KR20120098878A - 용출 안정성 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 장기 보존 후에 있어서도 유효 성분의 용출 지연이 발생하지 않는 고형 제제를 제공한다.
본 발명은 고형 제제 중에 있어서 소망되는 함유율의 1.5 내지 10 배의 테네리글립틴(teneligliptin) 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 함유하는 테네리글립틴 함유 부분을 독립하여 포함하는, 테네리글립틴 함유 고형 제제에 관한 것이다.
본 발명은 고형 제제 중에 있어서 소망되는 함유율의 1.5 내지 10 배의 테네리글립틴(teneligliptin) 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 함유하는 테네리글립틴 함유 부분을 독립하여 포함하는, 테네리글립틴 함유 고형 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 장기 보존 후에 있어서도 유효 성분의 용출 거동이 지연되기 어려운 테네리글립틴(teneligliptin) 함유 고형 제제에 관한 것이다.
테네리글립틴[화학명: {(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]-피롤리딘-2-일}(1,3-티아졸리딘-3-일)메타논]은 하기 식 (I):
로 나타내는 화합물이고, 그의 5/2브롬화수소산염?수화물은, 강력하며 지속적인 디펩티딜펩티다아제-IV 저해 작용에 기초한 2형 당뇨병 치료약으로서 임상 개발 중이다.
테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 함유하는 고형 제제(이하, 테네리글립틴 함유 고형 제제라고 약기하는 경우가 있음)의 처방?제법으로서는, 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물과 일반적인 의약용의 담체를 혼합하여 제제화하는 것이 알려져 있다(특허문헌 1 및 2 참조).
고형 제제를 제조하는 일반적인 제제 처방에 의해 테네리글립틴 함유 고형 제제를 제조하고, 그 제제의 품질에 관하여 조사한 결과, 본 발명자들은, 특정한 함량의 테네리글립틴 함유 고형 제제를 수 개월 정도의 장기간에 걸쳐 보존한 경우, 유효 성분인 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 용출에 지연이 발생하는 것을 확인하였다.
이러한 유효 성분의 경시적인 용출 지연이 의약품의 약효에 미치는 영향을 정확하게 예측하는 것은 용이하지 않지만, 안정된 용출 거동을 나타내는 제제 쪽이 의약품으로서 보다 바람직하다고 생각된다.
본 발명은, 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 일반적인 처방의 고형 제제에 관한 상기와 같은 문제를 해결하고, 장기 보존 후라도 유효 성분의 용출 거동이 지연되기 어려운 테네리글립틴 함유 고형 제제를 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
본 발명자들은 상기와 같은 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 최종의 고형 제제에 있어서 소망되는 함유율의 수 배에 상당하는 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 함유하는 테네리글립틴 함유 부분을 제작하고, 또한 이들을 상기 고형 제제 중에 독립하여 포함하는 것을 특징으로 하는 테네리글립틴 함유 고형 제제를 조제함으로써, 장기 보존에 의한 경시적인 용출 지연을 억제한 테네리글립틴 함유 고형 제제를 얻을 수 있는 것을 발견하고, 또한 상기 고형 제제가 테네리글립틴 함유 부분 이외의 부분에 포함할 수 있는 부형제의 종류에 따른 효과의 차이 등을 검토하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [13]을 그 요지로 하는 것이다.
[1] 고형 제제 중에 있어서 소망되는 함유율의 1.5 내지 10 배의 함유율의 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 함유하는 테네리글립틴 함유 부분을 독립하여 포함하는, 테네리글립틴 함유 고형 제제.
[2] 테네리글립틴 함유 부분 이외의 부분에 부형제를 포함하는, 상기 [1]에 기재된 고형 제제.
[3] 테네리글립틴 함유 부분 이외의 부분에 포함되는 부형제가, D-만니톨, 소르비톨 및 크실리톨에서 선택되는 1 또는 2 종 이상인, 상기 [2]에 기재된 고형 제제.
