CN1929821A - 包含匹莫苯的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于包含作为药物活性化合物的匹莫苯的新固体制剂及用于制备该固体制剂的方法。本发明亦是关于制备用于预防及/或治疗充血性心力衰竭的药物的方法，其中使用根据本发明的固体制剂。

Description

包含匹莫苯的药物组合物
发明所属的技术领域
本发明是关于动物健康的领域。本发明特别是关于包含作为药物活性化合物的匹莫苯的新口服药物组合物。
背景技术
匹莫苯(4，5-二氢-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2H)-哒酮)公开于EP 008 391 B1中，该专利的全文以参考文献引入本文。匹莫苯是强心药、降血压药及抗血栓形成药。该物质是充血性心力衰竭适应症的标准用药。
匹莫苯几乎不溶于水。若该活性物质混入经口给药的已知或常规药物形式，则经口给药时匹莫苯的吸收易于出现明显的个体内和个体间波动。其原因是，匹莫苯的特征在于在含水介质中溶解度较低且溶解度高度依赖于pH。为克服此一问题，使用包含用柠檬酸调配的匹莫苯的硬质明胶胶囊，特别是匹莫苯与柠檬酸重量比介于1∶10至1∶20之间的情况下(EP 439 030B1，该专利的全文以参考文献引入本文中)。然而，大多数动物并不愿意接受大量柠檬酸及柠檬酸的酸味，因此必须向动物强制喂食该胶囊或在使用前将该胶囊与食物混合。
本发明欲解决的问题是提供哺乳动物受治疗者(特别是小动物)愿意接受的匹莫苯固体制剂。
发明概要
本发明是关于新的固体制剂，其包含作为药物活性化合物均匀分散于多价酸中的匹莫苯或其药物上可接受的盐及小动物可接受的矫味剂。该固体制剂优选是颗粒剂或片剂。最优选片剂，其特征在于该片剂包含下述组分，优选由下述组分组成：1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯，且进一步由下述组分组成：乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、柠檬酸(优选含量为50毫克/克固体制剂)、人工牛肉矫味剂、聚维酮、胶体无水二氧化硅及硬脂酸镁。
本发明进一步是关于制备固体制剂的流化床制粒方法，其包含下述步骤或由下述步骤组成：
a)将如上所定义匹莫苯与粘合剂的水溶液喷洒于固体载体床上，该固体载体床包含一种或几种载体及/或赋形剂、矫味剂及柠檬酸酐，及
b)干燥a)的混合物，及
c)筛分b)的混合物并解聚集，及
d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及
e)向d)的混合物中加入润滑剂，及
f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或
g)将f)的最终颗粒压制成固体制剂。
若该固体制剂是颗粒剂，则省略步骤g)。若该固体制剂是片剂，则进行步骤g)。
此外，本发明是关于预防及/或治疗其中强心药、降血压药及抗血栓形成药具有治疗效果的疾病的方法，包括给药有此治疗需要的哺乳动物治疗有效量的上文所公开的本发明固体制剂。
优选预防及/或治疗充血性心力衰竭的方法，包括给药有此治疗需要的哺乳动物治疗有效量的上文所公开的本发明固体制剂。该方法最优选包含给药上述本发明片剂。
而且，本发明是关于制备用于预防及/或治疗充血性心力衰竭药物的方法，其特征在于使用根据本发明的固体制剂。本发明优选是关于制备用于预防及/或治疗充血性心力衰竭药物的方法，其特征在于所用片剂包含下述组分，优选由下述组分组成：1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯，且进一步由下述组分组成：乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、50毫克柠檬酸/克、人工牛肉矫味剂、聚维酮、胶体无水二氧化硅及硬脂酸镁。
附图简单说明
图1：说明基本的顶喷流化床方法
参考符号：1排气通风器；2过滤器；3泵；4搅拌器；5经粉碎的匹莫苯及粘合剂溶液(PVP、HPMC、淀粉、明胶)的水悬浮液；6进气加热设备；7筛；8喷嘴，将水悬浮液喷洒于粉末床(柠檬酸、乳糖、淀粉、矫味剂)上；9粉末床
图2：制备方法的流程图
图3：溶出曲线图，匹莫苯1.25毫克片剂，显示平均值的95％置信区间；USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0。比较于40℃/75％下，在HDPE瓶中存储1及6个月的片剂的溶出曲线；批号PB020049
图4：溶出曲线图，匹莫苯1.25毫克片剂，显示平均值的95％置信区间；USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0。比较于25℃/60％下在敞口玻璃瓶中存储12天的片剂的溶出曲线；批号PB010080
图5：溶出曲线图，匹莫苯2.5毫克片剂，显示平均值的95％置信区间；USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0。比较于40℃/75％下在Alu-Alu泡罩中存储3及6个月的片剂的溶出曲线；批号PB010076
图6：溶出曲线图，匹莫苯5.0毫克片剂，显示平均值的95％置信区间；USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0。比较于40℃/75％下在HDPE瓶中存储6个月的片剂溶解的曲线图；批号PB020059
图7：溶出曲线图，匹莫苯5.0毫克片剂，显示平均值的95％置信区间；USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0。制备变量：不同压制力；批号PB020205
本发明的详细说明
在理解本发明的实施方案前，必须注意，除非上下文中另有明确规定，本说明书及所附权利要求中所用单数形式“一(a，an)”及“该(the)”包括复数形式。因此，例如，提及“片剂”时是包括多个该片剂，提及该“载体”是指本领域技术人员知道的一种或多种载体及其等效物等。除非另有说明，本文所用全部技术及科学术语具有与本发明所属领域普通的技术熟练人员通常所理解的相同的意义。除非另有说明或本领域技术熟练人员另外知道，所有给定范围及值可在1至5％范围内变化，因此，术语“约(about)”可自说明中省略。尽管任何类似或等同于本文所述的方法及材料可用于本发明的实践或测试中，但现在说明优选方法、设备及材料。所有本文提及的公开皆以参考文献引入本文中以阐述及公开如可与本发明一起使用的公开中所报导的物质、赋形剂、载体及方法。绝不能由于此公开内容为先前发明而理解为承认本发明无权先于此公开内容。
通过本说明书和权利要求中所说明的实施方案可实现上述技术难题的解决。
为解决此项技术中的难题，发明了一种方法。只有本发明的新的流化床制粒方法能配制出被自愿接受的本发明固体制剂。用本发明的方法，有可能调配一均匀分散的快速释放固体制剂，该固体制剂可被自愿接受，长期保持稳定且可大规模生产。尽管颗粒大，但匹莫苯仍可均匀分散。该固体制剂包含适用于小动物的矫味剂，意想不到地，此仍允许制剂包含多价酸且仍具有超过70％(在许多情况下超过90％)的适合性。由于不必向动物强制喂食，因此根据本发明的固体制剂在治疗应用中是一重大改进。
在第一重要实施方案中，本发明是关于固体制剂，其包含均匀分散于多价酸中的匹莫苯或其药物上可接受的盐，参见例如EP 008 391 B1或EP439 030 B1(二者的全文皆以参考文献引入本文中)，及小动物可接受的矫味剂，该多价酸选自柠檬酸、醋酸、马来酸、酒石酸或任何该多价酸的酸酐。根据本发明的该矫味剂优选选自人工牛肉矫味剂、人工鸡肉矫味剂、猪肝提取物、人工肉类矫味剂、蜂蜜矫味剂等。该矫味剂不仅掩盖了多价酸的味道，而且掩盖了匹莫苯的味道。
根据本发明的固体制剂优选是片剂或颗粒制剂。根据本发明的颗粒制剂在下文中更详细地阐述。该固体制剂更优选可咀嚼。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其进一步包含一种或几种药物上可接受的赋形剂。根据本发明的赋形剂优选选自稀释剂、崩解剂、载体、粘合剂、流动调节剂、润滑剂及溶剂。技术熟练的人员已知及已发现适用于本发明固体制剂的任何其他赋形剂亦可包含于本发明固体制剂中。亦参见Remington，J.P.The science and Practice of Pharmacy(2000).20th ed.Lippincott Williams & Wilkins Publishers，Philadelphia，US。该赋形剂更优选选自下列的载体/崩解剂：乳糖、淀粉、纤维素、微晶纤维素及纤维素衍行物，例如，甲基纤维素等。技术熟练的人员已知且已发现适用于本发明固体制剂的任何其他载体可包含于本发明的固体制剂中。亦参见Remington，J.P.The science and Practice of Pharmacy(2000).20th ed.Lippincott Williams &Wilkins Publishers，Philadelphia，US。
