DE102004011512A1 - Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue feste Formulierungen, die als pharmazeutisch wirksame Verbindung Pimobendan umfassen, und Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von kongestivem Herzversagen, wobei die erfindungsgemäßen festen Formulierungen eingesetzt werden.

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. TECHNISCHES GEBIET
  • Die Erfindung betrifft das Gebiet der Tiergesundheit, und insbesondere betrifft die Erfindung neue, orale pharmazeutische Zusammensetzungen, die als pharmazeutisch wirksame Verbindungen Pimobendan umfassen.
  • 2. HINTERGRUNDINFORMATION
  • Pimobendan (4,5-Dihydro-6-(2-(4-methoxyphenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-55-methyl-3(2H)-pyridazon) ist in EP 0008391 B1 offenbart, die hiermit in ihrer Gesamtheit durch Inbezugnahme mit umfasst ist. Pimobendan ist ein Kardiotonikum, Hypotensivum und Antithrombotikum. Die Substanz ist der Standard bei der Indikation für kongestives Herzversagen.
  • Pimobendan ist in Wasser kaum löslich.
  • Bei oraler Verabreichung neigt die Resorption von Pimobendan sehr stark zu inter- und intra-individuellen Fluktuationen, wenn der Wirkstoff in den bekannten oder herkömmlichen pharmazeutischen Formen zur oralen Verabreichung eingearbeitet ist. Der Grund dafür besteht darin, das Pimobendan durch eine geringe Löslichkeit in wässrigen Medien und durch eine sehr hohe pH-abhängige Löslichkeit gekennzeichnet ist. Um dies zu beheben, wurden Hartgelatinekapseln verwendet, die Pimobendan formuliert mit Citronensäure, insbesondere in einem Gewichtsverhältnis von Pimobendan zu Citronensäure von 1:10 bis 1:20, enthielten ( EP 439039 B1 , die hiermit in ihrer Gesamtheit durch Inbezugnahme mitumfasst ist). Allerdings werden die hohe Menge an Citronensäure und der saure Geschmack von Citronensäure von den meisten Tieren nicht freiwillig akzeptiert – somit wurden solche Kapseln den Tieren bisher zwangsgefüttert oder vor der Anwendung mit dem Futter gemischt.
  • Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem bestand in der Bereitstellung einer Pimobendan-Feststoffformulierung, die von Säugern, insbesondere Kleintieren, freiwillig annehmbar ist.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft neue feste Formulierungen, umfassend als pharmazeutisch wirksame Verbindung Pimobendan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das in einer mehrwertigen Säure homogen dispergiert ist und einen Geschmack umfasst, der für Kleintiere akzeptabel ist. Vorzugsweise sind solche Formulierungen Granulatkörner oder Tabletten. Besonders bevorzugt ist eine Tablette dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette aus 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Pimobendan besteht und weiterhin aus Lactose, Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, 50 mg/g Citronensäure, künstlichem Rinderaroma, Polyvidon, kolloidaler wasserfreier Kieselsäure und Magnesiumstearat besteht. Die Erfindung betrifft weiterhin Fließbett-Granulierverfahren zur Herstellung der festen Formulierung, umfassend die Schritte:
    • a) eine wässrige Lösung von Pimobendan und einem Bindemittel, wie vorstehend definiert, wird auf ein festes Trägerbett gesprüht, umfassend einen oder mehrere Träger und/oder Hilfsstoffe, Geschmacksstoff und Citronensäureanhydrid und
    • b) das Gemisch von a) wird getrocknet und
    • c) das Gemisch von b) wird gesiebt und desagglomeriert und
    • d) dem Gemisch von c) wird ein Fließregulator zugesetzt und
    • e) dem Gemisch von d) wird ein Gleitmittel zugesetzt und
    • f) das Gemisch von e) wird bis zur Gleichmäßigkeit der Granulatkörner unter Erhalt von fertigen Granulatkörnern vermischt und/oder
    • g) die fertigen Granulatkörner von f) werden zu festen Formulierungen komprimiert.
  • Schritt g) wird weggelassen, wenn die feste Formulierung ein Granulat ist. Wenn die feste Formulierung eine Tablette ist, wird Schritt g) durchgeführt.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von Krankheiten, wobei kardiotonische, hypotensive und antithrombotische Substanzen einen therapeutischen Nutzen besitzen, umfassend die Verabreichung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, einer erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Menge einer festen Formulierung, wie vorstehend offenbart. Bevorzugt ist ein Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von kongestivem Herzversagen, umfassend die Verabreichung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer festen, erfindungsgemäßen Formulierung, wie hier vorstehend offenbart. Besonders bevorzugt umfasst das Verfahren die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Tablette, wie vorstehend definiert.
  • Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von kongestivem Herzversagen, dadurch. gekennzeichnet, dass eine erfindungsgemäße feste Formulierung verwendet wird. Die Erfindung betrifft vorzugsweise ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von kongestivem Herzversagen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Tablette, bestehend aus 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Pimobendan, und weiterhin bestehend aus Lactose, Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, 50 mg/g Citronensäure, künstlichem Rinderaroma, Polyvidon, kolloidaler wasserfreier Kieselsäure und Magnesiumstearat, verwendet wird.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1: Erläuterung eines grundlegenden Fließbett-Kopfsprühverfahrens.