[4] 테네리글립틴 함유 부분 이외의 부분에 포함되는 부형제의 체적 평균 입자 직경이, 50 ㎛ 내지 500 ㎛인, 상기 [2] 또는 [3]에 기재된 고형 제제.
[5] 테네리글립틴 함유 부분 이외의 부분에 포함되는 부형제의 체적 평균 입자 직경이, 100 ㎛ 내지 300 ㎛인, 상기 [4]에 기재된 고형 제제.
[6] 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물이, 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
[7] 테네리글립틴 함유 부분이, D-만니톨 또는 크실리톨을 함유하는, 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
[8] 테네리글립틴 함유 부분이 입상, 과립상 또는 괴상인, 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
[9] 테네리글립틴 함유 부분에 있어서의 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 함유율이 30 내지 80 중량％이며, 테네리글립틴 함유 부분 이외의 부분에, D-만니톨, 소르비톨 및 크실리톨에서 선택되는 1 또는 2 종 이상의 부형제를 함유하는, 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
[10] 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물이, 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물인, 상기 [9]에 기재된 고형 제제.
[11] 상기 함유율이 45 내지 55 중량％인, 상기 [9] 또는 [10]에 기재된 고형 제제.
[12] (1) 고형 제제 중에 있어서 소망되는 함유율의 1.5 내지 10 배의 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물을 함유하는 테네리글립틴 함유 조성물을 얻는 공정,
(2) 얻어진 테네리글립틴 함유 조성물을, D-만니톨, 소르비톨 및 크실리톨에서 선택되는 1 또는 2 종 이상의 부형제, 및 의약상 허용되는 첨가제와 혼합하는 공정, 및
(3) 얻어진 혼합물을 타정 성형하는 공정
을 포함하는, 테네리글립틴 함유 고형 제제의 제조 방법.
[13] 테네리글립틴 함유 조성물 중의 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물의 함유율이 45 내지 55 중량％인, 상기 [12]에 기재된 제조 방법.
본 발명에 따르면, 장기 보존한 경우에도 유효 성분인 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 경시적인 용출 지연을 억제한 테네리글립틴 함유 고형 제제(이하, 본 발명의 고형 제제라고 칭하는 경우가 있음)를 제공할 수 있다. 그 결과, 테네리글립틴 함유 고형 제제를 대상에 투여한 경우에, 그 유효 성분의 체내에서의 혈중 농도를 일정한 조건으로 안정시킬 수 있다.
도 1은 테네리글립틴 함유 고형 제제의 제조 방법에 있어서의 공정 (1)의 일례를 나타낸다.
도 2는 테네리글립틴 함유 고형 제제의 제조 방법에 있어서의 공정 (2) 및 (3)을 포함하는 각 단계의 일례를 나타낸다.
도 3은 비교예 1의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 4는 비교예 2의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 5는 비교예 3의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 2의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 7은 실시예 3의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 8은 실시예 4의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 9는 실시예 5의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 10은 실시예 6의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 11은 실시예 7의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 12는 실시예 8의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 2는 테네리글립틴 함유 고형 제제의 제조 방법에 있어서의 공정 (2) 및 (3)을 포함하는 각 단계의 일례를 나타낸다.
도 3은 비교예 1의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 4는 비교예 2의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 5는 비교예 3의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 2의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 7은 실시예 3의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 8은 실시예 4의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 9는 실시예 5의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 10은 실시예 6의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 11은 실시예 7의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
도 12는 실시예 8의 제제의, 보존 전후의 용출률의 비교 결과를 나타낸다.
본 발명의 고형 제제의 제조에 사용하는 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물은, 국제 공개 제WO02/014271호 팜플렛 및 국제 공개 제WO2006/088129호 팜플렛에 기재된 공지의 화합물이며, 이들 문헌에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다. 본 발명의 고형 제제에 이용되는 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물은, 바람직하게는 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물이며, 보다 바람직하게는 테네리글립틴 5/2브롬화수소산염?수화물, 더욱 바람직하게는 테네리글립틴 5/2브롬화수소산염의 1.0 내지 2.0 수화물이다.