根据本发明的一种或几种粘合剂优选选自：聚维酮(用作聚乙烯吡咯酮(Povidone)的同义词)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟甲基纤维素、淀粉、明胶等。技术熟练的人员已知且已发现适用于本发明固体制剂的任何其他粘合剂亦可包含于本发明固体制剂中。亦参见Remington，J.P.The science and Practice of Pharmacy(见上述引文)。
根据本发明的固体制剂亦可包含一种或几种选自下列的流动调节剂：二氧化硅，优选胶体无水二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、滑石等。技术熟练的人员已知且已发现适用于本发明固体制剂的任何其他流动调节剂亦可包含于本发明固体制剂中。亦参见Remington，J.P.The science and Practice ofPharmacy(见上述引文)。
根据本发明的固体制剂亦可包含一种或几种选自下列的崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶凝淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等。技术熟练的人员已知且已发现适用于本发明固体制剂的任何其他崩解剂亦可包含于本发明固体制剂中。亦参见Remington，J.P.The science and Practiceof Pharmacy(见上述引文)。
根据本发明的固体制剂亦可包含一种或几种选自下列的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油山嵛酸酯、聚乙二醇、硬脂酸、滑石等。技术熟练的人员已知且已发现适用于本发明固体制剂的任何其他润滑剂亦可包含于本发明固体制剂中。亦参见Remington，J.P.The science and Practice ofPharmacy(见上述引文)。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于该载体是淀粉及乳糖。本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于该乳糖由粒径超过200微米的粗颗粒组成。本领域技术熟练的人员熟知其他合适乳糖类型及本发明载体，例如，粒径等于或小于200微米的精制乳糖或经喷雾干燥的乳糖。优选是由粒径超过200微米的粗颗粒组成的乳糖。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于该淀粉或该多种淀粉选自：天然淀粉、胶凝淀粉、部分胶凝淀粉、淀粉粉末、淀粉颗粒、经化学改进的淀粉及经物理改进的可溶胀淀粉。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于该淀粉是玉米淀粉。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其包含0.5至20毫克的匹莫苯。更优选的固体制剂包含1至10毫克的匹莫苯。还更优选的固体制剂包含1.25至5毫克的匹莫苯。最优选的固体制剂包含1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克的匹莫苯。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其包含由1∶10至1∶40，优选是1∶20的匹莫苯：柠檬酸酐构成的内容物。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于整个固体制剂的重量介于250至3000毫克之间，优选重量范围介于500毫克至2000毫克之间，且最优选重量是500毫克、1000毫克或2000毫克。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于该固体制剂可通过包括下述步骤或由下述步骤组成的流化床制粒方法制备：
a)将如上所定义匹莫苯与粘合剂的水溶液喷洒于固体载体床上，该固体载体床包括一种或几种如上所定义的载体及/或赋形剂、矫味剂及柠檬酸酐，及
b)干燥a)的混合物，及
c)筛分b)的混合物并解聚集，及
d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及
e)向d)的混合物中加入润滑剂，及
f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或
g)将f)的最终颗粒压制成固体制剂。
若该固体制剂是颗粒，则省略步骤g)。若该固体制剂是片剂，则进行步骤g)。
本发明优选亦是关于根据本发明的固体制剂，其特征在于该固体制剂通过包括下述步骤或由下述步骤组成的流化床制粒方法制备：
a)将匹莫苯与聚乙烯吡咯酮的水溶液及喷洒于固体载体床上，其中该固体载体床包含乳糖、淀粉、矫味剂及柠檬酸酐，及
b)干燥a)的混合物，及
c)筛分b)的混合物并解聚集，及
d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及
e)向d)的混合物中加入润滑剂，及
f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或
g)将f)的最终颗粒压制成固体制剂。
若该固体制剂是颗粒，则省略步骤g)。若该固体制剂是片剂，则进行步骤g)。
本发明优选是关于一通过上述方法所获得的颗粒状制剂，其可以颗粒形式或于将最终颗粒压制成片剂后以片剂给药。因此，根据本发明的固体制剂优选是颗粒(或多个该颗粒)或片剂。颗粒的给药可通过与食物混合或通过直接将颗粒施予动物(例如，在碗中)进行。颗粒形式的应用将容许根据动物体重个体给药匹莫苯。
根据本发明的片剂具有意想不到的优点。溶出曲线保证匹莫苯的立即释放。意想不到地，可证实当压制上述最终颗粒时，未观测到溶解特性降低。通过确保匹莫苯的立即释放曲线，待给药的药物量可尽可能保持较低，由此可改进安全曲线，特别是对于长期治疗而言。
而且，片剂的给药精确性极佳。这是由于下述事实：依照本发明的制备方法，可获得匹莫苯内容物的极佳均匀性。而且，片剂可分成两半以给药每一片剂的一半剂量。与现有的明胶胶囊相比，可确保投药准确性及动物和动物主人二者的依从性。由于该药物是用于终生治疗给药，因此这是尤为重要的。
该片剂的适口性亦优良。给药本发明片剂的狗中，有90％以上自愿接受片剂，只要在碗中提供该片剂即可。与现有明胶胶囊相比，动物及动物主人二者的依从性明显改善。由于该药物是用于终生治疗给药，因此这是尤为重要的。
本发明优选亦是关于根据本发明的片剂，其特征在于该片剂在25℃及60％相对湿度下可保持稳定至少18个月。在该实施例中，试验参数测定在对于匹莫苯的降解、溶解、干燥损失、片剂的硬度及崩解中公开。本发明的片剂关于匹莫苯的降解、溶解、干燥损失、硬度及崩解在技术规格范围内。
本发明片剂的合适包装材料选自但不限于铝/铝泡罩、PVC/PVDC泡罩及HDPE(高密度聚乙烯瓶)。
本发明优选亦是关于根据本发明的片剂，其特征在于该片剂是椭圆形。对于此片剂，诸如抗碎强度、崩解、重量均匀性及内容物均匀性等特性皆可满足欧洲药典的要求(European Pharmacopoeia)(ISBN/ISSN 92-871-5106-7of 4th Edition 2004，Vol.4.8，European Directorate for the Quality of Medicines(EDQM)，European Pharmacopoeia，226 avenue de Colmar，F-67029 Strasbourg，France，http：//www.pheur.org)及美国药典(United States Pharmacopoeia)( http：//www.usp.org；in print：USP-NF，catalog No.2270001)。
本发明优选亦是关于固体制剂，且最优选是根据本发明的片剂，其特征在于该固体制剂或片剂包含0.5-20毫克匹莫苯，优选包含1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯，且进一步包含下述组分，优选由下述组分组成：乳糖(以固体制剂/片剂的干重计，35-50％w/w)、玉米淀粉(25-50％w/w)、交联羧甲基纤维素钠(1-5％)、柠檬酸(2.5-10％w/w)、人工牛肉矫味剂(5-30％w/w)、聚维酮(1-5％w/w)、胶体无水二氧化硅(0.1-1，优选0.1-0.5％w/w)及硬脂酸镁(0.25-1.5％w/w)，其中匹莫苯的重量百分比优选含有约0.25％(w/w)，且包括匹莫苯在内的固体制剂所有组分的重量百分比总和是100％(w/w)。技术熟练的人员能够制备该固体制剂，优选片剂。因此，技术熟练的人员可了解，若乳糖量是32.625％(w/w)，则可在0.25％(w/w)匹莫苯中加入至多32.625％(w/w)玉米淀粉、4％(w/w)交联羧甲基纤维素钠、5％(w/w)柠檬酸、20％(w/w)人工牛肉矫味剂、4％(w/w)聚维酮、0.5％(w/w)无水二氧化硅、1％(w/w)硬脂酸镁。而且，技术熟练的人员亦可了解，若决定降低人工牛肉矫味剂的用量，例如，降至最低5％(w/w)，则可增加乳糖用量，例如，增至47.625％(w/w)。本发明亦是关于固体制剂，优选片剂，其包含约0.25％(w/w)匹莫苯及在上述规定范围内的该固体制剂，优选该片剂的任何上述其他组分，以使各制剂组分的重量总和是100％。
