rpm)中搅拌约1分钟。在不锈钢容器中搅拌该溶液约30分钟直到澄明(速度：250rpm)。静置该溶液12小时。
C/丸剂的制备
将乳糖和Avicel装填到Collette Gral10或25L)中，混合2分钟(犁-缓慢，切碎机-缓慢)。在具有低速犁的Cllette Gral中(切碎机是关闭的)，将rivastigmine溶液加入到Avicel和乳糖混合物中。在药物溶液泵入Collete Gral中后，将额外量的水加入到相同的容器中用于清洗。额外水的量占干燥芯料重量的18.5％。此额外水是以从上述具有低速犁的Collette Gral泵入到混合物中的(关闭切碎机)。
上述混合物是在Collette Gral中约15分钟制成粒状的(犁速缓慢，切碎机是关闭的)。该机器在5分钟间隔时停止，并刮容器的壁。在最后2-3分钟将切碎机调到慢速。将上述湿丸块挤成细股(参数：从Gabler购得的双螺杆挤压机，筛大小：1mm，旋转速度：50rpm，剂量机械位置：1.8，丸块压力：10bar)。
挤出的丸块是球形的，即，形成丸剂，每次使用3kg装料(参数：来源于Wyss Pharmes的Spheronizer，spheronizer中的装料：3kg，旋转速度：870rpm，球形化时间：6分钟)。
干燥湿丸剂(参数：Aeromatic流化床干燥器，进口空气温度：60℃，排气温度：47-49℃，干燥至2.5-3.0％的LOD(干燥损耗))。手动筛选干燥的丸剂以除去附聚物。收集所有穿过筛子的用于包衣(筛子大小：1600微米)。
D/包衣
1.有机包衣
调节流化床干燥器GlattWST 5(批量体积：约1.5kg)的进口空气温度(50℃-325m3/h)，并利用具有硅管(内径：4.0mm)的蠕动泵的变化调节喷射速率至25g/min(压力：2.5bar)。使用基板中心具有二元喷嘴(1.0-1.2mm直径)的Wurster柱(6英寸)，其中的喷嘴与喷射气流成一线。喷射有机溶剂，以从管系统和喷嘴除去剩余部分的纯化水(以防止管中乙基纤维素(有机聚合物膜溶液)的结晶)。产物温度约40℃。
然后，喷射有机聚合物的膜溶液。用约50g的有机溶剂乙醇/丙酮清洗不锈钢容器和硅管，并喷射清洗液。包衣丸剂是在50℃的进口空气温度下后干燥的，直到产物温度增加2℃。
在HW 15/2N(进口空气温度：30℃)型Waldner厢式干燥器中手动干燥包衣丸剂6小时，以从包衣除去任何有机溶剂的残余部分，然后使其通过筛子(筛子大小1600微米，线直径400微米)以除去附聚物。
E/胶囊填充混合物的制备
使硬脂酸镁穿过具有800微米网格宽度和320微米线直径的筛子。然后将筛选过的硬脂酸镁与包衣的药丸在自由下落混合器中，20rpm混合(Turbula101)5分钟，即100转。
F/胶囊填充
胶囊填充混合物是在自动胶囊填充机(ZanasiLZ 5)上填充进空的硬明胶胶囊壳体(CONI-SANP6凹部，3号)中的。标称的填充重量如上所述(过程参数：速度：3000HK/h，剂量仪/活塞：大小#4，高度：12-14mm，真空度：0.7bar，进料斗：无)。
G/Exelon MR BID 4.5mg HKP的组合物
该组合物是根据上述方法制备的。
总膜量(理论上胶囊含量的％(＝150mg))         3.0
扩散包衣(乙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素)      80∶20
相                 组分                     重量(mg)
芯料               rivastigmine hta         7.20
                   乳糖200目                60.30
                   微晶纤维素(Avicel)    67.5
扩散包衣           乙基纤维素N10            3.24
                   羟丙基甲基纤维素5cps     0.81
润滑剂             硬脂酸镁                 0.15
总填充重量                                  139.20
胶囊               CONISNAP3号           49.00
总计                                        188.20
获得下列释放分布：
时间(分钟)  30    60    120    180    240    300    360   420
药物释      4.2   21.9  57.8   84.8   94.5   97.9   99.4  99.9
(％0.1N HCl)
H/剂量强度：
对于所有剂量强度而言，使用相同的丸剂(具有相同的药物负荷)。不同的剂量强度(1.5mg-9mg)是通过改变胶囊填充重量而获得的，如下表所示。
    剂量强度   胶囊填充重量(近似值)     胶囊大小
    1.5mg   46.4mg     4
    3.0mg   92.8mg     3
    4.5mg   139.2mg     3
    6.0mg   185.6mg     2
    9.0mg   278.4mg     2
对于6.0mg，3.0mg和1.5mg的剂量强度而言，如果需要可加入安慰剂，以优化胶囊的填充程度。
第二组分的制备
第二组分可用常规方法，通过混合组分而生产，以便获得如第一组分的包衣颗粒或丸剂，然后涂覆一层或多层上述的膜包衣。
实施例4：用一层膜包衣的基体片剂形式的第二组分