  • Bezugszeichen:
    • 1 Abluftventilator; 2 Filter; 3 Pumpe; 4 Rührer; 5 wässrige Suspension von mikronisiertem Pimobendan und Bindemittellösung (PVP, HPMC, Stärke, Gelatine); 6 Heizvorrichtung für Einlass-Luft; 7 Sieb; 8 Düse, die wässrige Suspension wird auf das Pulverbett (Citronensäure, Lactose, Stärke, Geschmacksstoff) gesprüht; 9 Pulverbett.
  • 2: Fließdiagramm des Herstellungsverfahrens
  • 3: Auflösungsprofile, 1,25-mg-Pimobendan-Tabletten, zeigen 95-%-Vertrauensbereiche des Mittelwerts.
  • USP-Gerät 2 (Paddelrührer), Rotationsgeschwindigkeit 75 U/min, Puffer pH 4,0 Vergleich der Lösungsprofile von Tabletten, die 1 und 6 Monate bei 40 °C/75 % in HDPE-Flaschen gelagert wurden; CHARGE NR. PB020049.
  • 4: Auflösungsprofile, 1,25 mg Pimobendantabletten, zeigen 95-%-Vertrauensbereiche des Mittelwerts.
  • USP-Gerät 2 (Paddelrührer), Rotationsgeschwindigkeit 75 U/min, Puffer pH 4,0.
  • Vergleich der Lösungsprofile von Tabletten, die 12 Tage bei 25 °C/60 % in offenen Glasflaschen gelagert wurden; CHARGE NR. PB010080.
  • 5: Auflösungsprofile, 2,5 mg Pimobendantabletten, zeigen 95-%-Vertrauensbereiche des Mittelwerts.
  • USP-Gerät 2 (Paddelrührer), Rotationsgeschwindigkeit 75 U/min, Puffer pH 4,0
  • Vergleich der Auflösungsprofile von Tabletten, die 3 und 6 Monate bei 40 °C/75 % in Alu-Alu-Blisterfolie gelagert wurden; CHARGE NR. PB010076.
  • 6: Auflösungsprofile, 5,0-mg-Pimobendan-Tabletten, zeigen 95-%-Vertrauensbereiche des Mittelwerts.
  • USP-Gerät 2 (Paddelrührer), Rotationsgeschwindigkeit 75 U/min, Puffer pH 4,0.
  • Vergleich der Auflösungsprofile von Tabletten, die 6 Monate bei 40 °C/75 % in HDPE-Flaschen gelagert wurden; CHARGE NR. PB020059.
  • 7: Auflösungsprofile, 5,0-mg-Pimobendan-Tabletten, zeigen 95-%-Vertrauensbereiche des Mittelwerts.
  • USP-Gerät 2 (Paddelrührer), Rotationsgeschwindigkeit 75 U/min, Puffer pH 4,0.
  • Herstellungsvariable: verschiedene Kompressionskräfte; CHARGE NR. PB020205.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Definitionen der in der Beschreibung verwendeten Begriffe:
    Vor den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung muss angemerkt werden, dass, wie hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet, die Singularformen „ein", „eine" und „das" mehrere Bezüge umfassen, wenn nicht im Zusammenhang eindeutig anderweitig vorgegeben. Somit umfasst der Bezug auf "eine Tablette" eine Vielzahl solcher Tabletten, der Bezug auf "den Träger" ist ein Bezug auf einen oder mehrere Träger und auf der Fachwelt bekannte Äquivalente davon, usw. Wenn nicht anderweitig angegeben, besitzen alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung wie sie von einem Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung im Allgemeinen verstanden wird. Sämtliche angegebene Bereiche und Werte können um 1 bis 5 % variieren, wenn nicht anders angegeben oder dem Fachmann anderweitig bekannt, darum wurde der Begriff "etwa" aus der Beschreibung weggelassen. Obwohl sämtliche Verfahren und Materialien, die ähnlich oder entsprechend denjenigen sind, die hier beschrieben sind, in der Praxis oder beim Testen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden nun die bevorzugten Verfahren, Vorrichtungen und Materialien beschrieben. Alle hier erwähnten Veröffentlichungen sind hiermit zum Zweck der Beschreibung und Offenbarung der Substanzen, Hilfsstoffe, Träger und Verfahren, wie in den Veröffentlichungen angegeben, die in Zusammenhang mit der Erfindung durch Inbezugnahme verwendet werden könnten, mit umfasst. Nichts ist hier als Erlaubnis dafür gedacht, dass die Erfindung berechtigt ist, eine solche Offenbarung auf Grund einer früheren Erfindung zurück zu datieren. Die Lösung des obigen technischen Problems wird durch die Beschreibung und die in den Ansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen erreicht.
