BRPI0508557B1 - "formulação sólida que compreende pimobendan, processos de granulação em leito fluidizado e produção de medicamento e kit compreendendo a referida formulação". - Google Patents

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Abstract

composição farmacêutica que compreende pimobendan. a presente invenção refere-se a novas formulações sólidas que compreendem como o composto farmaceuticamente ativo o pimobendan e aos processos para a produção de tais formulações sólidas. a invenção, além disso, se refere a um método para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou para o tratamento da falência cardíaca congestiva, em que são utilizadas as formulações sólidas de acordo com a invenção.

Description

Campo Técnico
A presente invenção refere-se ao campo da saúde animal. Em particular, a invenção se refere a novas composições farmacêuticas orais 10 que compreendem como compostos farmaceuticamente ativos pimobendan.
Informação Fundamental
Pimobendan (4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-1 H-benzimidazol-5il]-5-metil-3(2H)-piridazona) é descrito na EP 008 391 B1, incorporada aqui como referência em sua totalidade. Pimobendan é um cardiotônico, um 15 hipotensivo e um antitrombótico. A dita substância é o padrão na indicação de falência cardíaca congestiva.
Pimobendan se dissolve apenas dificilmente em água. A reabsorção de pimobendan quando administrado oralmente é propensa a flutuações inter e intra-individuais consideráveis se a substância ativa for 20 incorporada em formas farmacêuticas conhecidas ou convencionais para administração oral. A razão para isto é que pimobendan é caracterizado por uma baixa solubilidade em meio aquoso e uma solubilidade muito grande dependente do pH. Para vencer isto, foram utilizadas cápsulas de gelatina dura contendo pimobendan formulado com ácido cítrico, em particular, em 25 uma proporção em peso de pimobendan em relação ao ácido cítrico entre 1:10 e 1:20 (EP 439 030 B1, incorporada aqui como referência em sua totalidade). Entretanto, a alta quantidade de ácido cítrico e o sabor ácido de ácido cítrico não é voluntariamente aceita pela maior parte dos animais assim, tais cápsulas têm que ser fornecidas oralmente de forma forçada para 30 os animais ou misturadas no alimento antes da aplicação.
O problema básico da presente invenção era fornecer uma formulação sólida de pimobendan voluntariamente aceitável por indivíduos mamíferos, especialmente pequenos animais.
2. Breve Sumário da Invenção
A invenção se refere a novas formulações sólidas que compreendem como o composto farmaceuticamente ativo pimobendan ou 5 um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é disperso de forma homogênea em um ácido polivalente e um aroma aceitável para pequenos animais. Preferencialmente, tais formulações sólidas são grânulos ou comprimidos. É mais preferido um comprimido caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende, preferencialmente consiste em 1,25 mg, 2,5 10 mg, 5 mg ou 10 mg de pimobendan e consiste ainda em lactose, amido de milho, croscarmelose de sódio, ácido cítrico, preferencialmente em uma quantidade de 50 mg/g da formulação sólida, aroma artificial de carne, polividona, sílica coloidal anidra e estearato de magnésio.
A invenção se refere ainda aos processos de granulação em leito 15 fluidizado para a produção das formulações sólidas que compreendem ou consistem nas etapas:
a) uma solução aquosa de pimobendan e um aglutinante como definido anteriormente é borrifado sobre um leito de veículo sólido que compreende um ou vários veículos e/ou excipientes, aroma e anidrido de ácido cítrico e
b) a mistura de a) é seca e
c) a mistura de b) é peneirada e desaglomerada e
d) um regulador de escoamento é adicionado na mistura de c) e
e) um lubrificante é adicionado na mistura de d) e
f) a mistura de e) é mesclada para a uniformidade dos grânulos para obter os grânulos finais e/ou
g) os grânulos finais de f) são comprimidos em formulações sólidas.
A etapa g) é omitida se a formulação sólida for um grânulo. Se a formulação sólida for um comprimido, a etapa g) é realizada.
Além disso, a invenção se refere a um método de prevenção e/ou de tratamento de doenças em que as substâncias cardiotônicas, hipotensivas e antitrombóticas possuem um beneficio terapêutico, que compreende a administração a um mamífero que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente de uma formulação sólida de acordo com a invenção como descrito anteriormente.
É preferido um método de prevenção e/ou de tratamento da falência cardíaca congestiva, que compreende a administração a um mamífero que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente de uma formulação sólida de acordo com a invenção como descrito anteriormente. Mais preferencialmente, o método 10 compreende a administração de um comprimido de acordo com a invenção, como definido anteriormente.
Além disso, a invenção se refere a um método para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou para o tratamento da falência cardíaca congestiva, caracterizado pelo fato de que é utilizada uma 15 formulação sólida de acordo com a invenção. Preferencialmente, a invenção se refere a um método para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou para o tratamento da falência cardíaca congestiva, caracterizado pelo fato de que é utilizado um comprimido que compreende, preferencialmente consiste em 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de 20 pimobendan e que consiste ainda em lactose, amido de milho, croscarmelose de sódio, 50 mg/g de ácido cítrico, aroma artificial de carne, polividona, sílica coloidal anidra e estearato de magnésio.
3. Breve Descrição das Figuras
Figura 1: Ilustração do processo básico de leito fluidizado com 25 borrifação na superfície
Sinais de referência: 1 Ventilador de ar de exaustão; 2 Filtro; 3 Bomba; 4 Agitador; 5 Suspensão Aquosa de pimobendan micronizado e solução de aglutinante (PVP, HPMC, amido, gelatina); 6 Dispositivo de aquecimento para o ar de entrada; 7 Peneira; 8 Bocal, a suspensão aquosa 30 é borrifada sobre o leito em pó (ácido cítrico, lactose, amido, aroma); 9 Leito em pó
Figura 2: Diagrama de Fluxo do Processo de Produção
Figura 3: Perfis de Dissolução, comprimidos de 1,25 mg de Pimobendan, exibindo 95% dos intervalos de confiança da média; Aparelho USP 2 (Pá), Velocidade de Rotação de 75 rpm, Tampão pH 4,0. Comparação dos perfis de dissolução dos comprimidos que foram armazenados 1 e 6 meses a 40°C/75% em garrafas HDPE; batelada N2 PB020049
Figura 4: Perfis de Dissolução, comprimidos de 1,25 mg de Pimobendan, exibindo 95% dos intervalos de confiança da média; Aparelho USP 2 (Pá), Velocidade de rotação de 75 rpm, Tampão pH 4,0. Comparação dos perfis de dissolução dos comprimidos que foram armazenados 12 dias a 25°C/60% em garrafas de vidro abertas; batelada Ns PB010080
Figura 5: Perfis de dissolução, comprimidos de 2,5 mg de Pimobendan, exibindo 95% dos intervalos de confiança da média; Aparelho USP 2 (Pá), Velocidade de rotação de 75 rpm, Tampão pH 4,0. Comparação dos perfis de dissolução dos comprimidos que foram armazenados 3 e 6 meses a 40°C/75% em Blisters de Alu-AIu; batelada N2 PB010076
Figura 6: Perfis de dissolução, comprimidos de 5,0 mg de Pimobendan, exibindo 95% dos intervalos de confiança da média; Aparelho USP 2 (Pá), Velocidade de rotação de 75 rpm, Tampão pH 4,0. Comparação dos perfis de dissolução dos comprimidos que foram armazenados 6 meses a 40°C/75% em garrafas HDPE; batelada Ns PB020059
Figura 7: Perfis de dissolução, comprimidos de 5,0 mg de Pimobendan, exibindo 95% dos intervalos de confiança da média; Aparelho USP 2 (Pá), Velocidade de rotação de 75 rpm, Tampão pH 4,0. Variável de produção: Forças de compressão diferentes; batelada N2 PB020205
4. Descrição Detalhada da Invenção
Antes das modalidades da presente invenção tem que ser citado que como utilizado aqui e nas reivindicações em anexo, as formas singulares um, uma, o e a incluem a referência no plural a não ser que o contexto determine claramente de outra maneira. Assim, por exemplo, a referência a um comprimido inclui um grande número de comprimidos, a referência ao veículo é uma referência a um ou mais veículos e equivalentes dos mesmos conhecidos pelos versados na técnica e assim por diante. A não ser que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui possuem os mesmos significados que são comumente entendidos por um versado na técnica à qual esta invenção 5 pertence. Todas as faixas e os valores fornecidos podem variar em 1 até 5% a não ser que seja indicado de outra maneira ou conhecido de outra maneira pelo versado na técnica, portanto, o termo aproximadamente foi omitido da descrição. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos aqui possam ser utilizados na prática ou no teste da presente 10 invenção, os métodos, os dispositivos e os materiais preferidos são descritos agora. Todas as publicações mencionadas aqui são incorporadas aqui como referência para a finalidade de descrição e de descrição das substâncias, excipientes, veículos e metodologias que são relatados nas publicações que poderíam ser utilizadas em associação com a invenção. Nada contido aqui 15 deve ser interpretado como uma admissão de que a invenção não está intitulada para antecipar tal descrição em virtude da invenção anterior.
A solução para o problema técnico anterior é conseguida através da descrição e das modalidades caracterizadas nas reivindicações.
Para vencer as dificuldades na técnica, foi inventado um 20 processo. Somente a invenção deste novo processo de granulação em leito fluidizado permitiu a formulação de formulações sólidas voluntariamente aceitáveis de acordo com a invenção. Com o processo de acordo com a invenção, foi possível formular uma formulação sólida de liberação rápida, dispersa de forma homogênea, que pode ser produzida em grande escala, 25 estável em longo prazo e voluntariamente aceita. Apesar do tamanho grande, o pimobendan foi disperso de forma homogênea. Tais formulações sólidas compreendendo um aroma adequado para pequenos animais, que surpreendentemente ainda permite uma formulação que compreende um ácido polivalente e possui ainda uma taxa de palatabilidade maior que 70% 30 em muitos casos maior que 90%. Assim, as formulações sólidas de acordo com a invenção são uma etapa principal em direção à aplicação terapêutica uma vez que não têm que ser alimentadas de forma forçada ao animal.