본 발명에 있어서, 「테네리글립틴 함유 부분」이란, 본 발명의 고형 제제에 있어서 소망되는 함유율의 수 배 정도에 상당하는 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 함유하는 부분이다. 상기 부분은, 바람직하게는, 본 발명의 고형 제제에 있어서 소망되는 함유율의 1.5 내지 10 배의 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 함유한다.
테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 농도를 일정 이상의 고농도로 설정한 상기 「테네리글립틴 함유 부분」은, 장기 보존 후라도 유효 성분의 용출의 지연이 발생하지 않는다고 하는 이점을 갖는다.
상기 부분에 있어서의 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 함유율이, 본 발명의 고형 제제에 있어서 소망되는 함유율의 1.5배 미만인 경우는, 유효 성분의 용출 지연을 막는다고 하는 목적이 달성되지 않고, 10배보다 높은 경우는, 입자상 등의 고체 형상을 유지하기 위한 강도 부족이 염려되어, 제조상의 문제가 발생할 가능성을 부정할 수 없다.
상기 부분은, 의약 제제의 기술 분야에 있어서 공지의 방법에 따라, 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을, 적어도 1종 이상의 의약상 허용되는 첨가제 등과 적절하게 적량 혼합 등을 함으로써, 제조된다.
테네리글립틴 함유 부분에 있어서의 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 함유율은, 본 발명의 고형 제제에 있어서 소망되는 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 함유율에 대하여 상기 배율을 달성할 수 있는 한 제한되지 않고, 통상 상기 부분 전체의 30 내지 80 중량％, 바람직하게는 45 내지 55 중량％이다.
상기 부분에 있어서의 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 함유율이, 상기 부분 전체의 30 중량％ 미만인 경우는, 유효 성분의 용출 지연을 막는다고 하는 목적이 달성되지 않고, 80 중량％보다 높은 경우는, 입자상 등의 고체 형상을 유지하기 위한 강도 부족이 염려되어, 제조상의 문제가 발생할 가능성을 부정할 수 없다.
테네리글립틴 함유 부분에 배합할 수 있는 「의약상 허용되는 첨가제」로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 예컨대, 부형제, 활택제, 결합제, 유동화제, 붕괴제, 용해 보조제 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 부형제, 결합제, 유동화제, 붕괴제이며, 보다 바람직하게는 부형제이다.
부형제의 적합한 예로서는, D-만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 젖당, 결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는, D-만니톨, 크실리톨, 옥수수 전분이다.
활택제의 적합한 예로서는, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크, 스테아린산, 자당지방산에스테르 등을 들 수 있다.
결합제의 적합한 예로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 포비돈, 히프로멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
유동화제의 적합한 예로서는, 경질 무수 규산, 함수 이산화규소, 탈크 등을 들 수 있다.
붕괴제의 적합한 예로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스포비돈 등을 들 수 있다.
용해 보조제의 적합한 예로서는, 벤조산나트륨, 에틸렌디아민, 요오드화칼륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 고형 제제 중의 테네리글립틴 함유 부분은 통상 고체이다. 또한, 그 형상은, 후술하는 바와 같이 본 발명의 고형 제제 중에 있어서 상기 부분을 독립적으로 존재시키는 것이 가능한 한 특별히 한정되지 않고, 입상, 과립상 내지 괴상 중 어느 것이어도 좋으며, 바람직하게는 입상이다.
상기 부분의 입자 직경은 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게는 체적 평균 입자 직경(이하, 「D50」이라고 표기함)이 350 ㎛ 이하이며 또한 90％ 이상의 입자의 입자 직경이 500 ㎛ 이하의 것이고, 더욱 바람직하게는, D50이 180 ㎛ 이하이며 또한 90％ 이상의 입자의 입자 직경이 250 ㎛ 이하인 것이다.