本发明亦是关于一固体制剂，优选片剂，其包含下列组分，优选由下列组分组成：对于每400毫克的该固体制剂，优选片剂的总重量，1毫克匹莫苯、100-200毫克乳糖、100-200毫克玉米淀粉、4-20毫克交联羧甲基纤维素钠、10-40毫克无水柠檬酸、20-120毫克人工牛肉矫味剂、4-20毫克聚维酮、0.4-4毫克胶体无水二氧化硅及1-6毫克硬脂酸镁。根据本发明的另外的实施方案，该固体制剂，优选片剂，包含下列组分，优选由下列组分组成：对于每400毫克的该固体制剂/片剂的总重量，1毫克匹莫苯、120-180毫克乳糖、120-180毫克玉米淀粉、8-18毫克交联羧甲基纤维素钠、15-30毫克无水柠檬酸、40-100毫克人工牛肉矫味剂、8-18毫克聚维酮、0.5-2毫克胶体无水二氧化硅及2-5毫克硬脂酸镁。例如，本发明是关于固体制剂，其包含：对于每400毫克总重量，1毫克匹莫苯、20毫克无水柠檬酸、130.5毫克乳糖、130.5毫克玉米淀粉、16毫克聚维酮、16毫克交联羧甲基纤维素钠、80毫克人工牛肉矫味剂、4毫克硬脂酸镁及2毫克胶体无水二氧化硅。技术熟练的人员能够制备该固体制剂/片剂。技术熟练的人员亦应了解，可在上述给定范围内改变该固体制剂/片剂的每个组分的用量，只要对于每1毫克匹莫苯该固体制剂/片剂的总重量是400毫克。例如，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，乳糖的用量可是100、101、102、...、108、109、110等；111、112、...、118、119、120等；121、122、...、128、129、130等；131、132、...、138、139、140等；141、142、...、148、149、150等；151、152、...、158、159、160等；161、162、...、168、169、170等；171、172、...、178、179、180等；181、182、...、188、189、190等；191、192、...、198、199、200毫克。同样地，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，玉米淀粉的用量可是100、101、102、...、108、109、110等；111、112、...、118、119、120等；121、122、...、128、129、130等；131、132、...、138、139、140等；141、142、...、148、149、150等；151、152、...、158、159、160等；161、162、...、168、169、170等；171、172、...、178、179、180等；181、182、...、188、189、190等；191、192、...、198、199、200毫克。而且，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，无水柠檬酸的用量可是10、11、12、...、18、19、20等；21、22、...、28、29、30等；31、32、...、38、39、40毫克。而且，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，人工牛肉矫味剂的用量可是20、21、22、...、28、29、30等；31、32、...、38、39、40等；41、42、...、48、49、50等；51、52、...、58、59、60等；61、62、...、68、69、70等；71、72、...、78、79、80等；81、82、...、88、89、90等；91、92、...、98、99、100等；101、102、...、108、109、110等；111、112、...、118、119、120毫克。而且，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，聚维酮的用量可是4、5、6、...、8、9、10等；11、12、...、18、19、20毫克。而且，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，交联羧甲基纤维素钠的用量可是4、5、6、...、8、9、10等；11、12、...、18、19、20毫克。而且，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，硬脂酸镁的用量可是1.0、1.1、1.2、...、1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、...、2.8、2.9、3.0等；3.1、3.2、...、3.8、3.9、4.0等；4.0、4.1、4.2、...、4.8、4.9、5.0等；5.1、5.2、...、5.8、5.9、6.0毫克。而且，对于包含约1毫克匹莫苯的每400毫克总重量的固体制剂，优选片剂而言，胶体无水二氧化硅的用量可是0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、...、1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、...、2.8、2.9、3.0等；3.1、3.2、...、3.8、3.9、4.0毫克。技术熟练的人员能够制备任何本发明的固体制剂，优选片剂。
在另一个重要实施方案中，本发明是关于包括下述步骤，优选地由下述步骤组成的流化床制粒方法：
a)将如上所定义匹莫苯与粘合剂的水溶液喷洒于固体载体床上，该固体载体床包含一种或几种如上所定义的载体及/或赋形剂、矫味剂及柠檬酸酐，及
b)干燥a)的混合物，及
c)筛分b)的混合物并解聚集，及
d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及
e)向d)的混合物中加入润滑剂，及
f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或
g)将f)的最终颗粒压制成固体制剂。
若该固体制剂是颗粒，则省略步骤g)。若该固体制剂是片剂，则进行步骤g)。
本发明优选是关于包括下述步骤，优选由下述步骤组成的流化床制粒方法：
a)将匹莫苯与聚维酮的水溶液喷洒于固体载体上，该固体载体包含乳糖、淀粉、矫味剂及柠檬酸酐，及
b)干燥a)的混合物，及
c)筛分b)的混合物并解聚集，及
d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及
e)向d)的混合物中加入润滑剂，及
f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或
g)将f)的最终颗粒压片。
若该固体制剂是颗粒，则省略步骤g)。若该固体制剂是片剂，则进行步骤g)。
另一个实施方案是用于预防及/或治疗其中强心药、降血压药及抗血栓形成药具有治疗效果的疾病的方法，该方法包括给药于有此治疗需要的哺乳动物治疗有效量的上文所公开的本发明固体制剂。优选是预防及/或治疗充血性心力衰竭的方法，其包括给药有此治疗需要的哺乳动物治疗有效量的上文所公开的本发明固体制剂。该方法最优选包括给药本发明片剂，其特征在于该片剂包含下列组分，优选由下列组分组成：1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯，且进一步包含下列组分，优选由下列组分组成：乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、柠檬酸(其优选含量为50毫克/克)、人工牛肉矫味剂、聚维酮、胶体无水二氧化硅及硬脂酸镁。亦优选，此治疗通过经口给药本发明固体制剂。
根据本发明的哺乳动物优选选自狗、猫及啮齿动物(例如，兔子)。
而且，本发明是关于制备用于预防及/或治疗充血性心力衰竭药物的方法，其特征在于使用根据本发明的固体制剂。本发明优选是关于制备用于预防及/或治疗充血性心力衰竭药物的方法，其特征在于使用片剂，该片剂由1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯组成，且进一步由乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、50毫克柠檬酸/克、人工牛肉矫味剂、聚维酮、胶体无水二氧化硅及硬脂酸镁组成。
而且，本发明是关于试剂盒，其包含固体制剂，优选本文所述的本发明片剂，及包装说明书或使用说明书，该说明书包含下列信息：该固体制剂，优选该片剂，优选经口途径用于预防及/或治疗有此预防或治疗需要的哺乳动物(优选狗、猫或啮齿动物)的充血性心力衰竭。
实施例
下述实施例用于进一步阐述本发明；但不应将这些实施例理解为限制本说明书所公开的本发明的范围。
实施例1：组合物
组合物A
  组分   毫克/1.25毫克咀嚼片   毫克/2.5毫克咀嚼片   毫克/5.0毫克咀嚼片   挥发性组分   公斤/批
  (01)匹莫苯   1.250   2.500   5.000   0.175