  • Um die technischen Schwierigkeiten zu beheben, wurde ein Verfahren erfunden. Nur durch die Erfindung dieses neuen Fließbett-Granulierverfahrens ließen sich die freiwillig akzeptierbaren, festen, erfindungsgemäßen Formulierungen formulieren. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren war die Formulierung einer freiwillig akzeptierten, langzeitstabilen, großtechnisch herstellbaren, homogen dispergierten, schnell freisetzenden, festen Formulierung möglich. Trotz der großen Größe war Pimobendan homogen verteilt. Solche festen Formulierungen umfassen einen für Kleintiere geeigneten Geschmack, der überraschenderweise immer noch eine Formulierung, die eine mehrwertige Säure umfasst, erlaubt, und weisen trotzdem eine Schmackhaftigkeitsquote von mehr als 70 %, in vielen Fällen von mehr als 90 % auf. Somit bedeuten die erfindungsgemäßen, festen Formulierungen in der therapeutischen Anwendung einen wesentlichen Schritt nach vorne, da sie dem Tier nicht zwangsgefüttert werden müssen.
  • Bei einer ersten wichtigen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine feste Formulierung, umfassend Pimobendan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, siehe z.B. EP 0008391 B1 oder EP439030B1 (beide hier durch Inbezugnahme in ihrer Gesamtheit mit umfasst), das in einer mehrwertigen Säure, ausgewählt aus der Gruppe von Citronensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder dem Anhydrid von jeder beliebigen der mehrwertigen Säuren, homogen verteilt ist, und ein für Kleintiere akzeptabler Geschmacksstoff. Solche erfindungsgemäßen Aromen sind vorzugsweise ausgewählt aus künstlichen Rinderaromen, künstlichen Hühneraromen, Schweineleberextrakt, künstlichem Fleischaroma und Honigaroma. Die Aromen maskieren nicht nur den Geschmack der mehrwertigen Säure, sondern auch von Pimobendan.
  • Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße feste Formulierung eine Tabletten- oder Granulatformulierung. Die erfindungsgemäße Granulatformulierung ist nachstehend ausführlicher erklärt. Mehr bevorzugt ist die feste Formulierung kaubar. Die Erfindung betrifft vorzugsweise eine erfindungsgemäße feste Formulierung, die außerdem einen oder mehrere pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe umfasst. Erfindungsgemäße Hilfsstoffe sind vorzugsweise aus. der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Verdünnungsmitteln, Zerfallsmittel, Trägern, Bindemitteln, Fließregulatoren, Gleitmitteln und Lösungsmitteln. Jeder andere Hilfsstoff, der dem Fachmann bekannt ist und der für die erfindungsgemäße feste Formulierung als geeignet befunden wird, kann ebenfalls in der erfindungsgemäßen festen Formulierung eingeschlossen sein. Siehe auch Remington, J.P. The Science and Practice of Pharmacy (2000), 20. Ausgabe, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia, US.
  • Mehr bevorzugt sind die Hilfsstoffe Träger/Zerfallsmittel, die aus der Gruppe von Lactose, Stärke, Cellulose, mikrokristalline Cellulose und Cellulosederivaten, z.B. Methylcellulose, ausgewählt sind. Jeder andere beliebige Träger, der dem Fachmann bekannt ist und der für die erfindungsgemäße feste Formulierung als geeignet befunden wird, kann ebenfalls in der erfindungsgemäßen festen Formulierung eingeschlossen sein. Siehe auch Remington, J.P. The Science and Practice of Pharmacy (2000), 20. Ausgabe, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia, US.
  • Ein oder mehrere erfindungsgemäße Bindemittel sind vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Polyvidon (synonym verwendet für Povidon), Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxymethylcellulose, Stärke und Gelatine. Jedes andere, dem Fachmann bekannte und für die erfindungsgemäße feste Formulierung als geeignet befundene Bindemittel kann ebenfalls in der erfindungsgemäßen festen Formulierung eingeschlossen sein. Siehe auch Remington, J.P. The Science and Practice of Pharmacy (loc. cit.).
  • Die erfindungsgemäße feste Formulierung kann auch einen oder mehrere Fließregulatoren umfassen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Kieselsäure, vorzugsweise wasserfreier kolloidaler Kieselsäure, Calciumsilicat, Magnesiumsilicat und Talk. Jeder andere, dem Fachmann bekannte und für die erfindungsgemäße feste Formulierung als geeignet befundene Fließregulator kann ebenfalls in der festen erfindungsgemäßen Formulierung eingeschlossen sein. Siehe auch Remington, J.P. The Science and Practice of Pharmacy (loc. cit.).
  • Die erfindungsgemäße feste Formulierung kann auch ein oder mehrere Zerfallsmittel umfassen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Croscarmellose-Natrium, Natriumstärkeglycolat, vorgelierter Stärke und vernetztem Polyvinylpyrrolidon. Jede andere, dem Fachmann bekannte und für die erfindungsgemäße feste Formulierung als geeignet befundene Zerfallsmittel kann ebenfalls in der festen erfindungsgemäßen Formulierung eingeschlossen sein. Siehe auch Remington, J.P. The science and Practice of Pharmacy (loc. cit.).