Em uma primeira modalidade importante, a invenção se refere a uma formulação sólida, que compreende pimobendan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ver, por exemplo, a EP 008 391 B1 ou a EP 439 030 B1 (ambas incorporadas aqui como referência em sua totalidade), que é homogeneamente disperso em um ácido polivalente selecionado do grupo do ácido cítrico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico ou do anidrido de qualquer um dos ditos ácidos polivalentes e um aroma aceitável pelos pequenos animais. Tais aromas de acordo com a invenção são preferencialmente selecionados de aromas artificiais de carne, 10 aromas artificiais de frango, extrato de fígado de porco, aroma artificial de carne, aroma de mel e similares. Os ditos aromas não apenas disfarçam o sabor do ácido polivalente, mas também do pimobendan.
Preferencialmente, a formulação sólida de acordo com a invenção é uma formulação para comprimidos ou para grânulos. A 15 formulação para grânulos de acordo com a invenção é explicada em maiores detalhes abaixo. Mais preferencialmente, a formulação sólida pode ser mastigada.
A invenção se refere ainda preferencialmente a uma formulação sólida de acordo com a invenção, que compreende ainda um ou vários 20 excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes de acordo com a invenção são preferencialmente selecionados do grupo que consiste em diluentes, agentes de desintegração, veículos, aglutinantes, reguladores de escoamento, lubrificantes e solventes. Quaisquer outros excipientes conhecidos pelo versado e descobertos como adequados para a formulação 25 sólida de acordo com a invenção também podem estar compreendidos na formulação sólida de acordo com a invenção. Veja ainda Remington, J.P. The science e Practice of Pharmacy (2000). 20a ed. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Filadélfia, USA. Mais preferencialmente, os ditos excipientes são veículos/agentes de desintegração selecionados do grupo 30 de lactose, amido, celulose, celulose microcristalina e derivados da celulose, por exemplo, metilcelulose e similares. Qualquer outro veículo conhecido pelo versado e descoberto como adequado para a formulação sólida de acordo com a invenção também pode estar compreendido na formulação sólida de acordo com a invenção. Ver também Remington, J.P. The science e Practice of Pharmacy (2000). 20a ed. Lippincott Williams & Wilkins
Publishers, Filadélfia, USA.
Um ou vários aglutinantes de acordo com a invenção são preferencialmente selecionados do grupo que consiste em polividona (utilizada como sinônimo para povidona), metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroximetilcelulose, amido, gelatina e similares. Qualquer outro aglutinante conhecido pelo versado e descoberto como adequado para a formulação sólida de acordo com a invenção também pode estar compreendido na formulação sólida de acordo com a invenção. Ver também Remington, J.P. The science e Practice of Pharmacy (toc. c/t).
A formulação sólida de acordo com a invenção também pode compreender um ou vários reguladores de escoamento selecionados do grupo que consiste em sílica, preferencialmente sílica coloidal anidra, silicato de cálcio, silicato de magnésio, talco e similares. Qualquer outro regulador de escoamento conhecido pelo versado e descoberto como sendo adequado para a formulação sólida de acordo com a invenção também pode estar compreendido na formulação sólida de acordo com a invenção. Ver também Remington, J.P. The science e Practice of Pharmacy (toc. cit.}.
A formulação sólida de acordo com a invenção também pode compreender um ou vários agentes de desintegração selecionados do grupo que consiste em croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona reticulada e similares. Qualquer outro agente de desintegração conhecido pelo versado e descoberto como sendo adequado para a formulação sólida de acordo com a invenção também pode estar compreendido na formulação sólida de acordo com a invenção. Ver também Remington, J.P. The science e Practice of Pharmacy (toc. cit.}.
A formulação sólida de acordo com a invenção também pode compreender um ou vários lubrificantes selecionados do grupo que consiste em estearato de magnésio, estearato de cálcio, behenato de glicerila, polietileno glicol, ácido esteárico, talco e similares. Qualquer outro lubrificante conhecido pelo versado e descoberto como sendo adequado para a formulação sólida de acordo com a invenção pode ainda estar compreendido na formulação sólida de acordo com a invenção. Ver também
Remington, J.P. The science e Practice of Pharmacy (loc. cit.).
A invenção preferencialmente se refere ainda a uma formulação sólida de acordo com a invenção, caracterizada pelo fato de que os veículos são amido e lactose. A invenção preferencialmente se refere ainda a uma formulação sólida de acordo com a invenção, caracterizada pelo fato de que a lactose consiste em partículas não refinadas maiores que 200 gm em tamanho. O versado na técnica conhece outros tipos de lactose que são adequados também como veículo de acordo com a invenção, por exemplo, lactose fina equivalente ou menor que 200 gm em tamanho ou lactose seca por spray. É preferida a lactose que consiste em partículas não refinadas maiores que 200 gm em tamanho.
A invenção preferencialmente se refere ainda a uma formulação sólida de acordo com a invenção, caracterizada pelo fato de que o amido ou vários amidos são selecionados do grupo que consiste em amido nativo, amido gelificado, amido parcialmente gelificado, pó de amido, grânulos de amido, amido modificado quimicamente e amido modificado fisicamente que pode ser intumescido.
A invenção preferencialmente se refere ainda a uma formulação sólida de acordo com a invenção, caracterizada pelo fato de que o amido é amido de milho.
A invenção preferencialmente se refere ainda a uma formulação sólida de acordo com a invenção, que compreende 0,5 até 20 mg de pimobendan. A formulação sólida mais preferida contém 1 até 10 mg de pimobendan. A formulação sólida ainda mais preferida contém 1,25 até 5 mg de pimobendan. As formulações sólidas mais preferidas contêm 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de pimobendan.
A invenção preferencialmente se refere ainda a uma formulação sólida de acordo com a invenção, que compreende um teor de 1:10 -1:40 de pimobendan em relação ao anidrido de ácido cítrico, preferencialmente de 1:20.
A invenção preferencialmente se refere ainda a uma formulação sólida de acordo com a invenção, caracterizada pelo fato de que o peso da formulação sólida total está na faixa de 250 até 3000 mg, com uma faixa de peso mais preferida de 500 mg até 2000 mg e peso mais preferido de 500 mg, 1000 mg ou 2000 mg.
A invenção preferencialmente se refere ainda a uma formulação sólida de acordo com a invenção, caracterizada pelo fato de que a formulação sólida é produzida através de um processo de granulação em leito fluidizado que compreende ou consiste nas etapas:
a) uma solução aquosa de pimobendan e um aglutinante como definido anteriormente são borrifados sobre um leito de veículo sólido que compreende um ou vários veículos e/ou excipientes como definido . anteriormente, aroma e anidrido de ácido cítrico e
b) a mistura de a) é seca e
c) a mistura de b) é peneirada e desaglomerada e
d) um regulador de escoamento é adicionado à mistura de c) e
e) um lubrificante é adicionado à mistura de d) e
f) a mistura de e) é mesclada para a uniformidade dos grânulos para obter grânulos finos e/ou
g) os grânulos finais de f) são comprimidos em formulações sólidas.
A etapa g) é omitida se a formulação sólida for um grânulo. Se a formulação sólida for um comprimido, a etapa g) é realizada.
A invenção preferencialmente se refere ainda a uma formulação sólida de acordo com a invenção, caracterizada pelo fato de que a formulação sólida é produzida através de um processo de granulação em leito fluidizado que compreende ou consiste nas etapas:
a) uma solução aquosa de pimobendan e povidona é borrifada sobre um leito de veículo sólido que compreende lactose, amido, aroma e anidrido de ácido cítrico e
b) a mistura de a) é seca e
c) a mistura de b) é peneirada e desaglomerada e
d) um regulador de escoamento é adicionado à mistura de c) e
e) um lubrificante é adicionado à mistura de d) e
f) a mistura de e) é mesclada para a uniformidade dos grânulos para obter grânulos finos e/ou
g) os grânulos finais de f) são comprimidos em formulações sólidas.
A etapa g) é omitida se a formulação sólida for um grânulo. Se a formulação sólida for um comprimido, a etapa g) é realizada.
A invenção preferencialmente se refere a uma formulação de grânulo que é obtida através do processo anterior que pode ser administrada na forma granular ou na forma de comprimidos após a compressão dos grânulos finais em comprimidos. Portanto, a formulação sólida de acordo com a invenção preferencialmente é um grânulo (ou um grande número de tais grânulos) ou um comprimido. A administração dos grânulos pode ocorrer através da mistura com alimento ou oferecendo os grânulos diretamente para o animal, por exemplo, em uma tigela. A aplicação da forma granular permitirá uma dosagem individual de pimobendan de acordo com o peso corporal do animal.
Os comprimidos de acordo com a invenção possuem vantagens surpreendentes. O perfil de dissolução está garantindo a liberação imediata de pimobendan. De forma surpreendente, poderia ser demonstrado que durante a compressão dos grânulos finais como mencionado anteriormente, não é observada uma diminuição nas características de dissolução. Garantindo um perfil de liberação imediata de pimobendan, a quantidade de droga que será administrada pode ser mantida a menor possível, aumentando assim o perfil de segurança especialmente para o tratamento em longo prazo.