  (02)无水柠檬酸＜200微米   25.000   50.000   100.000   3.500
  (03)淀粉   163.125   326.250   652.500   22.8375
  (04)乳糖，粗的   163.125   326.250   652.500   22.8375
  (05)聚维酮   20.000   40.000   80.000   2.800
  (06)交联羧甲基纤维素钠   20.000   40.000   80.000   2.800
  (07)人工粉末状牛肉矫味剂   100.000   200.000   400.000   14.000
  (08)二氧化硅，胶体无水   2.500   5.000   10.000   0.350
  (09)硬脂酸镁   5.000   10.000   20.000   0.700
  (10)纯水   +
  500.000   1000.000   2000.000   -   70.000
组合物B
 组分   毫克/1.25毫克咀嚼片   毫克/2.5毫克咀嚼片   毫克/5.0毫克咀嚼片   挥发性组分   公斤/批
 匹莫苯   1.250   2.500   5.000   0.175
 无水柠檬酸＜200微米   25.000   50.000   100.000   3.500
 淀粉   163.125   326.250   652.500   22.8375
 乳糖，粗的   238.125   476.250   952.500   22.8375
 聚维酮   20.000   40.000   80.000   2.800
 交联羧甲基纤维素钠   20.000   40.000   80.000   2.800
 肉类矫味剂   25.000   50.000   100.000   14.000
 二氧化硅，胶体无水   2.500   5.000   10.000   0.350
 硬脂酸镁   5.000   10.000   20.000   0.700
 纯水   +
  500.000   1000.000   2000.000   -   70.000
实施例2：原料
(01)匹莫苯
作用：               活性组分
(02)柠檬酸酐＜200微米
作用：               稀释剂，崩解剂
(03)淀粉
作用：               载体，崩解剂
(04)乳糖(粗的)
作用：               载体，崩解剂
(05)聚维酮
作用：               粘合剂
(06)交联羧甲基纤维素钠
作用：               崩解剂
(07)人工粉末状牛肉矫味剂
作用：               矫味剂
(08)二氧化硅，胶体无水
作用：               流动调节剂，崩解剂
(09)硬脂酸镁
作用：               润滑剂
(10)纯水
作用：               溶剂
实施例3：产物说明
外观：褐色，椭圆形片剂，具有断纹。
  片剂   片剂   片剂
  重量长度宽度厚度   500毫克约19.0毫米约7.0毫米约4.2毫米   1000毫克约24.0毫米约7.5毫米约5.6毫米   2000毫克约25.0毫米约15.0毫米约6.0毫米
实施例4：制备方法
1批＝140000片剂(1.25毫克剂量)
1批＝70000片剂(2.50毫克剂量)
1批＝35000片剂(5.0毫克剂量)
1.制粒
在预筛选后转移于适当制粒机上：
(01)淀粉(例如，18目筛)                 22.8375公斤
(02)乳糖(例如，18目筛)                 22.8375公斤
(03)无水柠檬酸(例如，18目筛)           3.500公斤
(04)交联羧甲基纤维素钠(例如，18目筛)   2.800公斤
(05)人工牛肉矫味剂(例如，45目筛)       14.000公斤
(05)聚乙烯吡咯酮(喷涂溶液)             2.800公斤
(06)UDCG 115BS(喷涂液体)               0.175公斤
在制粒机中预混合及制粒                 68.950公斤
纯水(例如，16.8公斤，范围：12.0-18.0公斤)用作聚乙烯吡咯酮喷涂溶液及匹莫苯分散液的溶剂。
2.筛分
筛分预混合料            1.             68.950公斤
                                       68.950公斤
3.最终混合
加入
(07)二氧化硅，胶体无水(例如，25目筛)   0.350公斤
(08)硬脂酸镁(例如，25目筛)             0.700公斤
在转鼓混合器中，混合经筛分的
预混合料(2.)及该两种组分               70.000公斤
                                       70.000公斤
4.压制
使用旋转压片机，将最终混合物
(3.)压制成500毫克、1000毫克、          70.000公斤
2000毫克的片剂                         70.000公斤
5.包装
将该片剂转移于一适当容器中
包装该片剂，例如通过在一适当
机器内将片剂封入泡罩中。
实施例5：工艺过程控制
1.颗粒
1.1外观：         有白点的褐色颗粒
1.2干燥失重：     测定干燥失重
                  例如：HR73；3克/105℃/5分钟
                  指标：约3.0％
                  容许限：低于5.0％
2.片剂
2.1外观：有白点的褐色椭圆形片剂，具有断纹
2.2重量均匀性：
1)1.25毫克咀嚼片     平均重量：475-525毫克
2)2.5毫克咀嚼片      平均重量：950-1050毫克
3)5毫克咀嚼片        平均重量：1900-2100毫克
2.3硬度：测定硬度
1)1.25毫克           指标：140N
                     容许范围：60-250N
2)2.5毫克            指标：160N
                     容许范围：60-250N
3)5.0毫克            指标：190N
                     容许范围：60-300N
2.4崩解时间：根据USP/EP测定崩解时间：
             容许范围≤15分钟，37℃用水，盘
实施例6：适口性研究
进行关于含匹莫苯片剂的适口性研究。在四天的时间内，将两种产物分别给予自愿摄取食物的20只或10只狗。例如，检查下述含有5毫克/500
毫克活性组分的制剂：
  Ch.010122(含有10％人工牛肉矫味剂的片剂)   Ch.010123(含有10％人工牛肉矫味剂的片剂)
  匹莫苯(UD-CG 115 BS)   5毫克   匹莫苯(UD-CG 115 BS)   5毫克
  乳糖   85.5毫克   乳糖   55.5毫克
  玉米淀粉   199.5毫克   玉米淀粉   129.5毫克
  交联羧甲基纤维素钠   20毫克   交联羧甲基纤维素钠   20毫克
  柠檬酸   100毫克   柠檬酸   100毫克
  人工牛肉矫味剂   50毫克   人工牛肉矫味剂   150毫克
  聚维酮   25毫克   聚维酮   25毫克
  聚乙二醇6000   15毫克   聚乙二醇6000   15毫克
  总重量：500毫克   总重量：500毫克
在Ch.010123的状况下，与呈颗粒状形式的相同的制剂竞争，观测到在40次可能机会中有36次的自愿摄食(即，当在10天内给予10只狗时)。这相当于90.0％的接受率。
在Ch.010122的状况下，与含有30％矫味剂的等量呈颗粒状形式的制剂竞争，观测到在40次可能机会中有31次自愿摄食。这相当于77.5％的接受率。
实施例7：溶出曲线
本发明片剂的典型溶出曲线的实施例如图3中所公开。
溶出曲线，匹莫苯1.25毫克片剂
显示平均值的95％置信区间
USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0比较于40℃/75％下在HDPE瓶中存储1及6个月的片剂的溶出曲线
批号PB020049
本发明片剂的典型溶出曲线的实施例如图4中所公开。
溶出曲线，匹莫苯1.25毫克片剂
显示平均值的95％置信区间
USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0，比较于25℃/60％下在敞口玻璃瓶中存储12天的片剂的溶出曲线
批号PB010080
溶出曲线，匹莫苯1.25毫克片剂
制备变量：不同压制力
  批号   时间(分钟)   已溶出％，平均值(n＝6)片剂硬度
  70N   105N   135N   157N
  020102   10   82   82   81   84
  20   98   97   97   98
  30   101   99   100   100