用适当的膜包衣第二组分，所述第二组分含压缩芯料，例如，压缩片中的4.8mg rivastigmine hta。当将其置于含水液体中时，此系统在预定时间后释放risvatigmine，此系统可如下生产：
A.芯料的制备
如下制备5000芯料的量。将24g rivastigmine hta溶解在1000g纯化水中。将400g Polyplasdone(聚乙烯聚吡啶咯烷酮交联的)和221g氯化钠放在混合器胶制粒机中，例如，Diosana。混合此混合物5分钟，缓慢地加入rivastigmine hta溶液，并湿润制粒。然后使湿丸块通过2微米的筛子进行筛选，使用流化床干燥器在60℃干燥。干燥后，使颗粒通过1毫米的筛子。称量颗粒，并使其与适量的硅胶，例如，Aerosil 200，和微晶纤维素在转鼓混合器(Turbula混合器)中混合20分钟，按所述压成每个178mg总重量的芯料。在压片时，可使用8mm的凹面冲压机(R＝12)，其只具有一个冲压机，例如，Kilian EKO。
B.膜漆的制备
使用流化床方法，在气流中，例如，Glatt-wurster，用下述组成的半透膜(或膜)包衣4000压缩芯料
含32％乙酰基的醋酸纤维素           139.5g
含39.8％乙酰基的醋酸纤维素         145.5g
羟丙基甲基纤维素(HPMC)             15.0g
二氯甲烷                           6750g
甲醇                               750g
膜-包衣(半透膜包衣)是用上述有机漆完成的，在二氯甲烷甲醇的溶剂混合物中，其包含4％的固体膜组分。然而，也可使用其它溶剂混合物，如丙酮/醇/水代替二氯甲烷/甲醇。
用不同厚度的膜层包衣的芯料，即，具有约55mg，70mg，80mg/芯料，或更多的不同重量，可获得3-4，5-6或7-8小时的滞后时间，并在40℃时，在流化床干燥器的气流中干燥48小时。
C.组成
1/成分                                   量/片(mg)
Polyplasdone-XL或Crosspovidone            80.0
胶态二氧化硅                              5.0
氯化钠                                    44.2
Rivastigmine hta                          4.8
Polyplasdone-XL或Crosspovidone            20.0
Avicel PH 102                             23.0
硬脂酸镁                                  1.0
芯料重量                                     178.0
醋酸纤维素E320                               25.52
醋酸纤维素398-10                             26.74
HPMC 603                                     2.74
总重量                                       233.0
2/成分                                      量/片(mg)
Polyplasdone-XL或Crosspovidone               80.0
胶态二氧化硅                                 5.0
氯化钠                                       44.2
rivastigmine hta                             4.8
Polyplasdone-XL或Crosspovidone               20.0
Avicel PH 102                                23.0
硬脂酸镁                                     1.0
芯料重量                                     178.0
醋酸纤维素E320                               32.48
醋酸纤维素398-10                             34.03
HPMC 603                                     3.49
总重量                                       248.0
D.rivastigmine释放的测定
将具有两种不同膜厚度(用不同重量的膜包衣)的上述膜包衣片剂放置在含200ml 37℃去离子(脱盐)水的烧杯中，测定两种片剂膜(半透膜)的破裂时间。详细数据在表1和2中给出：
表1：药物在水中的释放DR(％)，50rpm，膜厚度：55mg
分钟    池1    池2     池3     池4     池5     池6
0       0.0    0.0     0.0     0.0     0.0     0.0
120     0.8    0.7     0.9     0.9     0.7     0.7
150     0.7    0.8     0.7     0.7     0.6     0.7
180     0.7    0.8     0.7     0.7     0.6     0.7
210     53.4   1.4     0.9     0.7     46.9    0.6