Além disso, a acurácia da dosagem do comprimido é excelente. Isto é causado pelo fato de que de acordo com o processo de produção de acordo com esta invenção, é atingida uma uniformidade excelente do teor de pimobendan. Além disso, os comprimidos podem ser quebrados em duas metades de forma que metade da dose por comprimido pode ser administrada. Comparada com a cápsula de gelatina existente, a acurácia da dosagem e a aceitação tanto do animal quanto do dono do animal são garantidas. Isto é ainda mais importante uma vez que a droga é administrada durante um tratamento ao longo da vida toda.
Ainda, a palatabilidade do comprimido é excelente. Mais de 90% dos cães, aos quais o comprimido de acordo com esta invenção é fornecido, aceitam o comprimido voluntariamente apenas com o comprimido sendo oferecido em uma tigela. Comparada com a cápsula de gelatina existente, a aceitação tanto do animal quanto do dono do animal é significativamente aumentada. Isto é ainda mais importante uma vez que a droga é administrada durante um tratamento ao longo da vida toda.
A invenção preferencialmente se refere ainda a um comprimido de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato de que o comprimido é estável durante pelo menos 18 meses a 25°C e uma umidade relativa de 60%. Nos exemplos, os ensaios dos parâmetros de testes são descritos para a degradação de pimobendan, para a dissolução, a perda na secagem, a dureza e a desintegração do comprimido. Os comprimidos de acordo com a invenção estão dentro dos limites do relatório descritivo em relação à degradação de pimobendan, à dissolução, à perda na secagem, à dureza e à desintegração.
Os materiais de embalamento adequados para os comprimidos de acordo com a invenção são selecionados de, mas não limitados a: blisters de alumínio/alumínio, blisters de PVC/PVDC e HDPE (garrafas de polietileno de alta densidade).
A invenção preferencialmente se refere ainda a um comprimido de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato de que o comprimido tem formato alongado. Para tal comprimido, as características como a resistência ao esmagamento, a desintegração, a uniformidade do peso e a uniformidade do conteúdo satisfazem os requerimentos da Farmacopéia Européia (ISBN/ISSN 92-871-5106-7 da 43 Edição 2004, Vol. 4.8, European
Directorate for the Quality of Medicines (EDAM), European Pharmacopoeia, avenida 226 de Colmar, F-67029 Strasbourg, França, http://www.pheur.org) e da Farmacopéia Americana (http://www.usp.org; na prensa: USP-NF, catálogo N2 2270001).
A invenção preferencialmente se refere a uma formulação sólida e de forma mais preferida a um comprimido de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato de que a formulação sólida ou o comprimido que compreende 0,5 - 20 mg de pimobendan, preferencialmente de 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de pimobendan e compreende ainda, preferencialmente consiste em lactose (35 - 50% em peso em relação à massa seca da formulação sólida/comprimido = (p/p)), amido de milho (25 - 50% p/p), croscarmelose de sódio (1 - 5%), ácido cítrico (2,5 -10% p/p), aroma artificial de carne (5 - 30% p/p), polividona (1 - 5% p/p), silica coloidal anidra (0,1 -1, preferencialmente 0,1 - 0,5% p/p) e estearato de magnésio (0,25 -1,5% p/p), em que a porcentagem em peso de pimobendan contém preferencialmente aproximadamente 0,25% (p/p) e a soma das porcentagens em peso de todos os ingredientes da formulação sólida incluindo pimobendan é de 100% (p/p). Um versado está em uma posição de preparar tais formulações sólidas, preferencialmente um comprimido. Assim, o versado sabe que pode adicionar a 0,25% (p/p) de pimobendan no máximo 32,625% (p/p) de amido de milho, 4% (p/p) de croscarmelose de sódio a 5% (p/p) de ácido cítrico, 20% (p/p) de aroma artificial de carne, 4% (p/p) de polividona, coloidal, 0,5% (p/p) de silica anidra, 1% (p/p) de estearato de magnésio se a quantidade de lactose for de 32,625% (p/p). Além disso, o versado também sabe, que se decidir reduzir a quantidade do aroma artificial de carne, por exemplo, até o mínimo de 5% (p/p), pode aumentar a quantidade de lactose, por exemplo, até 47,625% (p/p). A invenção se refere ainda a uma formulação sólida, preferencialmente a um comprimido, que compreende aproximadamente 0,25% (p/p) de pimobendan e qualquer um dos outros ingredientes anteriores da formulação sólida, preferencialmente o comprimido, na faixa fornecida anteriormente de forma que a soma das quantidades em peso dos ingredientes individuais da formulação é de 100%.
A presente invenção também está direcionada a uma formulação sólida, preferencialmente a um comprimido, que compreende, preferencialmente consiste em 1 mg de pimobendan, 100 - 200 mg de lactose, 100 - 200 mg de amido de milho, 4 - 20 mg de croscarmelose de sódio, 10 - 40 mg de ácido cítrico anidro, 20- 120 mg de aroma artificial de carne, 4 - 20 mg de polividona, 0,4 - 4 mg de sílica coloidal anidra e 1 - 6 mg de estearato de magnésio para cada 400 mg de peso total da formulação sólida, preferencialmente um comprimido. De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, a formulação sólida, preferencialmente o comprimido, compreende, preferencialmente consiste em 1 mg de pimobendan, 120-180 mg de lactose, 120 -180 mg de amido de milho, 8 -18 mg de croscarmelose de sódio, 15 - 30 mg de ácido cítrico anidro, 40- 100 mg de aroma artificial de carne, 8 -18 mg de polividona, 0,5 - 2 mg de sílica coloidal anidra e 2 - 5 mg de estearato de magnésio para cada 400 mg do peso total da formulação sólida/comprimido. Por exemplo, a presente invenção se refere a uma formulação sólida que compreende para cada 400 mg do peso total: 1 mg de pimobendan, 20 mg de ácido cítrico anidro, 130,5 mg de lactose, 130,5 mg de amido de milho, 16 mg de polividona, 16 mg de croscarmelose de sódio, 80 mg de aroma artificial de carne, 4 mg de estearato de magnésio e 2 mg de sílica coloidal anidra. Um versado está em uma posição de preparar tal formulação sólida/comprimido. O versado sabe ainda que pode variar a quantidade de cada ingrediente da formulação sólida/comprimido dentro das faixas fornecidas anteriormente em que o peso total da formulação sólida/comprimido para cada 1 mg de pimobendan é de 400 mg. Por exemplo, a quantidade de lactose pode ser de 100, 101, 102, ... 108, 109, 110 etc.; 111, 112,... 118,119, 120 etc; 121, 122,... 128, 129, 120 etc; 131, 132, ... 138, 139, 140 etc; 141, 142, ... 148, 149, 150 etc; 151, 152, ... 158, 159, 160 etc; 161, 162, ... 168, 169, 170 etc; 171, 172, ... 178, 179, 180 etc; 108,182, ... 188,189, 190 etc; 191, 192,... 198, 199, 200 mg para cada 400 mg do peso total da formulação sólida, preferencialmente um comprimido, que compreende aproximadamente 1 mg de pimobendan. Da mesma maneira, a quantidade de amido de milho pode ser de 100,101, 102,... 108, 109, 110 etc.; 111, 112,... 118, 119, 120 etc; 121, 122, ... 128, 129, 120 etc; 131, 132, ... 138, 139, 140 etc; 141, 142, ... 148, 149, 150 etc; 151, 152, ... 158, 159, 160 etc; 161, 162, ... 168, 169, 170 etc; 171, 172, ... 178, 179, 180 etc; 108, 182,... 188, 189, 190 etc; 191, 192,... 198,199, 200 mg para cada 400 mg do peso total da formulação sólida, preferencialmente um comprimido, que compreende aproximadamente 1 mg de pimobendan. Além disso, a quantidade de ácido cítrico anidro pode ser de 10,11,12,... 18, 19, 20 etc.; 21, 22, ... 28, 29, 30 etc; 31, 32, ... 38, 39, 40 mg para cada 400 mg do peso total da formulação sólida, preferencialmente um comprimido que compreende aproximadamente 1 mg de pimobendan. Além disso, a quantidade de aroma artificial de carne pode ser de 20, 21, 22,... 28, 29, 30 etc.; 31, 32, ... 38, 39, 40 etc; 41,42, ... 48, 49, 50 etc; 50, 51, 52,... 58, 59, 60 etc.; 61, 62, ... 68, 69, 70 etc; 71, 72, ... 78, 79, 80 etc, 81, 82, 83,... 88, 89, 90 etc.; 91, 92, ... 98, 99, 100 etc; 101, 102, ... 108, 109, 110 etc; 111, 112, ... 118, 119, 120 mg para cada 400 mg do peso total da formulação sólida, preferencialmente um comprimido, que compreende aproximadamente 1 mg de pimobendan. Além disso, a quantidade de polividona pode ser de 4, 5, 6, ... 8, 9, 10 etc.; 11, 12, ... 18, 19, 20 mg para cada 400 mg do peso total da formulação sólida, preferencialmente um comprimido, que compreende aproximadamente 1 mg de pimobendan. Além disso, a quantidade de croscarmelose de sódio pode ser de 4, 5, 6,... 8, 9,10 etc.; 11, 12, ... 18, 19, 20 mg para cada 400 mg do peso total da formulação sólida, preferencialmente um comprimido, que compreende 1 mg de pimobendan. Além disso, a quantidade de estearato de magnésio pode ser de 1,0, 1,1, 1,2, ... 1,8, 1,9, 2,0 etc.; 2,1, 2,2, ... 2,8, 2,9, 3,0 etc; 3,1, 3,2, ... 3,8, 3,9, 4,0 etc; 4,0, 4,1,4,2,... 4,8, 4,9, 5,0 etc.; 5,1,5,2.....5,8, 5,9, 6,0 mg para cada 400 mg do peso total da formulação sólida, preferencialmente um comprimido, que compreende aproximadamente 1 mg de pimobendan. Além disso, a quantidade de sílica coloidal anidra pode ser de 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 1,0, 1,1, 1,2, ... 1,8, 1,9, 2,0 etc.; 2,1, 2,2, ... 2,8, 2,9, 3,0 etc; 3,1, 3,2, ... 3,8, 3,9, 4,0 mg para cada 400 mg do peso total da formulação sólida, preferencialmente um comprimido, que compreende aproximadamente 1 mg de pimobendan. Um versado está em uma posição de preparar qualquer uma de tal formulação sólida da invenção, preferencialmente na forma de um comprimido.