  • Die erfindungsgemäße feste Formulierung kann auch ein oder mehrere Gleitmittel umfassen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Glycerylbehenat, Polyethylenglycol, Stearinsäure und Talk. Jedes beliebige andere Gleitmittel, das dem Fachmann bekannt ist und das für die erfindungsgemäße feste Formulierung als geeignet befunden wird, kann ebenfalls in der erfindungsgemäßen festen Formulierung eingeschlossen sein. Siehe auch Remington, J.P. The Science and Practice of Pharmacy (loc. clt.).
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise auch eine erfindungsgemäße feste Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass die Träger Stärke und Lactose sind. Die Erfindung betrifft vorzugsweise auch eine erfindungsgemäße feste Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass die Lactose aus groben Teilchen mit einer Größe von größer als 200 μm bestehen. Der Fachmann kennt weitere geeignete Typen von Lactose, die ebenfalls als erfindungsgemäße Träger geeignet sein können, z.B. feine Lactose, mit einer Größe von gleich oder kleiner als 200 μm oder sprühgetrocknete Lactose. Bevorzugt ist Lactose, bestehend aus groben Teilchen mit einer Größe von größer als 200 μm.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise eine erfindungsgemäße feste Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass die Stärke oder verschiedene Stärken aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus nativer Stärke, gelierter Stärke, teilweise gelierter Stärke, Stärkepulver, Stärkegranulaten, chemisch modifizierter Stärke und quellbarer, physikalisch modifizierter Stärke. Die Erfindung betrifft vorzugsweise auch eine erfindungsgemäße feste Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass die Stärke Maisstärke ist.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise auch eine erfindungsgemäße feste Formulierung, umfassend 0,5 bis 20 mg Pimobendan. Die mehr bevorzugte feste Formulierung enthält 1 bis 10 mg Pimobendan. Die noch mehr bevorzugte feste Formulierung enthält 1,25 bis 5 mg Pimobendan. Die besonders bevorzugten festen Formulierungen enthalten 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Pimobendan.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise auch eine erfindungsgemäße feste Formulierung, die, bezogen auf Citronensäureanhydrid, einen Gehalt an Pimobendan von 1:10–1:40, vorzugsweise von 1:20 umfasst.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise auch eine erfindungsgemäße feste Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewicht der gesamten festen Formulierung im Bereich von 250 mg bis 3000 mg liegt, wobei ein mehr bevorzugter Gewichtsbereich 500 mg bis 2000 mg und ein besonders bevorzugtes Gewicht 500 mg, 1000 mg oder 2000 mg ist.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise auch eine erfindungsgemäße feste Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass die feste Formulierung durch ein Fließbett-Granulierverfahren hergestellt wird, umfassend die Schritte:
    • a) eine wässrige Lösung von Pimobendan und einem Bindemittel, wie vorstehend definiert, wird auf ein festes Trägerbett, umfassend einen oder mehrere Träger und/oder Hilfsstoffe, wie vorstehend definiert, Geschmacksstoff und Citronensäureanhydrid, aufgesprüht und
    • b) das Gemisch von a) wird getrocknet und
    • c) das Gemisch von b) wird gesiebt und desagglomeriert und
    • d) dem Gemisch von c) wird ein Fließregulator zugesetzt und
    • e) dem Gemisch von d) wird ein Gleitmittel zugesetzt und
    • f) das Gemisch von e) wird bis zur Gleichmäßigkeit der Granulatkörner unter Erhalt fertiger Granulatkörner gemischt und/oder
    • g) die fertigen Granulatkörner von f) werden zu festen Formulierungen komprimiert.
  • Schritt g) wird weggelassen, wenn die feste Formulierung ein Granulat ist. Wenn die feste Formulierung eine Tablette ist, wird Schritt g) durchgeführt.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise auch eine erfindungsgemäße feste Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass die feste Formulierung durch ein Fließbett-Granulierverfahren hergestellt wird, umfassend die Schritte:
    • a) eine wässrige Lösung von Pimobendan und Povidon wird auf ein festes Trägerbett, umfassend Lactose, Stärke, Geschmacksstoff und Citronensäureanhydrid, aufgesprüht und
    • b) das Gemisch von a) wird getrocknet und
    • c) das Gemisch von b) wird gesiebt und desagglomeriert und
    • d) dem Gemisch von c) wird ein Fließregulator zugesetzt und
    • e) dem Gemisch von d) wird ein Gleitmittel zugesetzt und
    • f) das Gemisch von e) wird bis zur Gleichmäßigkeit der Granulatkörner unter Erhalt von fertigen Granulatkörnern gemischt und/oder
    • g) die fertigen Granulatkörner von f) werden zu festen Formulierungen komprimiert.