  45   101   101   102   102
本发明片剂的典型溶出曲线的实施例如图5中所公开。
溶出曲线，匹莫苯2.5毫克片剂
显示平均值的95％置信区间
USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0，比较于40℃/75％下在Alu-Alu泡罩中存储3及6个月的片剂的溶出曲线
批号PB010076
本发明片剂的典型溶出曲线的实施例如图6中所公开。
溶出曲线，匹莫苯5.0毫克片剂
显示平均值的95％置信区间
USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0，比较于40℃/75％下在HDPE瓶中存储6个月的片剂的溶出曲线
批号PB020059
本发明片剂的典型溶出曲线的实施例是如图7中所公开。
溶出曲线，匹莫苯5.0毫克片剂
显示平均值的95％置信区间
USP仪器2(搅拌桨)，旋转速度75转/分，缓冲液pH4.0
制备变量：不同压制力
批号PB020205
  批号   时间(分钟)   已溶解％，平均值(n＝6)片剂硬度
  117N   150N   186N   222N
  020205   10   56   56   56   56
  20   76   75   76   76
  30   79   79   80   80
  45   80   80   81   81
稳定性研究中所用各匹莫苯咀嚼片批次的分析结果
  片剂强度(strengtn)   批号   包装   于t＝30分钟内已溶解％，平均值(n＝6)
  初始值   6个月25℃/60％   6个月30℃/70％   6个月40℃/75％
  1.25毫克   PB020049   HDPE瓶   97   95   94   93
  PB020049   Alu-Alu泡罩   95   93   94
  PB020049   PVC/PVDC泡罩   94   93   93
  PB020050   HDPE瓶   94   92   93   91
  PB020050   Alu-Alu泡罩   92   92   91
  PB020050   PVC/PVDC泡罩   93   93   92
  PB020051   HDPE瓶   94   93   92   92
  PB020051   Alu-Alu泡罩   94   93   92
  PB020051   PVC/PVDC泡罩   93   93   91
  2.5毫克   PB020052   HDPE瓶   98   n.d.   n.d.   93
  PB020052   Alu-Alu泡罩   n.d.   n.d.   94
  PB020052   PVC/PVDC   n.d.   n.d.   92
  泡罩
  PB020053   HDPE瓶   97   n.d.   n.d.   91
  PB020053   Alu-Alu泡罩   n.d.   n.d.   91
  PB020053   PVC/PVDC泡罩   n.d.   n.d.   91
  PB020054   HDPE瓶   97   n.d.   n.d.   91
  PB020054   Alu-Alu泡罩   n.d.   n.d.   92
  PB020054   PVC/PVDC泡罩   n.d.   n.d.   91
  5.0毫克   PB020059   HDPE瓶   95   93   92   92
  PB020059   Alu-Alu泡罩   93   92   92
  PB020059   PVC/PVDC泡罩   92   92   91
  PB020060   HDPE瓶   92   91   90   89
  PB020060   Alu-Alu泡罩   91   91   90
  PB020060   PVC/PVDC泡罩   91   91   89
  PB020061   HDPE瓶   94   91   91   89
  PB020061   Alu-Alu泡罩   92   92   90
  PB020061   PVC/PVDC泡罩   91   91   89
n.d.＝未测定出
实施例8：含量均匀性
样品取自压片前的最终混合物及压片过程二者。下述结果证实匹莫苯含量的均匀性。
混合物均匀性
  批次   测定[毫克/克]   指标％
  0007LP-A   2.37   94.8
  0007LP-B   2.48   99.2
  0007LP-C   2.43   97.2
  0007LP-D   2.44   97.6
  0007LP-E   2.47   98.8
  0007LP-F   2.50   100.0
  0007LP-G   2.49   99.6
  0007LP-H   2.49   99.6
  0007LP-I   2.50   100.0
  0007LP-J   2.43   97.2
  平均值   2.46   98.4
  0008LP-A   2.41   96.4
  0008LP-B   2.48   99.2
  0008LP-C   2.45   98.0
  0008LP-D   2.45   98.0
  0008LP-E   2.46   98.4
  0008LP-F   2.43   97.2
  0008LP-G   2.46   98.4
  0008LP-H   2.44   97.6
  0008LP-I   2.47   98.8
  0008LP-J   2.50   100.0
  平均值   2.46   98.2
过程均匀性
  批次   测定[毫克/克]   指标％
  PM020080-1   2.48   99.2
  PM020080-2   2.52   100.8
  PM020080-3   2.50   100.0
  PM020080-4   2.52   100.8
  PM020080-5   2.49   99.6
  PM020080-6   2.52   100.8
  平均值   2.51   100.2
  PM020081-1   2.45   98.0
  PM020081-2   2.51   100.4
  PM020081-3   2.48   99.2
  PM020081-4   2.45   98.0
  PM020081-5   2.47   98.8
  PM020081-6   2.45   98.0
  平均值   2.47   98.7
实施例9：破碎片剂的准确性
根据本发明的片剂是破碎片剂含量均匀性测试的一部分。在压片过程开始时、中间及结束时选取10个片剂，并分裂成两半。测定匹莫苯含量。
  匹莫苯5毫克片剂，批号0000251607
  技术规格   开始   中间   结束
  CU最小值(毫克)   ≥2.13   2.44   2.43   2.41
  CU最大值(毫克)   ≤2.87   2.61   2.57   2.57
  CU平均值(毫克)   2.25-2.62   2.52   2.51   2.50
  RSD(％)   ≤6.0   2.3   1.9   2.0
  匹莫苯1.25毫克片剂，批号0000251604
  技术规格   开始   中间   结束
  CU最小值(毫克)   ≥0.532   0.577   0.590   0.582
  CU最大值(毫克)   ≤0.718   0.644   0.650   0.645
  CU平均值(毫克)   0.563-0.656   0.621   0.621   0.616
  RSD(％)   ≤6.0   5.4   3.4   3.6
实施例10：24个月后稳定性数据(溶出/匹莫苯测定/匹莫苯降解)
  产物：匹莫苯咀嚼片1.25毫克
  批号：PB020049
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  溶出   25℃/60℃   0个月95(最小值)-102(最大值)/97(平均值)；24个月96-99/97   0个月95(最小值)-102(最大值)/97(平均值)；24个月96-99/97   0个月95(最小值)-102(最大值)/97(平均值)；24个月92-96/94
  30℃/70℃   0个月95(最小值)-102(最大值)/97(平均值)；24个月96-97/97   0个月95(最小值)-102(最大值)/97(平均值)；24个月96-98/97   0个月95(最小值)-102(最大值)/97(平均值)；24个月95-99/97
  40℃/75℃   0个月95(最小值)-102(最大值)/97(平均值)；6个月92-94/93   0个月95(最小值)-102(最大值)/97(平均值)；6个月91-94/93   0个月95(最小值)-102(最大值)/97(平均值)；6个月92-95/94
  批号：PB020049