Em uma outra modalidade importante, a invenção se refere a um processo de granulação em leito fluidizado que compreende, preferencialmente consiste nas etapas:
a) uma solução aquosa de pimobendan e um aglutinante como definido anteriormente é borrifada sobre um leito de veículo sólido que compreende um ou vários veículos e/ou excipientes como definido anteriormente, aroma e anidrido de ácido cítrico e
b) a mistura de a) é seca e
c) a mistura de b) é peneirada e desaglomerada e
d) um regulador de escoamento é adicionado à mistura de c) e
e) um lubrificante é adicionado à mistura de d) e
f) a mistura de e) é mesclada para a uniformidade dos grânulos para obter grânulos finais e/ou
g) os grânulos finais of f) são comprimidos em formulações sólidas.
A etapa g) é omitida se a formulação sólida for um grânulo. Se a formulação sólida for um comprimido, a etapa g) é realizada.
A invenção preferencialmente se refere a um processo de granulação em leito fluidizado que compreende, preferencialmente que consiste nas etapas:
a) uma solução aquosa de pimobendan e polividona é borrifada sobre um suporte sólido que compreende lactose, amido, aroma e anidrido de ácido cítrico e
b) a mistura de a) é seca e
c) a mistura de b) é peneirada e desaglomerada e
d) um regulador de escoamento é adicionado à mistura de c) e
e) um lubrificante é adicionado à mistura de d) e
f) a mistura de e) é mesclada para a uniformidade dos grânulos para obter grânulos finais e/ou
g) os grânulos finais de f) são formulados na forma de comprimidos;
A etapa g) é omitida se a formulação sólida for um grânulo. Se a formulação sólida for um comprimido, a etapa g) é realizada.
Uma outra modalidade é um método de prevenção e/ou de tratamento de doenças em que as substâncias cardiotônicas, hipotensivas e antitrombóticas possuem um benefício terapêutico, que compreende a administração a um mamífero que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente da formulação sólida de acordo com a invenção como descrito anteriormente. É preferido um método de prevenção e/ou de tratamento da falência cardíaca congestiva, que compreende a administração a um mamífero que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficiente da formulação sólida de acordo com a invenção como descrito anteriormente. Mais preferencialmente, o método compreende a administração de um comprimido de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende, preferencialmente consiste em 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de pimobendan e compreende ainda, preferencialmente consiste em lactose, amido de milho, croscarmelose de sódio, ácido cítrico preferencialmente em uma quantidade de 50 mg/g de aroma artificial de carne, polividona, sílica coloidal anidra e estearato de magnésio. Preferencialmente ainda, tal tratamento é através da aplicação oral da formulação sólida de acordo com a invenção.
O mamífero de acordo com a invenção é preferencialmente um mamífero selecionado do grupo que consiste em cães, gatos e roedores tais como coelhos.
Além disso, a invenção se refere a um método para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou para o tratamento da falência cardíaca congestiva, caracterizado pelo fato de que é utilizada a formulação sólida de acordo com a invenção. Preferencialmente, a invenção se refere a um método para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou para o tratamento da falência cardíaca congestiva, caracterizado pelo fato de que é utilizado um comprimido que consiste em 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de pimobendan e que consiste ainda em lactose, amido de milho, croscarmelose de sódio, 50 mg/g de ácido cítrico, aroma artificial de carne, polividona, sílica coloidal anidra e estearato de magnésio.
A presente invenção se refere, além disso, a um kit, que compreende a formulação sólida, preferencialmente um comprimido de acordo com a presente invenção descrita aqui e um folheto na embalagem ou instrução para o usuário incluindo a informação de que a formulação sólida, preferencialmente o comprimido deve ser utilizado, preferencialmente 10 através da via oral para a prevenção e/ou para o tratamento da falência cardíaca congestiva em um mamífero que necessita de tal prevenção ou tratamento, preferencialmente em um cão, um gato ou um roedor.
5. Exemplos
Os Exemplos a seguir servem para ilustrar adicionalmente a 15 presente invenção; mas os mesmos não devem ser interpretados como limitantes do âmbito da invenção divulgada aqui.
Exemplo 1: Composições
Composição A
Ingredientes mg/1,25 mg de comprimido mastigável mg/2,5 mg de comprimido mastigável mg/5.0 mg de comprimido mastigávef Ingrediente volátil kg/ba- telada
(01) Pimobendan 1,250 2,500 5,000 0,175
(02) Ácido cítrico anidro< 200 pm 25,000 50,000 100,000 3,500
(03) Amido 163,125 326,250 652,500 22,8375
(04) Lactose, não refinada 163,125 326,250 652,500 22,8375
(05) Polividona 20,000 40,000 80,000 2,800
(06) Croscarmelose de Sódio 20,000 40,000 80,000 2,800
(07) Aroma de carne artificial em pó 100,000 200,000 400,000 14,000
(08) Sílica, colo idalanidra 2,500 5,000 10,000 0,350
(09) Estearato de magnésio 5,000 10,000 20,000 0,700
(10) Água purificada
500,000 1000,000 2000,000 70,000
Composição Β
Ingredientes mg/1,25 mg de comprimido mastigável mg/2,5 mg de comprimido mastigável mg/5,0 mg de comprimido mastigável Ingrediente volátil kg/batelada
Pimobendan 1,250 2,500 5,000 0,175
Ácido cítrico anidro < 200 pm 25,000 50,000 100,000 3,500
Amido 163,125 326,250 652,500 22,8375
Lactose, não refinada 238.125 476250 952,500 22,8375
Polividona 20,000 40,000 80,000 2,800
Croscarmelose de Sódio 20,000 40,000 80,000 2,800
Aroma de carne 25,000 50,000 100,000 14,000
Sílica, coloidal anidra 2,500 5,000 10,000 0,350
Estearato de magnésio 5,000 10,000 20,000 0,700
Água purificada +
500,000 1000,000 2000,000 - 70,000
Exemplo 2: Materiais Brutos (01) Pimobendan-Função:
(02) Ácido cítrico anidro < 200 pm-Função:
(03) Amido-Função:
(04) Lactose não refinada-Função:
(05) Povidona-Função:
(06) Croscarmelose de sódio-Função:
Ingrediente ativo
Diluente, Desintegrante Veículo, Desintegrante Veículo, Desintegrante Aglutinante Desintegrante (07) Aroma de Carne em Pó Artificial-Função: Aroma (08) Sílica, coloidal anidra-Função:
Regulador de escoamento;
Desintegrante (09) Estearato de magnésio-Função:
(10) Água purificada-Função:
Lubrificante
Solvente
Exemplo 3: Descrição do produto
Aparência: comprimidos alongados, acastanhados, com linha de quebra.
Comprimido Comprimido Comprimido
Peso 500 mg 1000 mg 2000 mg
Comprimento Aproximadamente 19,0 mm Aproximadamente 24,0 mm Aproximadamente 25,0 mm
Largura Aproximadamente 7,0 mm Aproximadamente 7,5 mm Aproximadamente 15,0 mm
Espessura Aproximadamente 4,2 mm Aproximadamente 5,6 mm Aproximadamente 6,0 mm
Exemplo 4: Processo de Produção batelada = 140000 comprimidos (Dosagem de 1,25 mg) batelada = 70000 comprimidos (Dosagem de 2,50 mg) batelada = 35000 comprimidos (Dosagem de 5,00 mg)
1. Granulação
Transferir para um Granulador adequado após pré-seleção:
(01) Amido (por exemplo, peneira de malha 18)
22,8375 kg (02) Lactose (por exemplo, peneira de malha 18) 22,8375 kg (03) Ácido cítrico anidro (por exemplo, peneira de malha 18) 3,500kg (04) Croscarmelose de sódio (por exemplo, peneira de malha 18) 2,800 kg (05) Aroma artificial de carne (por exemplo, peneira de malha 45) 14,000 kg (05) Povidona (solução em spray) (06) UDCG 115 BS (líquido em spray)
Pré-misturar no granulador e granular
2,800 kg
0,175 kg
68,950 k,
A água purificada (por exemplo, 16,8 kg, faixa, 12,0 - 18,0 kg) é utilizada como um solvente para a solução em spray de povidona e para a dispersão de pimobendan.
2. Peneiração
Peneirara pré-mistura 1.
3. Mistura final
Adicionar (07) Sílica, coloidal anidra (por exemplo, peneira de malha 25) kg (08) Estearato de magnésio (por exemplo, peneira de malha) kg
Em uma misturadora de tambor, misturar a pré-mistura peneirada (2.) e os dois ingredientes
4. Compressão
Utilizando uma prensa giratória, comprimir a mistura
68,950 kg
68,950 kg
0,350
0,700
70.000 kg
70,000 kg final (3.) em comprimidos de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg. 70,000 kg
70,000 kg
5. Embalagem
Transferir os comprimidos para um recipiente adequado.
Os comprimidos podem ser embalados, por exemplo, através da colocação dos comprimidos em blisters em uma máquina adequada.