  • Schritt g) wird weggelassen, wenn die feste Formulierung ein Granulat ist. Wenn die feste Formulierung eine Tablette ist, wird Schritt g) durchgeführt.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise eine Granulatformulierung, wie durch das vorstehende Verfahren erhalten, die entweder in der granulärer Form oder als Tabletten nach der Kompression der fertigen Granulatkörner zu Tabletten verabreicht werden kann. Darum ist die erfindungsgemäße feste Formulierung vorzugsweise ein Granulat (oder eine Vielzahl von solchen Granulatkörnern) oder eine Tablette. Die Verabreichung der Granulatkörner kann durch Mischen mit Nahrung oder direktes Anbieten der Granulatkörnern dem Tier, z.B. in einem Napf, erfolgen. Die Anwendung der granulären Form gestattet eine individuelle Dosierung von Pimobendan, je nach Körpergewicht des Tieres.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen überraschende Vorteile auf. Das Auflösungsprofil garantiert die unmittelbare Freisetzung von Pimobendan.
  • Überraschenderweise konnte gezeigt werden, dass bei Kompression der fertigen Granulatkörner, wie vorstehend erwähnt, keine Abnahme der Löslichkeitsmerkmale festgestellt werden konnte. Durch Gewährleistung eines sofortigen Freisetzungsprofils von Pimobendan kann die zu verabreichende Menge an Arzneimittel möglichst niedrig gehalten und dadurch das Sicherheitsprofil, insbesondere zur Langzeitbehandlung, verbessert werden.
  • Zudem ist die Dosiergenauigkeit der Tablette ausgezeichnet. Dies beruht auf der Tatsache, dass durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren eine ausgezeichnete Gleichmäßigkeit des Pimobendangehaltes erreicht wird. Außerdem können die Tabletten in zwei Hälften zerbrochen werden, so dass die halbe Dosis pro Tablette verabreicht werden kann. Im Vergleich mit den existierenden Gelatinekapseln sind Dosiergenauigkeit und Compliance sowohl des Tiers als auch des Tierhalters gewährleistet. Dies ist sogar noch wichtiger, wenn das Arzneimittel zur lebenslangen Behandlung verabreicht wird.
  • Ferner ist die Schmackhaftigkeit der Tablette ausgezeichnet. Mehr als 90 % der Hunde, denen die erfindungsgemäße Tablette verabreicht wird, akzeptieren die Tablette freiwillig, wobei nur die Tablette in einem Napf angeboten wird. Im Vergleich mit den existierenden Gelatinekapseln wird die Compliance sowohl des Tiers als auch des Tierhalters wesentlich verbessert. Dies ist noch wichtiger, wenn das Arzneimittel zur lebenslangen Behandlung verabreicht wird.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise auch eine erfindungsgemäße Tablette, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette bei 25°C, 60% relativer Feuchtigkeit mindestens 18 Monate stabil ist. In den Beispielen sind die Testparameter-Tests für den Abbau von Pimobendan, die Auflösung, den Verlust beim Trocknen und für Härte und Zerfall der Tablette offenbart. Die erfindungsgemäßen Tabletten liegen im Hinblick auf den Zerfall von Pimobendan, die Auflösung, den Verlust beim Trocknen und auf Härte und Zerfall innerhalb der Spezifikationsgrenzen.
  • Für die erfindungsgemäßen Tabletten geeignete Verpackungsmaterialien sind aus Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen, PVC/PVDC-Blisterpackungen und HDPE (Polyethylenflaschen mit hoher Dichte) ausgewählt, jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise eine erfindungsgemäße Tablette, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette in der Form länglich ist. Für eine solche Tablette erfüllen die Merkmale, wie Druckfestigkeit, Zerfall, Gewichts- und Gehaltsgleichmäßigkeit, die Anforderungen der europäischen Pharmacopoeia (ISBN/ISSN 92-871-5106-7 von 4. Ausg. 2004, Bd. 4.8, European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM), europäischen Pharmacopoeia, 226 avenue de Colmar, F-67029 Strasbourg, France, httpa/www.pheur.org) und der United States Pharmacopoeia (httpa/www.usp.orq; im Druck: USP-NF, Katalog-Nr. 2270001). Die Erfindung betrifft vorzugsweise eine feste Formulierung und besonders bevorzugt eine erfindungsgemäße Tablette, dadurch gekennzeichnet, dass die feste Formulierung oder Tablette aus 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Pimobendan besteht und weiterhin aus Lactose (35 – 70 %), Maisstärke (25 – 50 %), Croscarmellose-Natrium (1 – 5 %), Citronensäure (2,5 – 10 %), künstlichem Rinderaroma (5 – 30 %), Polyvidon (1 – 5 %), wasserfreier kolloidaler Kieselsäure (0,1 – 0,5 %) und Magnesiumstearat (0,25 – 1,5 %) besteht.