본 명세서 중에서 이용하는 용어 「체적 평균 입자 직경」이란, 입자의 체적 환산값의 평균 입자 직경을 나타내는 것이며, 원리적으로는 일정 체적의 입자를 작은 것부터 순서대로 시이빙(sieving)하고, 그의 50％ 체적에 해당하는 입자가 분별된 시점에서의 입자 직경을 의미한다. 체적 평균 입자 직경의 측정은, 해당 기술 분야에 있어서의 통상의 방법에 따라 행할 수 있고, 예컨대, 현미경 관찰에 의한 실측, 전기적 또는 광학적 입자 직경 측정 장치를 이용하는 방법 등을 들 수 있다. 특히, 입자 직경이 수십?수백 ㎛인 분말의 체적 평균 입자 직경의 측정에서는, 주로 시이빙법, 또는 매체에 분산시켜 회절광이나 산란광을 이용하여 측정하는 방법 등이 이용된다. 시이빙법은, 메쉬 크기가 다른 복수의 체를 이용하여, 메쉬의 크기가 큰 체가 상단이 되도록 중첩하고, 그 최상단에 측정하는 분말을 투입하여, 수동 또는 기계에 의해 진동을 부여하여, 각각의 체 위에 남은 분말의 양을 측정하여, 중량분율을 산출하는 방법이다.
상기 부분은, 의약 제제의 기술 분야에 있어서 공지의 방법에 따라, 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물과, 적어도 1종 이상의 의약상 허용되는 첨가제 등과의 혼합물을, 예컨대, 유동층 조립(製粒)법을 이용하여 습식 조립, 건조시킴으로써 입자상 등으로서 제조할 수 있다. 이와 같이 하여 얻어진 테네리글립틴 함유 부분은, 본 발명의 고형 제제 중에 있어서 독립적으로 존재할 수 있는 강도를 갖는다. 테네리글립틴 함유 부분이 입상 또는 과립상인 경우, 상기 부분은 본 발명의 고형 제제 중에 분산하여 존재할 수 있다.
테네리글립틴 함유 부분이 괴상이란, 타정에 대하여 기술적인 제한이 없는 경우에, 테네리글립틴 함유 부분의 입자 직경을 크게 조정하여, 본 발명의 고형 제제 중에 1에서 수 개 정도의 테네리글립틴 함유 부분을 포함하는 것 같은 형상을 말한다. 본 발명의 고형 제제 중에 1개의 테네리글립틴 함유 부분을 핵으로서 포함하는 유핵정도, 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 고형 제제가, 상기 테네리글립틴 함유 부분을 「독립하여 포함한다」란, 상기 고형 제제에 있어서, 테네리글립틴 함유 부분과 그 이외의 부분(이하, 테네리글립틴 비함유 부분이라고 칭하는 경우가 있음)이 서로 혼합되지 않으며, 서로의 붕괴 속도가 다른 것을 의미한다. 테네리글립틴 비함유 부분은, 테네리글립틴 함유 부분보다 붕괴 속도가 빠르며, 대상 중에서 지연 없이 붕괴되는 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제제 중의 「테네리글립틴 비함유 부분」은, 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하지 않고, 본 발명의 고형 제제에 있어서의 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 함유율을 원하는 것으로 조정하는 목적을 달성할 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 전술한 바와 같이, 상기 「테네리글립틴 비함유 부분」은, 테네리글립틴 함유 부분보다 붕괴 속도가 빠른 것이 요구된다.
테네리글립틴 비함유 부분은, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서, 1종 이상의 의약상 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 「의약상 허용되는 첨가제」로서는, 상기 테네리글립틴 함유 부분에 배합할 수 있는 「의약상 허용되는 첨가제」와 동일한 것을 들 수 있다.
특히, 테네리글립틴 비함유 부분은, 1종 또는 2종 이상의 부형제를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 부형제로서는, 당알코올이 바람직하고, 구체적으로는 크실리톨, D-만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 D-만니톨이다. 부형제의 입자 직경은, 특별히 한정되는 것이 아니지만, 붕괴 속도를 빠르게 하는 목적에서, 바람직하게는, D50이 50 ㎛ 내지 500 ㎛이며, 보다 바람직하게는, 100 ㎛ 내지 300 ㎛이다. 이러한 부형제는, 시판품으로서 입수하는 것도 가능하다.