Exemplo 5: Controles no processo
1. Grânulos
1.1 Aparência: Grânulos acastanhados, salpicados de brancos
1.2 Perda na Secagem: Determinar a perda na secagem, por exemplo: HR73; 3 g /105°C/5 min
Alvo: aprox. 3,0%
Limites de tolerância: abaixo de 5,0%
2. Comprimidos
2.1 Aparência: Comprimidos alongados acastanhados, salpicados de branco com linha de quebra
2.2 Uniformidade do peso:
1) 1,25 mg mastigável Peso médio: 475-525
2.3 Dureza:
mg
2) 2,5 mg mastigável Peso médio: 950-1050 mg
3) 5 mg mastigável Peso médio: 1900-2100 mg
Determinar a dureza
1) 1,25 mg
2) 2,5 mg
3) 5,0 mg
2.4 Tempo de desintegração: Determinar
Alvo: 140 N
Tolerância: 60 - 250 N
Alvo: 160N
Tolerância: 60 - 250 N
Alvo 190 N
Tolerância: 60 - 300 N o tempo de desintegração de acordo com os Limites de tolerância USP/EP: <15 minutos com água a 37°C, com discos
Exemplo 6: Estudo da palatabilidade
Foi realizado um estudo para investigar a palatabilidade de comprimidos contendo pimobendan. Durante um período de quatro dias, dois produtos foram fornecidos a vinte ou dez cães, respectivamente, para ingestão voluntária. Por exemplo, foram verificadas as formulações a seguir com um teor de 5 mg/500 mg de ingrediente ativo:
Ch. 010122 (comprimidos com 10% do conteúdo do aroma artificial de carne) Ch. 010123 (com 10% do conteúdo do aroma artificial de carne)
Pimobendan (UD-CG 115 BS) 5 mg Pimobendan (-CG 115 BS) 5 mg
Lactose 85,5 mg Lactose 55,5 mg
Amido de milho 199,5 mg Amido de milho 129,5 mg
Croscarmelose de Sódio 20 mg Croscarmelose de Sódio 20 mg
Ácido cítrico 100 mg Ácido cítrico 100 mg
Aroma artificial de carne 50 mg Aroma artificial de carne 150 mg
Polividona 25 mg Polividona 25 mg
Macrogol 6000 15 mg Macrogol 6000 15 mg
Total: 500 mg Total: 500 mg
No caso de Ch. 010123 em competição com a formulação idêntica no formato granulado, uma ingestão voluntária foi observada em 36 das 40 oportunidades possíveis (isto é, quando oferecida a 10 cães durante 10 dias). Isto se compara a uma taxa de aceitação de 90,0%.
No caso de Ch. 010222 em competição com a formulação no formato granulado de quantidade equivalente a 30% de aroma, uma 15 ingestão voluntária foi observada em 31 das 40 oportunidades possíveis. Isto se compara com uma taxa de aceitação de 77,5%.
Exemplo 7: Perfis de dissolução
Os Exemplos para os perfis de dissolução representativos do comprimido de acordo com esta invenção são como descrito na Figura 3.
PERFIS DE DISSOLUÇÃO, COMPRIMIDOS DE 1,25 MG DE
PIMOBENDAN
EXIBINDO 95% DOS INTERVALOS DE CONFIANÇA DA MÉDIA
APARELHO USP 2 (PÁ), VELOCIDADE DE ROTAÇÃO DE 75 RPM, TAMPÃO pH 4,0 COMPARAÇÃO DOS PERFIS DE DISSOLUÇÃO DOS COMPRIMIDOS QUE FORAM ARMAZENADOS 1 e 6 MESES A 40°C/75% EM GARRAFAS HDPE
BATELADA N2 PB020049
Os Exemplos para os perfis de dissolução representativos do comprimido de acordo com esta invenção são como descrito na Figura 4.
PERFIS DE DISSOLUÇÃO, COMPRIMIDOS DE 1,25 MG DE PIMOBENDAN
EXIBINDO 95% DOS INTERVALOS DE CONFIANÇA DA MÉDIA
APARELHO USP 2 (PÁ), VELOCIDADE DE ROTAÇÃO DE 75 RPM, TAMPÃO pH 4,0 COMPARAÇÃO DOS PERFIS DE DISSOLUÇÃO DOS COMPRIMIDOS QUE FORAM ARMAZENADOS 12 DIAS A 25°C/60% EM GARRAFAS DE VIDRO ABERTAS
BATELADA N2 PB010080
PERFIS DE DISSOLUÇÃO, COMPRIMIDOS DE 1,25 MG DE PIMOBENDAN VARIÁVEL DE PRODUÇÃO: FORÇAS DE COMPRESSÃO DIFERENTES
Batelada N° Tempo (min) % Dissolvido, média (n = 6) Dureza do comprimido
70N 105N 135N 157N
020102 10 82 82 81 84
20 98 97 97 98
30 101 99 100 100
45 101 101 102 102
Os Exemplos para os perfis de dissolução representativos do comprimido de acordo com esta invenção são como descrito na Figura 5.
PERFIS DE DISSOLUÇÃO, COMPRIMIDOS DE 2,5 MG DE PIMOBENDAN
EXIBINDO 95% DOS INTERVALOS DE CONFIANÇA DA MÉDIA
APARELHO USP 2 (PA), VELOCIDADE DE ROTAÇÃO DE 75 RPM, TAMPÃO pH 4,0 COMPARAÇÃO DOS PERFIS DE DISSOLUÇÃO DOS
COMPRIMIDOS QUE FORAM ARMAZENADOS 3 e 6 MESES A 40°C/75%
EM BLISTERS DE ALU-ALU
BATELADA N2 PB010076
Os Exemplos para os perfis de dissolução representativos do comprimido de acordo com esta invenção são como descrito na Figura 6.
PERFIS DE DISSOLUÇÃO, COMPRIMIDOS DE 5,0 MG DE PIMOBENDAN EXIBINDO 95% DOS INTERVALOS DE CONFIANÇA DA MÉDIA
APARELHO USP 2 (PÁ), VELOCIDADE DE ROTAÇÃO DE 75 RPM, TAMPÃO pH 4,0 COMPARAÇÃO DOS PERFIS DE DISSOLUÇÃO DOS COMPRIMIDOS QUE FORAM ARMAZENADOS 6 MESES A 40°C/75% EM GARRAFAS HDPE
BATELADA N2 PB020059
Os Exemplos para os perfis de dissolução representativos do comprimido de acordo com esta invenção são como descrito na Figura 7.
PERFIS DE DISSOLUÇÃO, COMPRIMIDOS DE 5,0 MG DE PIMOBENDAN EXIBINDO 95% DOS INTERVALOS DE CONFIANÇA DA MÉDIA
APARELHO USP 2 (PÁ), VELOCIDADE DE ROTAÇÃO DE 75 RPM, TAMPÃO pH 4,0 VARIÁVEL DE PRODUÇÃO: FORÇAS DE COMPRESSÃO DIFERENTES
BATELADA N2 020205
Batelada N2 Tempo (min) % Dissolvid 11,7N o, média (n = 150N 6) Dureza do 186N comprimido 222N
020205 10 56 56 56 56
20 76 75 76 76
30 79 79 80 80
45 80 80 81 81
Resultados Analíticos para as Bateladas de Comprimidos Mastiqáveis de 3imobendan Utilizados no Estudo de Estabilidade
Concentra- Bateiada N2 Embalagem % disso vido em t = 30 minutos, média (n =
ção do com- 6)
primido Valor 6 Meses 6 Meses 6 Meses
inicial 25°C/60% 30°C/70% 40°C/75%
1,25 mg PB020049 Garrafa de HDPE 97 95 94 93
PB020049 Blister de Alu-AIu 95 93 94
PB020049 Blister de PVC/PVDC 94 93 93
PB020050 Garrafa de HDPE 94 92 93 91
PB020050 Blister de Alu-AIu 92 92 91
PB020050 Blister de PVC/PVDC 93 93 92
PB020051 Garrafa de HDPE 94 93 92 92
PB020051 Blister de Alu-AIu 94 93 92
PB020051 Blister de PVC/PVDC 93 93 91
2,5 mg PB020052 Garrafa de HDPE 98 n.d. n.d. 93
PB020052 Blister de Alu-AIu n.d. n.d. 94
PB020052 Blister de PVC/PVDC n.d. n.d. 92
PB020053 Garrafa de HDPE 97 n.d. n.d. 91
PB020053 Blister de Alu-AIu n.d. n.d. 91
PB020053 Blister de PVC/PVDC n.d. n.d. 91
PB020054 Garrafa de HDPE 97 n.d. n.d. 91
PB020054 Blister de Alu-AIu n.d. n.d. 92
PB020054 Blister de PVC/PVDC n.d. n.d. 91
5,0 mg PB020059 Garrafa de HDPE 95 93 92 92
Concentração do comorimido Batelada Na Embalagem % dissolvido em t = 30 minutos, média (n =
6) Valor inicial 6 Meses 25°C/60% 6 Meses 30°C/70% 6 Meses 40°C/75%
PB020059 Blister de Alu-AIu 93 92 92
PB020059 Blister de PVC/PVDC 92 92 91
PB020060 Garrafa de HDPE 92 91 90 89
PB020060 Blister de Alu-AIu 91 91 90
PB020060 Blister de PVC/PVDC 91 91 89
PB020061 Garrafa de HDPE 94 91 91 89
PB020061 Blister de Alu-AIu 92 92 90
PB020061 Blister de PVC/PVDC 91 91 89
•
n.d. = não determinado
Exemplo 8: Uniformidade do conteúdo
As amostras foram tiradas tanto da mescla final antes da composição em comprimidos quanto do processo de composição de comprimidos. Os resultados a seguir demonstram a uniformidade do conteúdo de pimobendan.