240     64.0   64.4    67.0    0.7     57.5    0.7
300     76.68  1.7     89.5    69.8    69.7    82.1
360     83.1   92.2    94.5    77.7    78.4    86.8
表2：药物在水中的释放DR(％)，50rpm，膜厚度：70mg
分钟    池1    池2     池3     池4     池5     池6
0       0.0    0.0     0.0     0.0     0.0     0.0
240     0.6    0.4     0.3     0.3     0.3     0.2
270     0.5    1.0     1.3     0.8     0.5     0.6
300     45.6   0.3     42.9    46.8    0.5     2.2
330     63.7   59.1    61.8    61.0    33.0    45.1
360     72.7   71.2    69.8    70.1    51.2    56.0
420     84.7   84.0    81.6    81.8    65.7    69.5
实施例5：用两层膜包衣的基体片剂形式的第二组分
A.芯料的制备：
如下制备70,000芯料的量。将336g rivastigmine hta溶解在约6400g纯化水中，将12g α-生育酚溶解在约388g乙醇(对于BHT，也可制备相似溶液)中。通过1600μm的筛子筛选6938gPolyplasdone-XL，1660g微晶纤维素，3094g氯化钠(预先碾磨的)，和350g胶态二氧化硅(Aerosil 200)，并将它们转移到75L ColletteGral高剪切混合器中。在切碎机关闭的前提下，用低速运行的犁在Collette Gral中混合该干燥粉末1分钟。之后，在犁和切碎机均低速运行的情况下，缓慢加入α-生育酚溶液和rivastigmine溶液。加入额外的纯化水以形成颗粒。之后，在犁低速运行且切碎机快速运行的情况下，运行Collette Gral 2分钟。然后在约70℃的进口空气温度下，在流化床干燥器中干燥该颗粒，直到获得小于4％的干燥损耗。之后，通过800μm的筛子筛选该干燥颗粒，并在自由下落混合器中，使其与硬脂酸镁(预先筛选过的)混合5分钟。然后使用10×5.2mm大小的长圆形工具，和适当的压片机将此混合物压缩成178mg的片剂。
B.膜包衣
首先制备两种膜的两溶液。将499g醋酸纤维素398-10，499g醋酸纤维素320S及53g 3cps HPMC溶解在70％丙酮，20％乙醇和10％纯化水的溶剂混合物中，形成7.5重量％固体组分的溶液。将441g乙基纤维素N10和49g 5cps HPMC溶解在60％丙酮和40％乙醇的溶剂混合物中，形成5重量％固体组分的溶液。可制备多达5％的额外溶液，以补充包衣过程中喷射干燥的损耗。上述制备的片剂是在适当的多孔包衣盘中，首先喷射醋酸纤维素溶液，然后喷射乙基纤维素溶液，针对膜重量而包衣的。也可使用其它溶剂系统，如二氯甲烷/甲醇。
C.组成
成分                          量/片(mg)
rivastigmine hta               4.8           4.8
氯化钠                         44.2          44.2
Avicel PH 102                  23.712        23.712
PVPP-XL                        99.11         99.11
α-生育酚                      0.178         0.178
Aerosil 200                    5.0           5.0
硬脂酸镁                       1.0           1.0
芯料重量                       178.0         178.0
醋酸纤维素398-10               7.125         7.125
醋酸纤维素E320                 7.125         7.125
HPMC 603                       0.750         0.750
乙基纤维素N10                  4.5           6.3
HPMC 5cps                      0.5           0.7
总重量                         198           200
在另一组合物中，可用BHT(丁基化羟基甲苯)代替α-生育酚：
成分                             量/片(mg)
rivastigmine hta                  4.8
氯化钠                            44.2
Avicel PH 102                     23.0
PVPP-XL                           99.11
BHT                            0.890
Aerosil 200                    5.0
硬脂酸镁                       1.0
芯料重量                       178.0