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹测定   25℃/60℃   0个月1.251；24个月1.233   0个月1.251；24个月1.236   0个月1.251；24个月1.237
  30℃/70℃   0个月1.251；24个月1.229   0个月1.251；24个月1.242   0个月1.251；24个月1.236
  40℃/75℃   0个月1.251；6个月1.221   0个月1.251；6个月1.214   0个月1.251；6个月1.231
  批号：PB020049
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹降解   25℃/60℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；
  (unspecified))；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  30℃/7℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)0.35；2)＜0.10；3)＜0.10；4)0.35   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  40℃/75℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)0.10；2)0.11；3)＜0.10；4)0.21   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)0.55；2)＜0.10；3)＜0.10；4)0.55   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  产物：匹莫苯咀嚼片1.25毫克
 批号：PB020050
 HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  溶出   25℃/60℃  0个月91(最小值)-96(最大值)/94(平均值)；24个月96-104/99   0个月91(最小值)-96(最大值)/94(平均值)；24个月84-101/95   0个月91(最小值)-96(最大值)/94(平均值)；24个月92-96/94
  30℃/70℃  0个月91(最小值)-96(最大值)/94(平均值)；24个月94-102/97   0个月91(最小值)-96(最大值)/94(平均值)；24个月93-102/97   0个月91(最小值)-96(最大值)/94(平均值)；24个月97-105/99
  40℃/75℃  0个月91(最小值)-96(最大值)/94(平均值)；6个月   0个月91(最小值)-96(最大值)/94(平均值)；6个月   0个月91(最小值)-96(最大值)/4(平均值)；6个月
91-92/91   91-93/92   91-92/91
批号：PB020050
HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹测定   25℃/60℃ 0个月1.231；24个月1.224   0个月1.231；24个月1.201   0个月1.231；24个月1.228
  30℃/70℃ 0个月1.231；24个月1.213   0个月1.231；24个月1.217   0个月1.231；24个月1.230
  40℃/75℃ 0个月1.231；6个月1.205   0个月1.231；6个月1.202   0个月1.231；6个月1.215
批号：PB020050
HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹降解   25℃/60℃ 0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  30℃/7℃ 0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)0.37；2)＜0.10；3)＜0.10；4)0.37   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  40℃/75℃ 0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.11；   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)0.58；2)＜0.10；3)＜0.10；   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；
  3)＜0.10；4)＜0.10   4)0.58   3)＜0.10；4)＜0.10
  产物：匹莫苯咀嚼片1.25毫克
  批号：PB020051
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  溶出   25℃/60℃   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；24个月92-100/96   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；24个月94-101/97   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；24个月91-100/95
  30℃/70℃   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；24个月92-99/96   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；24个月95-98/97   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；24个月92-100/97
  40℃/75℃   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；6个月91-93/92   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；6个月90-92/91   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；6个月91-94/92
  批号：PB020051
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹测定   25℃/60℃   0个月1.230；24个月1.222   0个月1.230；24个月1.225   0个月1.230；24个月1.228
  30℃/70℃   0个月1.230；24个月1.214   0个月1.230；24个月1.221   0个月1.230；24个月1.230
  40℃/75℃   0个月1.230；6个月1.210   0个月1.230；6个月1.202   0个月1.230；6个月1.218
  批号：PB020051
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹降解   25℃/60℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；
  30℃/7℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；
  4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.33；2)＜0.10；3)＜0.10；4)0.33   4)＜0.10(总计)；
  40℃/75℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.54；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.54   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；
  产物：匹莫苯咀嚼片2.5毫克
  批号：PB020052
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  溶出   30℃/70℃   0个月97(最小值)-99(最大值)/98(平均值)；12个月93-95/94   0个月97(最小值)-99(最大值)/98(平均值)；12个月93-94/94   0个月97(最小值)-99(最大值)/98(平均值)；12个月94-97/96
  40℃/75℃   0个月97(最小值)-99(最大值)/98(平均值)；6个月93-94/93   0个月97(最小值)-99(最大值)/98(平均值)；6个月91-93/92   0个月97(最小值)-99(最大值)/98(平均值)；6个月93-95/94