Uniformidade da Mescla
Batelada Ensaio[mg/g] % Alvo
0007LP - A 2,37 94,8
0007LP - B 2,48 99,2
0007LP - C 2,43 97,2
0007LP D 2,44 97,6
0007LP - E 2,47 98,8
0007LP - F 2,50 100,0
0007LP - G 2,49 99,6
0007LP - H 2,49 99,6
0007LP -1 2,50 100,0
Batelada Ensaio[mg/g] % Alvo
0007LP - J 2,43 97,2
Média 2,46 98,4
0008LP - A 2,41 96,4
0008LP - B 2,48 99,2
0008LP - C 2,45 98,0
0008LP D 2,45 98,0
0008LP - E 2,46 98,4
0008LP - F 2,43 97,2
0008LP - G 2,46 98,4
0008LP - H 2,44 97,6
0008LP -1 2,47 98,8
0008LP - J 2,50 100,0
Média 2,46 98,2
Uniformidade do Processo
Batelada Ensaio [mg/g] % Alvo
PM020080 -1 2,48 99,2
PM020080 - 2 2,52 100,8
PM020080 - 3 2,50 100,0
PM020080 - 4 2,52 100,8
PM020080 - 5 2,49 99,6
PM020080 - 6 2,52 100,8
Média 2,51 100,2
PM020081 -1 2,45 98,0
PM020081 - 2 2,51 100,4
PM020081 - 3 2,48 99,2
PM020081 - 4 2,45 98,0
PM020081 - 5 2,47 98,8
PM020081 - 6 2,45 98,0
Média 2,47 98,7
Exemplo 9: Acurácia dos comprimidos partidos
Os comprimidos de acordo com esta invenção faziam parte de um teste de uniformidade do conteúdo para os comprimidos partidos. 10 comprimidos foram tirados do início, do meio e do final do processo de 5 composição de comprimidos e partidos em duas metades. O conteúdo de pimobendan foi determinado.
Comprimido de 5 mg de Pimobendan, batelada N2 0000251607
Especificação Início Meio Final
CU mín. (mg) >2,13 2,44 2,43 2,41
CU máx. (mg) <2,87 2,61 2,57 2,57
CU média (mg 2,25 - 2,62 2,52 2,51 2,50
RSD (%) <60 2,3 1,9 2,0
Comprimido de 1,25 mg de Pimobend an, batelada N2 00002516 04
Especificação Início Meio Final
CU mín. (mg) > 0,532 0,577 0,590 0,582
CU máx. (mg) <0,718 0,664 0,650 0,645
CU média (mg 0,563 - 0,656 0,621 0,621 0,616
RSD (%) < 6,0 5,4 3,4 3,6
Exemplo 10: Dados de estabilidade após 24 meses (dissolução/ensaio de pimobendan/degradação de pimobendan)
Produto: Comprimidos mastigáveis de 1,25 mg de Pimobendan
Batelada N2: PB020049
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
Dissolução 25°C/60°C 0 mês 95(min)- 102(máx)/97(média); 24 meses 96-99/97 0 mês 95(min)- 102(máx)/97(média); 24 meses 96-99/97 0 mês 95(min)- 102(máx)/97(média); 24 meses 92-96/94
30°C/70°C 0 mês 95(min)· 102(máx)/97(média); 24 meses 96-97/97 0 mês 95(min)- 102(máx)/97(média); 24 meses 96-98/97 0 mês 95(min)- 102(máx)/97(média); 24 meses 95-99/97
40Ό/75Ό 0 mês 95(min)- 102(máx)/97(média); 6 0 mês 95(min)- 102(máx)/97(média); 0 mês 95(min)- 102(máx)/97(média); 6
meses 92-94/93 6 meses 91 -94/93 meses 92-95/94
Batelada Na:PB020049
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
Ensaio de Pimobendan 25°C/60°C 0 mês 1,251; 24 meses 1,233 0 mês 1,251; 24 meses 1,236 0 mês 1,251; 24 meses 1,237
30°C/70°C Omês 1,251; 24 meses 1,229 0 mês 1,251; 24 meses 1,242 0 mês 1,251; 24 meses 1,236
40°C/75°C 0 mês 1,251; 6 meses 1,221 0 mês 1,251; 6 meses 1,214 0 mês 1,251; 6 meses 1,231
Batelada NB:PB020049
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
Degradação de Pimobendan 25°C/60°C 0 mês 1) <0,10(K 2006a);2) <0,10 (DUCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2)<0,10; 3) <0,10; 4)<0,10 0 mês 1) <0,10 (K 2006a);2)<0,10 (DU- CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 0 mês 1) <0,10(K 2006a); 2) <0,10 (DU-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 4) <0,101) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10;
30°C/7°C 0 mês 1) <0,10(K 2006a); 2) <0,10 (DUCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4)<0,10 (total); 24 meses 1) <0,10:2)0,10; 3) <0,10; 4) 0,10 0 mês 1) <0,10(K 2006a);2)<0,10 (DUCG 134 BS);3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1)0,35; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) 0,35 Omês 1)<0,10(K 2006a); 2) <0,10 (DU-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
40°C/75°C 0 mês 1) <0,10(K 2006a); 2) <0,10 (DU- CG 134 BS); 3) <0,10 qualquer não Omês 1)<0,10(K 2006a); 2)<0,10 (DUCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não Omês 1)<0,10(K 2006a); 2) <0,10 (DU-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não
especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) 0,10; 2) 0,11; 3) <0,10; 4) 0,21 especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1)0,55; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) 0,55 especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
Produto: Comprimidos mastigáveis de 1,25 mg de Pimobendan
Batelada NS:PB020050
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVCD (m) Blister de alumínio (m)
Dissolução 25°C/60°C 30°C/70°C 0 mês 91 (min)- 96(máx)/94 (média); 24 meses 96-104/99 0 mês 91(min)96(máx)/94(média); 24 meses 94-102/97 0 mês 91(min)- 96 (máx)/94(média); 24 meses 84-101/95 0 mês 91 (min)96(máx)/94(média); 24 meses 93-102/97 0 mês 91(min)- 96 (máx)/ 94 (média); 24 meses 92-96/94 0 mês91(min)96(máx)/94(média); 24 meses 97-105/99
40°C/75°C 0 mês 91(min)- 96(máx)/94(média); 6 meses 91-92/91 0 mês 91(min)- 96(máx)/94(média); 6 meses 91-93/92 0 mês91(min)- 96(máx)/94(média); 6 meses 91-92/91
Batelada N2: PB020050
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVCD (m) Blister de alumínio (m)
Ensaio de Pimobendan 25°C/60oC Omês 1,231; 24 meses 1,224 Omês 1,231; 24 meses 1,201 0 mês 1,231; 24 meses 1,228
30°C/70°C 0 mês 1,231; 24 meses 1,213 D mês 1,231; 24 meses 1,217 0 mês 1,231; 24 meses 1,230
40°C/75°C 0 mês 1,231; 6 meses 1,205 0 mês 1,231; 6 meses 1,202 0 mês 1,231; 6 meses 1,215
Batelada Nfi:PB020050
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVCD (m) Blister de alumínio (m)
Degradação de Pimobendan 25°C/60°C 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10(DU-CG 134 BS); 3) <0,10 Qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) Omês 1)<0,10(K 2006a); 2)<0,10(DUCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado);4) <0,10 (total); · 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (DU-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10;
<0,10; 4) <0,10 <0,10; 4) <0,10 4) <0,10
30°C/7°C 0 mês 1) <0,10(K 2006a); 2) <0,10 (DU-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 0 mês 1) <0,10(K 2006a); 2) <0,10 (DU- CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1)0,37; 2) <0,10;3) <0,10; 4) 0,37 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (DU-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10;2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
40°C/75°C 0 mês 1) <0,10(K 2006a); 2) <0,10 (DUCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (DU- CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1)0,58; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) 0,58 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (DU-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
Produto: Com Drimidos mastiqáveis de 1,25 mq de Pimobendan
Batelada N2: PB020051
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
Dissolução 25°C/60°C 0 mês 92 (min)95(máx)/94 (média); 24 meses 92100/96 0 mês 92 (min)-95 (máx)/94 (média); 24 meses 94- 101/97 0 mês 92 (min)-95 (màx)/94 (média); 24 meses 91 - 100/95
30°C/70°C 0 mês 92 (min)- 95 (máx)/94 (média); 24 meses 92-99/96 0 mês 92 (min)-95(máx)/94 (média); 24 meses 95-98/97 0 mês 92 (min)-95 (máx)/94 (média); 24 meses 92-
Batelada N2: PB020051
Garrafa de HDPE(m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
100/97
40°C/75°C 0 mês 92 (min)- 95 (máx)/94 (média); 6 meses 91-93/92 0 mês 92 (min)-95(máx)/94 (média); 6 meses 90-92/91 0 mês 92 (min)-95 (máx)/94 (média); 6 meses 91- 94/92
Batelada N2: PB020051
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
Ensaio de Pimobendan 25°C/60°C 0 mês 1,230; 24 meses 1,222 0 mês 1,230; 24 meses 1,225 0 mês 1,230; 24 meses 1,228
30°C/70°C 0 mês 1,230;24 meses 1,214 0 mês 1,230; 24 meses 1,221 0 mês 1,230; 24 meses 1,230
40°C/75°C 0 mês 1,230;6 meses 1,210 0 mês 1,230; 6 meses 1,202 0 mês 1,230; 6 meses 1,218
Batelada Nfi PB020051
Garrafa de HDPE (ni) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
Degradação de Pimobendan 25°C/&)°C 0 mês 1) <0,10(K 2006a); 2)<0,10 (DU- CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) 0 mês 1)<0,10(K 2006a) ;2) <0,10 (DU-CG 134 BS);3) <0,10 (qualquer não especificado) ;4) <0,10 (total); 24 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2)<0,10(DU-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não
Batelada N2: PB020051
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
<0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2)<0,10; 3) <0,10; 4)<0,10 meses) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 especificado); 4) <0,10 (total);
30°C/7°C Omês 1) <0,10(K 2006a);2)<0,10 (DU-CG 134 BS);3)<0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10(total); 24 meses 1) <0,10; 2)<0,10; 3) <0,10; 4)<0,10 Omês 1)<0,10(K 2006a) ;2)<0,10 (DU-CG 134 BS);3) <0,10 (qualquer não especificado) ;4) <0,1O(total); 24 meses 1) <0,33; 2)<0,10; 3) <0,10; 4) 0,33 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2)<0,10(DU-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total);
40°C/75°C Omês 1)<0,10(K 2006a); 2) <0,10 (DU-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) <0,10; 2) 0,10; 3) <0,10; 4) 0,10 0 mês 1) <0,10(K 2006a); 2) <0,10 (DU-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) < 0,54; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,54 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2)<0,10(DU-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total);