醋酸纤维素398-10               9.5
醋酸纤维素E320                 9.5
HPMC 603                       1.0
乙基纤维素N10                  2.7
HPMC 5cps                      0.3
总重量(mg)                     201
D.rivastigmine释放的测定
表1：药物在水中的释放DR(％)，50rpm，长椭圆形的片(近似大小： 10.25mm(毫米)×5.5mm×4.80-4.85mm)
分钟    池1      池2      池3     池4      池5     池6
240     0.0      0.0      0.0     0.0      0.0     0.0
300     0.0      0.0      0.0     0.0      0.0     0.0
360     58.1     0.0      0.0     59.8     0.0     0.0
420     89.6     62.4     58.9    83.4     0.0     60.6
480     92.0     96.0     85.4    97.2     97.1    85.5
540     99.0     97.9     95.2    100.9    95.8    97.6
600     99.4     100.2    102.7   101.0    100.2   99.9
660     100.4    100.9    103.0   102.3    102.1   102.5
720     102.1    101.8    103.2   99.4     104.2   101.6
表2：药物在水中的释放DR(％)，50rpm，圆形片(近似大小：8.57× 5.58毫米)
分钟   池1      池2      池3     池4     池5      池6
240    0.0      0.0      0.0     0.0     0.0      0.0
300    0.0      0.0      0.0     0.0     96.5     0.0
360    92.5     0.0      0.0     0.0     99.4     0.0
420    100.9    0.0      0.0     0.0     99.8     0.0
480    101.6    89.5     0.0     0.0     100.3    0.0
540    101.5    98.0     0.0     0.0     100.2    88.7
600    100.9    100.1    94.4    0.0     99.4     97.0
660    101.7    101.7    100.0   0.0     98.8     101.0
720    102.1    100.7    101.8   76.2    99.2     102.1
实施例6：双脉冲释放的组合物(mg/片)
第一组分
rivastigmine hta                4.8
微晶纤维素粉末                  17.30
HPMC 100000 CPS                 30.05
微晶纤维素粉末                  22.10
硬脂酸镁                        0.375
Aerosil 200                     0.375
芯料重量                        178.0
第二组分
rivastigmine hta                4.8
氯化钠                          44.2
Avicel PH 102                   23.69
PVPP-XL                         99.11
生育酚                  0.18
Aerosil 200             5.02
硬脂酸镁                1.0
包衣
第一包衣
醋酸纤维素398-10        7.125
醋酸纤维素E320          7.125
HPMC 603                0.75
第二包衣
乙基纤维素              7.8
HPMC                    0.3
实施例7：胶囊填充
含第一和第二组分的胶囊填充混合物是一起(如果需要可单独)在自动胶囊填充机(ZanasiLZ 5)上填充到空的硬明胶胶囊壳体(CONISNAP6凹部，3号)中的。标称填充重量如上所述。过程参数如下：
速度：3000HK/h
剂量仪/活塞：
-大小：#4
-高度：12-14mm
真空度：0.7bar
进料斗：无

Claims (2)

1.药物组合物，其包括含利伐替明作为药理活性剂的芯料，和包衣，其中该包衣包含外膜和内膜；其中，该内膜含有醋酸纤维素，且对水和体液是可渗透的，对利伐替明是不可透的；外膜包含乙基纤维素且对水和体液是可渗透的。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中该包衣具有50-800微米的厚度。
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