본 발명의 고형 제제 중의 「테네리글립틴 비함유 부분」에 있어서의 부형제의 함유율은, 본 발명의 고형 제제에 있어서 소망되는 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 함유율에 따라 조정하는 것이 가능하고, 바람직하게는 30 내지 80 중량％, 보다 바람직하게는 35 내지 55 중량％이다.
본 발명의 고형 제제는, 히프로멜로오스, 매크로골 400, 산화티탄, 삼이산화철 등을 포함하는 코팅액에 의해 코팅되어 있어도 좋다.
본 발명의 고형 제제 중의 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 함유율은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 5 내지 60 중량％, 보다 바람직하게는 10 내지 30 중량％이다.
본 발명의 고형 제제로서는, 함유율이 30 내지 80 중량％(테네리글립틴 함유 부분 중)의 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물을 함유하는 테네리글립틴 함유 부분을 독립하여 포함하고, 그 이외에, D-만니톨, 소르비톨 및 크실리톨에서 선택되는 1 또는 2 종 이상의 부형제를 함유하는 것이 바람직하며, 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물의 함유율이 45 내지 55 중량％(테네리글립틴 함유 부분 중)인 것이 보다 바람직하다.
상기한 바와 같이 설계된 본 발명의 고형 제제는, 「테네리글립틴 함유 부분」 중의 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 농도가 고농도이기 때문에, 장기 보존 후라도 유효 성분의 용출의 지연이 발생하지 않는다고 하는 이점을 가지면서, 제제로서 충분한 크기를 갖기 때문에, 복용 컴플라이언스의 관점에서 요구되는 「포장으로부터의 취출 용이」, 「굴러가기 어려움」, 「잡기 쉬움」 등을 만족하는 것이다. 본 발명의 고형 제제는, 복용 후에 조속하게 「테네리글립틴 비함유 부분」이 붕괴되고, 「테네리글립틴 함유 부분」이 방출되어 약효를 발휘할 수 있다.
본 발명의 고형 제제는, 예컨대, 이하의 공정을 포함하는 제조 방법에 따라 제조된다:
(1) 고형 제제 중에 있어서 소망되는 함유율의 1.5 내지 10 배의 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물을 함유하는 테네리글립틴 함유 조성물을 얻는 공정,
(2) 얻어진 테네리글립틴 함유 조성물을, D-만니톨, 소르비톨 및 크실리톨에서 선택되는 1 또는 2 종 이상의 부형제, 및 의약상 허용되는 첨가제와 혼합하는 공정, 및
(3) 얻어진 혼합물을 타정 성형하는 공정.
상기 공정 (1)에서는, 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을, 의약상 허용되는 첨가제와 혼합하여, 상기 함유율을 고형 제제 중에 있어서 소망되는 것의 1.5 내지 10 배로 조정한다.
예컨대, 테네리글립틴 함유 조성물이 입상 또는 과립상인 경우는, 얻어진 혼합물을 조립, 건조, 정립(整粒) 등을 하여 테네리글립틴 함유 조성물을 조제한다. 그 공정의 일례를, 도 1에 나타낸다.
테네리글립틴 함유 조성물 중의 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물의 함유율은, 바람직하게는 30 내지 80 중량％, 보다 바람직하게는 45 내지 55 중량％이다.
상기 공정 (2)에서는, 얻어진 테네리글립틴 함유 조성물을, D-만니톨, 소르비톨 및 크실리톨에서 선택되는 1 또는 2 종 이상의 부형제, 및, 그 외의 의약상 허용되는 첨가제와 혼합한다. 그 혼합물에 있어서, 테네리글립틴 함유 조성물은, 그 이외의 부분으로부터 독립하여 존재한다.