3roduto: Comprimidos mastiqáveis de 2,5 mg de Pimobendan
Batelada N2: PB020052
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
Dissolução -----a------ o o o O o 0 mês 97(min)-99 (máx)/98 (média); 12 meses 93-95/94 0 mês 97(min)-99 (máx)/98 (média); 12 meses 93-94/94 0 mês 97 (min)-99(máx)/98(médi a); 12 meses 94-97/96
40°C/75°C Omês 97(min)-99(máx)/98(méd ia); 6 meses 93-94/93 0 mês 97(min)-99(máx)> 98(média); 6 meses 91 -93/92 0 mês 97(min)-99(máx)/98(mé dia); 6 meses 93-95/94
Batelada N2:PB020052
Garrafa de HDPE (m) PVC/PC (m) Blister de alumínio (m)
Ensaio de Pimobendan 30oC/70°C 0 mês 2,49; 12 meses 2,49 0 mês 2,49; 12 meses 2,47 0 mês 2,49; 12 meses 2,50
40°C/75°C 0 mês 2,49; 6 meses 2,41 0 mês 2,49; 6 meses 2,41 0 mês 2,49; 6 meses 2,45
Batelada N2;PB020052
Garrafa de HDPE (m) PVC/PC (m) Blister de alumínio (m)
Degradação de Pimobendan 30°C/7°C Omêsl) <0,10(K2006a); 2) <0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4)<0,10(total); 12 meses 1) <0,10; 2)<0,10; 3) <0,10; 4)<0,10 0 mês 1) <0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer tão especificado); 4)<0,10(total); 12 meses 1) <0,10; 2)<0,10; 3) <0,10; 4)<0,10 0 mês 1) <0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10(total); 12 meses 1) <0,10; 2)<0,10;3) <0,10; 4)<0,10
40°C775°C Omês 1) <0,10(K2006a); 2) <0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não 0 mês 1) <0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 0 mês 1) <0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134
especificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1) <0,10;2)<0,10; 3) <0,10; 4)<0,10 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1)0,43; 2)<0,10; 3) <0,10; 4) 0,43 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4)<0,l0(total); 6 meses 1) <0,10; 2)<0,10; 3) <0,10; 4)<0,10
Produto: Comprimidos mastigáveis de 2,5 mq de Pimobendan
Batelada Na:PB020053
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVCD (m) Blister de alumínio (m)
Dissolução 30°C/70°C 0 mês 96 (min)-98 (máx)/97 (média); 12 meses 9294/93 0 mês 96 (min)- 98 (máx)/97 (média); 12 meses 90-93/92 0 mês 96 (min)- 98 (máx)/97 (média); 12 meses 91- 95/93
40oC/75°C 0 mês 96 (min)-98 (máx)/97 (média); 6 meses 89-93/91 0 mês 96 (min)-98 (máx)/97 (média); 6 meses 91-91/91 0 mês 96 (min)- 98 (máx)/97 (média); 6 meses 90-92/91
Batelada Na: PB020053
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVCD (m) Blister de alumínio (m)
Ensaio de Pimobendan 30°C/70°C 0 mês 2,44;12 meses 2,44 0 mês 2,44; 12 meses 2,41 0 mês 2,44; 12 meses 2,46
40°C/75'C 0 mês 2,44; 6 meses 2,41 3 mês 2,44; 6 meses 2,40 0 mês 2,44; 6 meses 2,40
Batelada Na:PB020053
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVCD (m) Blister de alumínio (m)
Degradação de Pimobendan 30°C/7°C Omês 1) <0,10 (K2006a); 0 mês 1) <0,10(K2006a);2) 0 mês 1) <0,10 (K2006a); 2)
2) <0,10 (UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10(total); 12 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 <0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 12 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 <0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 12 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
40°C/75°C 0 mês 1) <0,10 (K2006a); 2) <0,10 (UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 0 mês 1) <0,10 (K2006a); 2) <0,10 (UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4)<0,10 (total); 6 meses 1)0,39; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) 0,39 0 mês 1) <0,10 (K2006a); 2)<0,10 (UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10(total); 6 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
Produto: Comprimidos mastigáveis de 2,5 mg de Pimobendan
Batelada Nfi: PB020054
Garrafa de HDPE (m) PVC/PC (m) Blister de alumínio (m)
Dissolução 30°C/70°C 0 mês 96 (min)- 9S(máx)/97 (média); 12 meses 93-95/94 0 mês 96 (min)98(máx)/97 (média); 12 meses 90-93/91 0 mês 96 (min)98(máx)/97 (média); 12 meses 93-94/94
40°C/75°C 0 mês 96 (min)- 98(máx)/97 (média); 6 meses 90-92/91 0 mês 96 (min)· 98(máx)/97 (média); 6 meses 90-92/91 0 mês 96 (min)- 98(máx)/97 (média); 6 meses 91-93/92
Batelada Na: PB020054
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio !m)
Ensaio de Pimobendan 30°C/70°C 0 mês 2,45; 12 meses 2,47 Omês 2,45; 12 meses 2,45 Omês 2,45; 12 meses 2,44
40°C/75°C 0 mês 2,45; 6 meses 2,40 0 mês; 6 meses 2,39 0 mês 2,45; 6 meses 2,41
Batelada N2 PB020054
Garrafa de HDPE (m) PVC/PC (m) Blister de alumínio (m)
Degradação de Pimobendan 30°C/7°C 0 mês 1) <0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4)<0,10(total); 12 meses 1) <0,10; 2)<0,10; 3) <0,10; 4)<0,10 0 mês 1) <0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4)<0,10(total); 12 meses 1) <0,10; 2><0,10; 3) <0,10; 4)<0,10 0 mês 1) <0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4)<0,10(total); 12 meses 1) <0,10; 2)<0,10; 3) <0,10; 4)<0,10
40°C/75°C 0 mês 1) <0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1) <0,10; 2)<0,10; 3) <0,10; 4)<0,10 0 mês 1) <0,10(K2006a); 2)<0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1 )0,36; 2)<0,10; 3) <0,10; 4) 0,36 0 mês 1) <0,10(K2006a);2)< 0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4)<0,10(total); 6 meses 1) <0,10; 2)<0,10; 3) <0,10; 4)<0,10
Produto: Comprimidos mastigáveis de 5 mg de Pimobendan
Batelada N2: PB020059
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
Dissolução 25°C/60% 0 mês 94 (min)-96 (máx)/95 (média); 24 meses 83-90/88 0 mês 94 (min)- 96 (máx)/95 (média); 24 meses 83-92/88 3 mês 94 (min)- 96 (máx)/95 (média); 24 meses 85-89/87
30°C/70°C 0 mês 94 (min)-96 (máx)/95 (média); 24 meses 83-95/89 0 mês 94 (min)- 96 (máx)/95 (média); 24 meses 82-97/88 0 mês 94 (min)- 96 (máx)/95 (média); 24 meses 83-91/87
40°C/75°C 0 mês 94 (min)-96 (máx)/95 (média); 6 meses 91-92/91 0 mês 94 (min)- 96 (máx)/95 (média); 6 meses 90-92/91 0 mês 94 (min)- 96 (máx)/95 (média); 6 meses 81-93/92
Batelada N2: PB020059
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
Ensaio de Pimobendan 25°C/60% 0 mês 4,95; 24 mês 4,94 0 mês 4,95; 24 meses 4,92 0 mês 4,95; 24 meses 4,92
30°C/70°C 0 mês 4,95; 24 meses 4,90 0 mês 4,95; 24 meses 4,92 0 mês 4,95; 24 meses 4,96
40°C/75°C 0 mês 4,95; 6 meses 4,88 0 mês 4,95; 6 meses 4,91 0 mês 4,95; 6 meses 4,95
Batelada N2:PB020059
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
Omês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (M-CG Omês 1)<0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-
Degradação de Pimobendan 25°C/60% não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10
(UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer Omês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG Omês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-
não especificado); 4) 134 BS); 3) <0,10 (qualquer CG 134 BS); 3) <0,10
30°C/7°C <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1)<0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer Omês 1)<0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD- CG 134 BS); 3) <0,10
40°C/75°C <0,10 (total); 6 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4)< 3,10 não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) 0,23; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) 0,23 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
Produto: Comprimidos mastigáveis de 5 mg de Pimobendan
Batelada NS:PB020060
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVCD (m) Blister de alumínio (m)
Dissolução 25°C/60% 0 mês 91 (min)· 94 (máx)/92 (média); 24 meses 85-90/87 0 mês 91 (min)-94 (máx)/92 (média); 24 meses 84-90/86 0 mês 91 (min)-94 (máx)/92 (média); 24 meses 82-88/86
30°C/70°C 0 mês 91 (min)- 94 (máx)/92 (média); 24 meses 85-90/87 0 mês 91 (min)-94 (máx)/92 (média); 24 meses 82-90/87 0 mês 91 (min)-94 (máx)/92 (média); 24 meses 86-90/88
40°C/75°C 0 mês 94 (min)- 96 (máx)/95 (média); 6 meses 88-89/89 0 mês 91 (min)-94 (máx)/92 (média); 6 meses 88-90/89 0 mês 91 (min)-94 (máx)/92 (média); 6 meses 89-92/90
Batelada N2: PB 020060
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio ím)
Ensaio de Pimobendan 25°C/60% 0 mês 4,87; 24 meses 4,88 0 mês 4,87; 24 meses 4,86 0 mês 4,87; 24 meses 4,90
30°C/70°C 0 mês 4,87; 24 meses 4,83 0 mês 4,87; 24 meses 4,86 0 mês 4,84; 24 meses 4,89
40°C/75°C 0 mês 4,87; 6 meses 4,86 0 mês 4,87; 6 meses 4,87 0 mês 4,87; 6 meses 4,86
Batelada N2:PB020060
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVCD (m) Blister de alumínio ínü
Produto: Comprimidos mastigáveis de 5 mg de Pimobendan
Degradação de Pimobendan 25°C/60% Omês 1)<0,10 (K2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10; Omês 1)<0,10(K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10; 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1)<0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10;
30°C/7”C 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 3S); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10; 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10; 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer nâo especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10;