  批号：PB020052
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹测定   30℃/70℃   0个月2.49；12个月2.49   0个月2.49；12个月2.47   0个月2.49；12个月2.50
  40℃/75℃   0个月2.49；6个月2.41   0个月2.49；6个月2.41   0个月2.49；6个月2.45
  批号：PB020052
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹降解   30℃/7℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；12个月   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；12个月   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；12个月
  1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  40℃/75℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)0.43；2)＜0.10；3)＜0.10；4)0.43   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  产物：匹莫苯咀嚼片2.5毫克
  批号：PB020053
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  溶出   30℃/70℃   0个月96(最小值)-98(最大值)/97(平均值)；12个月92-94/93   0个月96(最小值)-98(最大值)/97(平均值)；12个月90-93/92   0个月96(最小值)-98(最大值)/97(平均值)；12个月91-95/93
  40℃/75℃   0个月96(最小值)-98(最大值)/97(平均值)；6个月89-93/91   0个月96(最小值)-98(最大值)/97(平均值)；6个月91-91/91   0个月96(最小值)-98(最大值)/97(平均值)；6个月90-92/91
  批号：PB020053
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹测定   30℃/70℃   0个月2.44；12个月2.44   0个月2.44；12个月2.41   0个月2.44；12个月2.46
  40℃/75℃   0个月2.44；6个月2.41   0个月2.44；6个月2.40   0个月2.44；6个月2.40
  批号：PB020053
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹降解   30℃/70℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；12个月   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；12个月   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；12个月
  1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  40℃/75℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.11；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)0.39；2)＜0.10；3)＜0.10；4)0.39   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  产物：匹莫苯咀嚼片2.5毫克
  批号：PB020054
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  溶出   30℃/70℃   0个月96(最小值)-98(最大值)/97(平均值)；12个月93-95/94   0个月96(最小值)-98(最大值)/97(平均值)；12个月90-93/91   0个月96(最小值)-98(最大值)/97(平均值)；12个月93-94/94
  40℃/75℃   0个月96(最小值)-98(最大值)/97(平均值)；6个月90-92/91   0个月96(最小值)-98(最大值)/97(平均值)；6个月90-92/91   0个月96(最小值)-98(最大值)/97(平均值)；6个月91-93/92
  批号：PB020054
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹测定   30℃/70℃   0个月2.45；12个月2.47   0个月2.45；12个月2.45   0个月2.45；12个月2.44
  40℃/75℃   0个月2.45；6个月2.40   0个月；6个月2.39   0个月2.45；6个月2.41
  批号：PB020054
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹降解   30℃/7℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；12个月   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；12个月   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；12个月
  1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  40℃/75℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)0.36；2)＜0.10；3)＜0.10；4)0.36   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  产物：匹莫苯咀嚼片5毫克
  批号：PB020059
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  溶出   25℃/60％   0个月94(最小值)-96(最大值)/95(平均值)；24个月83-90/88   0个月94(最小值)-96(最大值)/95(平均值)；24个月83-92/88   0个月94(最小值)-96(最大值)/95(平均值)；24个月85-89/87
  30℃/70℃   0个月94(最小值)-96(最大值)/95(平均值)；24个月83-95/89   0个月94(最小值)-96(最大值)/95(平均值)；24个月82-97/88   0个月94(最小值)-96(最大值)/95(平均值)；24个月83-91/87
  40℃/75℃   0个月94(最小值)-96(最大值)/95(平均值)；6个月91-92/91   0个月94(最小值)-96(最大值)/95(平均值)；6个月90-92/91   0个月94(最小值)-96(最大值)/95(平均值)；6个月81-93/92
  批号：PB020059
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹测定   25℃/60％   0个月4.95；24个月4.94   0个月4.95；24个月4.92   0个月4.95；24个月4.92
  30℃/70℃   0个月4.95；24个月4.90   0个月4.95；24个月4.92   0个月4.95；24个月4.96
  40℃/75℃   0个月4.95；6个月4.88   0个月4.95；6个月4.91   0个月4.95；6个月4.95
  批号：PB020059
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹降解   25℃/60％   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  30℃/7℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  40℃/75℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)0.23；2)＜0.10；3)＜0.10；4)0.23   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  产物：匹莫苯咀嚼片5毫克
  批号：PB020060