  • Bei einer anderen wichtigen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Fließbett-Granulierverfahren, umfassend die Schritte:
    • a) eine wässrige Lösung von Pimobendan und einem Bindemittel, wie vorstehend definiert, wird auf ein festes Trägerbett, umfassend einen oder mehrere Träger und/oder Hilfsstoffe, wie vorstehend definiert, Geschmacksstoff und Citronensäureanhydrid aufgesprüht und
    • b) das Gemisch von a) wird getrocknet und
    • c) das Gemisch von b) wird gesiebt und desagglomeriert und
    • d) dem Gemisch von c) wird ein Fließregulator zugesetzt und
    • e) dem Gemisch von d) wird ein Gleitmittel zugesetzt und
    • f) das Gemisch von e) wird bis zur Gleichmäßigkeit der Granulatkörner unter Erhalt von fertigen Granulatkörnern vermischt und/oder
    • g) die fertigen Granulatkörner von f) werden zu festen Formulierungen komprimiert.
  • Schritt g) wird weggelassen, wenn die feste Formulierung ein Granulat ist. Wenn die feste Formulierung eine Tablette ist, wird Schritt g) durchgeführt.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise ein Fließbett-Granulierverfahren, umfassend die Schritte:
    • a) eine wässrige Lösung von Pimobendan und Polyvidon wird auf einen festen Träger, umfassend Lactose, Stärke, Geschmacksstoff und Citronensäureanhydrid aufgesprüht, und
    • b) das Gemisch von a) wird getrocknet und
    • c) das Gemisch von b) wird gesiebt und desagglomeriert und
    • d) dem Gemisch von c) wird ein Fließregulator zugesetzt und
    • e) dem Gemisch von d) wird ein Gleitmittel zugesetzt und
    • f) das Gemisch von e) wird bis zur Gleichmäßigkeit der Granulatkörner unter Erhalt fertiger Granulatkörner gemischt und/oder
    • g) die fertigen Granulatkörner von f) werden tablettiert.
  • Schritt g) wird weggelassen, wenn die feste Formulierung ein Granulat ist. Wenn die feste-Formulierung eine Tablette ist, wird Schritt g) durchgeführt.
  • Eine weitere Ausführungsform ist ein Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von Krankheiten, wobei kardiotonische, hypotensive und antithrombotische Substanzen einen therapeutischen Nutzen besitzen, umfassend die Verabreichung an einen Säuger, der einer solchen Verabreichung bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer festen erfindungsgemäßen Formulierung, wie vorstehend offenbart. Bevorzugt ist ein Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von kongestivem Herzversagen, umfassend die Verabreichung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen festen Formulierung, wie vorstehend offenbart. Besonders bevorzugt umfasst das Verfahren die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Tablette, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette aus 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Pimobendan besteht und weiterhin aus Lactose, Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, 50 mg/g Citronensäure, künstlichem Rinderaroma, Polyvidon, wasserfreier kolloidaler Kieselsäure und Magnesiumstearat besteht. Vorzugsweise erfolgt eine solche Behandlung auch durch orales Anwenden der erfindungsgemäßen festen Formulierung.
  • Erfindungsgemäß ist der Säuger vorzugsweise ein Säuger, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hunden, Katzen und Nagern, wie Kaninchen.
  • Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von kongestivem Herzversagen, dadurch gekennzeichnet, dass eine erfindungsgemäße feste Formulierung verwendet wird. Die Erfindung betrifft vorzugsweise ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von kongestivem Herzversagen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Tablette, bestehend aus 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Pimobendan und weiterhin bestehend aus Lactose, Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, 50 mg/g Citronensäure und künstlichem Rinderaroma, Polyvidon, wasserfreier kolloidaler Kieselsäure und Magnesiumstearat, verwendet wird.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, allerdings sollten dieselben nicht als Einschränkung des Umfangs der Erfindung, wie er hier definiert ist, ausgelegt werden.
    •
  • BEISPIEL 1: ZUSAMMENSETZUNGEN
    Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • BEISPIEL 2: ROHMATERIALIEN
    Figure 00160002
  • BEISPIEL 3: PRODUKTBESCHREIBUNG Aussehen: bräunliche, längliche Tabletten mit Bruchlinie
    Figure 00170001
  • BEISPIEL 4: HERSTELLUNGSVERFAHREN
    • 1 Charge = 140000 Tabletten (Dosierung 1,25 mg)
    • 1 Charge = 70000 Tabletten (Dosierung 2,50 mg)
    • 1 Charge = 35000 Tabletten (Dosierung 5,00 mg)
  • 1. Granulation
    Figure 00170002
  • Gereinigtes Wasser (z.B. 16,8 kg, Bereich: 12,0–18,0 kg) wird als Lösungsmittel für die Sprühlösung von Povidon und die Dispersion von Pimobendan verwendet.
  • 2. Sieben
    Figure 00170003
  • 3. Letzter Mischvorgang
    Figure 00180001
  • 4. Kompression
    Figure 00180002
  • 5. Verpacken
  • Überführen der Tabletten in einen geeigneten Behälter. Die Tabletten können abgepackt werden, z.B. durch Blistern der Tabletten in einer geeigneten Maschine BEISPIEL 5: PROZESSBEGLEITENDE KONTROLLEN
    Figure 00180003
    Figure 00190001
  • BEISPIEL 6: SCHMACKHAFTIGKEITSSTUDIEN
  • Eine Studie zur Erforschung der Schmackhaftigkeit von Pimobendan enthaltenden Tabletten wurde durchgeführt. Für eine Dauer von vier Tagen wurden zwei Produkte an 20 bzw. 10 Hunde zur freiwilligen Aufnahme verabreicht.