Produto: Comprimidos mastigáveis de 5 mq de Pimobendan
40°C/75°C 0 mês 1)<0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10; 6 meses 1) 0,22; 2) <0,10; 3) <0,10; 4)0,22 Omês 1)<0,10(K 2006a); 2) <0,10 (UD- CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
Produto: Comprimidos mastigáveis de 5 mq de Pimobendan
Batelada Ns: PB020061
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVDC (m) Blister de alumínio (m)
Dissolução 25°C/60% 0 mês 92 (min)- 95 (máx)/94 (média); 24 meses 83-90/87 0 mês 92 (min)-95 (máx)/94 (média); 24 meses 86-91/88 0 mês 92 (min)-95 (máx)/94 (média); 24 meses 65-92/84
30°C/70°C 0 mês 92 (min)-95 (máx)/94 (média); 24 meses 84-88/87 0 mês 92 (min)-95 (máx)/94 (média); 24 meses 81-87/85 0 mês 92 (min)-95 (máx)/94 (média); 24 meses 88-91/90
40°C/75°C 0 mês 92 (min)-95 (máx)/94 (média); 6 meses 88-90/89 0 mês 92 (min)95(máx)/94 (média); 6 meses 88-90/89 0 mês 92 (min)-95 (máx)/94 (média); 6 meses 88-91/90
Batelada Nfl:PB020061
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVCD (m) Blister de alumínio (m)
Ensaio de Pimobendan 25°C/60% 0 mês 4,87; 24 meses 4,83 0 mês 4,87; 24 meses 4,85 0 mês 4,87; 24 meses 4,88
30°C/70,’C 0 mês 4,87; 24 meses 4,82 0 mês 4,87; 24 meses 4,80 0 mês 4,87; 24 meses 4,90
40°C/75°C 0 mês 4,87; 6 meses 4,83 0 mês 4,87; 6 meses 4,82 0 mês 4,87; 6 meses 4,88
Batelada Na PB020061
Garrafa de HDPE (m) PVC/PVD (m) Blister de alumínio (m)
Degradação de Pimobendan 25°C/60% 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer nâo especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10; Omês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10(UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10; 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD- CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
30°C/7°C 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10; 0 mês 1)<0,10(K 2006a); 2) <0,10 (UDCG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10; Omês 1)<0,10(K 2006a); 2) <0,10 (UD- CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 24 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
40°C/75°C 0 mês 1) <0,10 (K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10 0 mês 1) <0,10 (K2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) 0,22; 2) <0,10; 3) <0,10; 4)0,22 Omês 1)<0,10(K 2006a); 2) <0,10 (UD-CG 134 BS); 3) . <0,10 (qualquer não especificado); 4) <0,10 (total); 6 meses 1) <0,10; 2) <0,10; 3) <0,10; 4) <0,10
REIVINDICAÇÕES

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Formulação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende uma dispersão homogênea de pimobendan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no ácido cítrico ou no seu anidrido e um aroma adequado para pequenos animais, em que a formulação sólida é obtenível através de um processo de granulação em leito fluidizado, compreendendo as etapas:
    a) uma solução aquosa de pimobendan e um aglutinante é borrifada sobre um suporte sólido que compreende um ou vários veículos e/ou excipientes, aroma e anidrido de ácido cítrico; e
    b) a mistura de a) é seca; e
    c) a mistura de b) é peneirada e desaglomerada; e
    d) um regulador de escoamento é adicionado à mistura de c); e
    e) um lubrificante é adicionado à mistura de d); e
    f) a mistura de e) é mesclada para a uniformidade dos grânulos para obter grânulos finais; e/ou
    g) os grânulos finais de f) são compostos em comprimidos.
  2. 2. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou vários veículos e/ou excipientes são selecionados do grupo que consiste em diluentes, agentes de desintegração, veículos, aglutinantes, reguladores de escoamento, lubrificantes e solventes.
  3. 3. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é selecionado do grupo que consiste em polividona/povidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroximetilcelulose, amido e gelatina.
  4. 4. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que o agente de desintegração/veículo é selecionado do grupo que consiste em lactose, amido, celulose, celulose microcristalina e metilcelulose, preferivelmente em que os veículos são amido e lactose.
  5. 5. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a lactose consiste em partículas não
    Petição 870180052635, de 19/06/2018, pág. 4/11 refinadas maiores que 200 gm de tamanho.
  6. 6. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizada pelo fato de que o amido ou os vários amidos são selecionados do grupo que consiste em amido nativo, amido gelatinizado, amido parcialmente gelatinizado, pó de amido, grânulos de amido, amido quimicamente modificado e amido modificado fisicamente que pode ser intumescido, preferivelmente em que o amido é amido de milho.
  7. 7. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizada pelo fato de que o agente de desintegração é selecionado do grupo que consiste em croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio, amido pré-gelatinizado e polivinilpirrolidona reticulada.
  8. 8. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizada pelo fato de que o regulador de escoamento é selecionado do grupo que consiste em sílica, preferencial mente sílica coloidal anidra, silicato de cálcio, silicato de magnésio e talco.
  9. 9. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é selecionado do grupo que consiste em estearato de magnésio, estearato de cálcio, behenato de glicerila, polietileno glicol, ácido esteárico e talco.
  10. 10. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o aroma é selecionado do grupo consistindo em aromas artificiais de bife, aromas artificiais de frango, extrato de fígado de porco, aroma artificial de carne e aroma de mel.
  11. 11. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende 0,5 a 20 mg de pimobendan, preferivelmente 1 a 10 mg de pimobendan, mais preferivelmente 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de pimobendan.
  12. 12. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o teor de pimobendan em relação ao anidrido de ácido cítrico é 1:10 a 1:40, preferencial mente de
    Petição 870180052635, de 19/06/2018, pág. 5/11
    1:20.
  13. 13. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o peso da formulação sólida toda está na faixa de 250 mg a 3000 mg, preferivelmente de 500 mg a 2000 mg, mais preferivelmente é 500 mg, 1000 mg ou 2000 mg.
  14. 14. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a formulação sólida é um comprimido ou um grânulo.
  15. 15. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a formulação sólida é um comprimido e consiste em 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de pimobendan e consiste ainda em lactose, amido de milho, croscarmelose de sódio, ácido cítrico, aroma artificial de bife/carne, polividona, sílica coloidal anidra e estearato de magnésio.
  16. 16. Formulação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a formulação sólida é um comprimido e consiste em 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de pimobendan e consiste ainda em 35 a 50% p/p de lactose, 25 e 50% p/p de amido de milho, 1 a 5% p/p de croscarmelose de sódio, 2,5 a 10% p/p de ácido cítrico, 5 a 30% p/p de aroma artificial de bife/carne, 1 a 5% p/p de polividona, 0,1 a 1% p/p de sílica coloidal anidra e 0,25 a 1,5% p/p de estearato de magnésio.
  17. 17. Processo de granulação em leito fluidizado, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas a) a I), como definidas na reivindicação 1, a saber:
    a) uma solução aquosa de pimobendan e um aglutinante é borrifada sobre um suporte sólido que compreende um ou vários veículos e/ou excipientes, aroma e anidrido de ácido cítrico e
    b) a mistura de a) é seca e
    h) a mistura de b) é peneirada e desaglomerada e
    i) um regulador de escoamento é adicionado à mistura de c) e
    j) um lubrificante é adicionado à mistura de d) e
    Petição 870180052635, de 19/06/2018, pág. 6/11
    k) a mistura de e) é mesclada para a uniformidade dos grânulos para obter grânulos finais e/ou
    l) os grânulos finais de f) são compostos em comprimidos.
  18. 18. Processo de granulação em leito fluidizado de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas:
    a) uma solução aquosa de pimobendan e povidona é borrifada sobre um suporte sólido que compreende lactose, amido, aroma e anidrido de ácido cítrico; e
    b) a mistura de a) é seca; e
    c) a mistura de b) é peneirada e desaglomerada; e
    d) um regulador de escoamento é adicionado à mistura de c); e
    e) um lubrificante é adicionado à mistura de d); e
    f) a mistura de e) é mesclada para a uniformidade dos grânulos para obter grânulos finais; e/ou
    g) os grânulos finais de f) são compostos em comprimidos.
  19. 19. Uso de uma formulação sólida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de ser para preparação de um medicamento para a prevenção e/ou para o tratamento da falência cardíaca congestiva em um mamífero, preferivelmente, um cão, gato ou um roedor.
  20. 20. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende a formulação sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e um folheto embalado ou instrução ao usuário.
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