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  溶出   25℃/60％   0个月91(最小值)-94(最大值)/92(平均值)；24个月85-90/87   0个月91(最小值)-94(最大值)/92(平均值)；24个月84-90/86   0个月91(最小值)-94(最大值)/92(平均值)；24个月82-88/86
  30℃/70℃   0个月91(最小值)-94(最大值)/92(平均值)；24个月85-90/87   0个月91(最小值)-94(最大值)/92(平均值)；24个月82-90/87   0个月91(最小值)-94(最大值)/92(平均值)；24个月86-90/88
  40℃/75℃   0个月94(最小值)-96(最   0个月91(最小值)-94(最   0个月91(最小值)-94(最
  大值)/95(平均值)；6个月88-89/89   大值)/92(平均值)；6个月88-90/89   大值)/92(平均值)；6个月89-92/90
  批号：PB020060
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹测定   25℃/60％   0个月4.87；24个月4.88   0个月4.87；24个月4.86   0个月4.87；24个月4.90
  30℃/70℃   0个月4.87；24个月4.83   0个月4.87；24个月4.86   0个月4.84；24个月4.89
  40℃/75℃   0个月4.87；6个月4.86   0个月4.87；6个月4.87   0个月4.87；6个月4.86
  批号：PB020060
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹降解   25℃/60％   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  30℃/7℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  40℃/75℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)0.22；2)＜0.10；3)＜0.10；   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；
  3)＜0.10；4)＜0.10   4)0.22   3)＜0.10；4)＜0.10
  产物：匹莫苯咀嚼片5毫克
  批号：PB020061
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  溶出   25℃/60％   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；24个月83-90/87   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；24个月86-91/88   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；24个月65-92/84
  30℃/70℃   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；24个月84-88/87   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；24个月81-87/85   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；24个月88-91/90
  40℃/75℃   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；6个月88-90/89   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；6个月88-90/89   0个月92(最小值)-95(最大值)/94(平均值)；6个月88-91/90
  批号：PB020061
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹测定   25℃/60％   0个月4.87；24个月4.83   0个月4.87；24个月4.85   0个月4.87；24个月4.88
  30℃/70℃   0个月4.87；24个月4.82   0个月4.87；24个月4.80   0个月4.87；24个月4.90
  40℃/75℃   0个月4.87；6个月4.83   0个月4.87；6个月4.82   0个月4.87；6个月4.88
  批号：PB020061
  HDPE瓶(m)   PVC/PVDC(m)   铝泡罩(m)
  匹莫苯丹降解   25℃/60％   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  30℃/7℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；
  4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   4)＜0.10(总计)；24个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10
  40℃/75℃   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)0.22；2)＜0.10；3)＜0.10；4)0.22   0个月1)＜0.10(K2006a)；2)＜0.10(DU-CG 134BS)；3)＜0.10(任何未规定的)；4)＜0.10(总计)；6个月1)＜0.10；2)＜0.10；3)＜0.10；4)＜0.10

Claims (16)

1.固体制剂，其包含匹莫苯或其药物上可接受的盐及适于小动物的矫味剂，该匹莫苯或其药物上可接受的盐均匀分散于选自醋酸、酒石酸或其酸酐的多价酸中。
2.根据权利要求1的固体制剂，还包含药物上可接受的载体及/或赋形剂。
3.根据权利要求1或2的固体制剂，其特征在于该载体及/或赋形剂选自稀释剂、崩解剂、载体、粘合剂、流动调节剂、润滑剂及溶剂。
4.根据权利要求1-3任一项的固体制剂，其特征在于该载体是淀粉及乳糖。
5.根据权利要求1-4任一项的固体制剂，其特征在于该淀粉或该多种淀粉选自天然淀粉、胶凝淀粉、部分胶凝淀粉、淀粉粉末、淀粉颗粒、经化学改进的淀粉及经物理改进的可溶胀淀粉。
6.根据权利要求1-5任一项的固体制剂，其特征在于该淀粉是玉米淀粉。
7.根据权利要求1-6任一项的固体制剂，其特征在于该乳糖由粒径超过200微米的粗颗粒组成。
8.根据权利要求1-7任一项的固体制剂，其包含0.5至20毫克的匹莫苯。
9.根据权利要求1-8任一项的固体制剂，其包含选自1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯的剂量。
10.根据权利要求1-9任一项的固体制剂，其特征在于该整个固体制剂重量在250至3000毫克的范围内。
11.根据权利要求1-11任一项的固体制剂，其特征在于该固体制剂或片剂由1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯组成，且进一步由乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、50毫克/克柠檬酸、人工牛肉矫味剂、聚维酮(polyvidone)、胶体无水二氧化硅及硬脂酸镁组成。
12.根据权利要求1-11任一项的固体制剂，其特征在于该固体制剂是片剂或颗粒剂。
13.流化床制粒方法，其包括下述步骤：
a)将匹莫苯与粘合剂的水溶液喷洒于固体载体上，该固体载体包含一种或几种载体及/或赋形剂、矫味剂及柠檬酸酐，及
b)干燥a)的混合物，及
c)筛分b)的混合物并解聚集，及
d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及
e)向d)的混合物中加入润滑剂，及
f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或
g)将f)的最终颗粒压片。
14.根据权利要求13的流化床制粒方法，其包括下述步骤：
a)将匹莫苯及聚维酮的水溶液喷洒于固体载体上，该固体载体包含乳糖、淀粉、矫味剂及柠檬酸酐，及
b)干燥a)的混合物，及
c)筛分b)的混合物并解聚集，及
d)向c)的混合物中加入流动调节剂，及
e)向d)的混合物中加入润滑剂，及
f)混合e)的混合物使颗粒均匀，以获得最终颗粒，及/或
g)将f)的最终颗粒压片。
15.制备用于预防及/或治疗充血性心力衰竭药物的方法，其特征在于使用根据权利要求1-12任一项的固体制剂。
16.试剂盒，其包含根据权利要求1-12任一项的固体制剂及包装说明书或使用说明书，该说明书包括该制剂用于预防及/或治疗有此预防或治疗需要的哺乳动物的充血性心力衰竭的信息。
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