  • Beispielsweise wurden die folgenden Formulierungen mit einem Gehalt von 5 mg/500 mg Wirkstoff geprüft:
    Figure 00190002
    Figure 00200001
  • Im Falle von Ch. 010123 im Wettbewerb mit der identischen Formulierung in granulierter Form wurde bei 36 bis 40 möglichen Gelegenheiten (d.h. beim Anbieten an 10 Hunde für 10 Tage) eine freiwillige Aufnahme festgestellt. Dies entspricht einer Akzeptanzquote von 90,0 %.
  • Im Falle von Ch. 010222 im Wettbewerb mit einer Formulierung in granulierter Form von gleicher Menge mit 30 % Geschmacksstoff wurde bei 31 bis 40 möglichen Gelegenheiten eine freiwillige Aufnahme festgestellt. Dies entspricht einer Akzeptanzquote von 77,5 %.
  • BEISPIEL 7: AUFLÖSUNGSPROFIL
  • Die Beispiele für die repräsentativen Auflösungsprofile der erfindungsgemäßen Tablette sind wie in 3 offenbart.
  • AUFLÖSUNGSPROFILE, 1,25-mg-PIMOBENDAN-TABLETTEN
    • ZEIGEN 95-%-VERTRAUENSBEREICHE DES MITTELWERTS
    • USP-GERÄT 2 (PADDELRÜHRER, ROTATIONSGESCHWINDIGKEIT 75 U/min, PUFFER pH 4,0
    • VERGLEICH DER AUFLÖSUNGSPROFILE VON TABLETTEN, DIE 1 UND 6 MONATE BEI 40 °C/75 % IN HDPE-FLASCHEN GELAGERT WURDEN
    • CHARGE NR. PB020049
  • Die Beispiele für die repräsentativen Auflösungsprofile der erfindungsgemäßen Tablette sind wie in 4 offenbart.
  • AUFLÖSUNGSPROFILE, 1,25-mg-PIMOBENDAN-TABLETTEN
    • ZEIGEN 95-%-VERTRAUENSBEREICHE DES MITTELWERTS
    • USP-GERÄT 2 (PADDELRÜHRER, ROTATIONSGESCHWINDIGKEIT 75 U/min, PUFFER pH 4,0
    • VERGLEICH DER AUFLÖSUNGSPROFILE VON TABLETTEN, DIE 12 TAGE BEI 25 °C/60 % IN OFFENEN GLASFLASCHEN GELAGERT WURDEN
    • CHARGE NR. PB010080
  • AUFLÖSUNGSPROFILE, 1,25-mg-PIMOBENDAN-TABLETTEN
    • HERSTELLUNGSVARIABLE: VERSCHIEDENE KOMPRESSIONSKRÄFTE
  • Figure 00210001
  • Die Beispiele für die repräsentativen Auflösungsprofile der erfindungsgemäßen Tablette sind wie in 5 offenbart.
  • AUFLÖSUNGSPROFILE, 2,5-mg-PIMOBENDAN-TABLETTEN
    • ZEIGEN 95-%-ERTRAUENSBEREICHE DES MITTELWERTS
    • USP-GERÄT 2 (PADDELRÜHRER, ROTATIONSGESCHWINDIGKEIT 75 U/min, PUFFER pH 4,0
    • VERGLEICH DER AUFLÖSUNGSPROFILE VON TABLETTEN, DIE 3 UND 6 MONATE BEI 40 °C/75 % IN ALU-ALU-BLISTERFOLIE GELAGERT WURDEN
    • CHARGE NR. PB010076
  • Die Beispiele für die repräsentativen Auflösungsprofile der erfindungsgemäßen Tablette sind wie in 6 offenbart.
  • AUFLÖSUNGSPROFILE, 5,0-mg-PIMOBENDAN-TABLETTEN
    • ZEIGEN 95-%-VERTRAUENSBEREICHE DES MITTELWERTS
    • USP-GERÄT 2 (PADDELRÜHRER, ROTATIONSGESCHWINDIGKEIT 75 U/min, PUFFER pH 4,0
    • VERGLEICH DER AUFLÖSUNGSPROFILE DER TABLETTEN, DIE 6 MONATE BEI 40 °C/75 % IN HDPE-FLASCHEN GELAGERT WURDEN
    • CHARGE NR. PB020059
    • Die Beispiele für die repräsentativen Auflösungsprofile der erfindungsgemäßen Tablette sind wie in 7 offenbart.
  • AUFLÖSUNGSPROFILE, 5,0-mg-PIMOBENDAN-TABLETTEN
    • ZEIGEN 95-%-VERTRAUENSBEREICHE DES MITTELWERTS
    • USP-GERÄT 2 (PADDELRÜHRER, ROTATIONSGESCHWINDIGKEIT 75 U/min, PUFFER pH 4,0
    • HERSTELLUNGSVARIABLE: VERSCHIEDENE KOMPRESSIONSKRÄFTE
    • CHARGE NR. PB020205
  • Figure 00220001
  • Analytische Ergebnisse für die bei der Stabilitätsstudie verwendeten Pimobendan-Kautablettenchargen
    Figure 00230001
  • BEISPIEL 8: GEHALTSGLEICHMÄSSIGKEIT
  • Proben wurden sowohl von der fertigen Mischung vor dem Tablettieren als auch aus dem Tablettierverfahren genommen. Die folgenden Ergebnisse zeigen die Gleichmäßigkeit des Pimobendan-Gehalts.
  • Mischungsgleichmäßigkeit
    Figure 00240001
  • Prozessgleichmäßigkeit
    Figure 00240002
  • Figure 00250001
  • BEISPIEL 9: GENAUIGKEIT VON ZERBROCHENEN TABLETTEN
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten waren Teil eines Gehalts-Gleichmäßigkeitstests für zerbrochene Tabletten.
  • 10 Tabletten wurden vom Start, von der Mitte und vom Ende des Tablettierverfahrens genommen und in zwei Hälften zerbrochen. Der Pimobendan-Gehalt wurde bestimmt.
  • Figure 00250002

Claims (15)

  1. Feste Formulierung umfassend Pimobendan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das in einer mehrwertigen Säure, ausgewählt aus der Gruppe von Essigsäure, Weinsäure oder ihrem Anhydrid, homogen dispergiert ist, und ein für Kleintiere geeigneter Geschmacksstoff.
  2. Feste Formulierung nach Anspruch 1, die weiterhin pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder Hilfsstoffe umfasst.
  3. Feste Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Träger und/oder die Hilfsstoffe aus der Gruppe bestehend aus Verdünnungsmitteln, Zerfallsmitteln, Trägern, Bindemitteln, Fließregulatoren, Gleitmitteln und Lösungsmitteln ausgewählt sind.
  4. Feste Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Träger Stärke und Lactose sind.
  5. Feste Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Stärke oder verschiedene Stärken ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus nativer Stärke, gelierten Stärke, teilweise gelierter Stärke, Stärkepulver, Stärkegranulaten, chemisch modifizierter Stärke und quellbarer, physikalisch modifizierter Stärke.
  6. Feste Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Stärke Maisstärke ist.
  7. Feste Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Lactose aus groben Teilchen mit einer Größe von mehr als 200 μm besteht.
  8. Feste Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend 0,5 bis 20 mg Pimobendan.
  9. Feste Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend eine Dosis, ausgewählt aus 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Pimobendan.
  10. Feste Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewicht der gesamten festen Formulierung im Bereich von 250 bis 3000 mg liegt.
  11. Feste Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die feste Formulierung oder Tablette aus 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Pimobendan besteht und weiterhin aus Lactose, Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, 50 mg/g Citronensäure, künstlichem Rinderaroma, Polyvidon, wasserfreier kolloidaler Kieselsäure und Magnesiumstearat besteht.
  12. Feste Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die feste Formulierung eine Tablette oder ein Granulat ist.
  13. Fließbett-Granulierverfahren umfassen die Schritte: a) eine wässrige Lösung von Pimobendan und einem Bindemittel wird auf einen festen Träger, umfassend einen oder mehrere Träger und/oder Hilfsstoffe, Geschmacksstoff und Citronensäureanhydrid, gesprüht und b) das Gemisch von a) wird getrocknet und c) das Gemisch von b) wird gesiebt und desagglomeriert und d) dem Gemisch von c) wird ein Fließregulator zugesetzt und e) dem Gemisch von d) wird ein Gleitmittel zugesetzt und f) das Gemisch von e) wird bis zur Gleichmäßigkeit der Granulatkörner unter Erhalt von fertigen Granulatkörnern gemischt und/oder g) die fertigen Granulatkörner von f) werden tablettiert.
  14. Fließbett-Granulierverfahren nach Anspruch 13, umfassen die Schritte: a) eine wässrige Lösung von Pimobendan und Povidon wird auf einen festen Träger, umfassend Lactose, Stärke, Geschmacksstoff und Citronensäureanhydrid, gesprüht und b) das Gemisch von a) wird getrocknet und c) das Gemisch von b) wird gesiebt und desagglomeriert und d) dem Gemisch von c) wird ein Fließregulator zugesetzt und e) dem Gemisch von d) wird ein Gleitmittel zugesetzt und f) das Gemisch von e) wird bis zur Gleichmäßigkeit der Granulatkörner unter Erhalt fertiger Granulatkörner gemischt und/oder g) die fertigen Granulatkörner von f) werden tablettiert.
  15. Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von kongestivem Herzversagen, dadurch gekennzeichnet, dass eine feste Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 verwendet wird.
DE102004011512.5A 2004-03-08 2004-03-08 Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan Expired - Lifetime DE102004011512B4 (de)

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