상기 공정 (3)에서는, 얻어진 혼합물을 타정하여 성형한다. 필요에 따라, 얻어진 나정(plain tablet)을 코팅하여 코팅정으로 하여도 좋다. 공정 (2) 및 (3)을 포함하는 각 단계의 일례를, 도 2에 나타낸다.
본 발명의 고형 제제는, 인간은 물론, 인간 이외의 포유 동물(예: 마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등)에 대해서도, 경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 고형 제제의 투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 약품의 조합, 또는 환자의 그 때에 치료를 행하고 있는 병상의 정도에 따라, 이들 혹은 그 외의 요인을 고려하여 결정된다. 본 발명의 고형 제제는, 저독성이며 안전하게 사용할 수 있고, 그 1일의 투여량은, 환자의 상태나 체중 등에 따라 다르지만, 예컨대, 유효 성분인 테네리글립틴으로서, 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일, 바람직하게는 0.05 내지 50 ㎎/㎏ 체중/일을, 1일 1 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
또한, 비교예 및 실시예의 제제의 제조에 사용한 부형제 등의 첨가제는 특별히 언급하지 않는 한, 이하의 것을 사용하였다.
D-만니톨(로케트사, 모델 번호: 페어리톨 200SD)
옥수수 전분(로케트사, 모델 번호: 엑스트라?화이트?메이즈?스타치)
경질 무수 규산(머크사, 모델 번호: 실리콘?디옥사이드)
히드록시프로필셀룰로오스(닛폰소다, 모델 번호: HPC-L)
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(신에츠카가쿠코교, 모델 번호: L-HPC LH-11)
스테아린산마그네슘(머크사, 모델 번호: 식물성)
히프로멜로오스(신에츠카가쿠코교, 모델 번호: TC-5R)
매크로골 400(니혼유시, 모델 번호: 매크로골 400R)
산화티탄(이시하라산교, 모델 번호: A-100)
삼이산화철(키시카세이, 모델 번호: 삼이산화철)
유동층 조립기(프로인트산교, 모델 번호: FLO-5M)
로터리 타정기(키쿠스이세이사쿠쇼, 모델 번호: VIRGO518SS2AZ)
테네리글립틴 5/2브롬화수소산염?1.8수화물은, 국제 공개 제WO02/014271호 팜플렛 및 국제 공개 제WO2006/088129호 팜플렛에 기재된 방법에 준하여 합성하였다.
비교예 1 테네리글립틴 5 ㎎정의 제조
(1) 테네리글립틴 5/2브롬화수소산염?1.8수화물(6.20 중량％), D-만니톨(60.00 중량％), 옥수수 전분(15.88 중량％) 및 경질 무수 규산(0.48 중량％)을 혼합하였다. 그 후, 유동층 조립기를 이용하여, 히드록시프로필셀룰로오스(2.88 중량％)를 포함하는 수용액으로 조립 후, 건조, 정립을 행하여, 조립 분말을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 조립 분말에, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(9.60 중량％) 및 스테아린산마그네슘(0.96 중량％)을 첨가하고, 로터리 타정기로 압축 성형하여, 나정을 얻었다. 그 나정에, 히프로멜로오스(2.50 중량％), 매크로골 400(0.25 중량％), 산화티탄(1.23 중량％) 및 삼이산화철(0.02 중량％)을 포함하는 코팅액을 스프레이하여, 1정당 125 ㎎의 코팅정을 얻었다.
비교예 2 테네리글립틴 10 ㎎정의 제조
(1) 테네리글립틴 5/2브롬화수소산염?1.8수화물(12.32 중량％), D-만니톨(48.00 중량％), 옥수수 전분(12.16 중량％), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(9.60 중량％) 및 경질 무수 규산(0.48 중량％)을 혼합하였다. 그 후, 유동층 조립기를 이용하여, 히드록시프로필셀룰로오스(2.88 중량％)를 포함하는 수용액으로 조립 후, 건조, 정립을 행하여, 조립 분말을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 조립 분말에, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(9.60 중량％) 및 스테아린산마그네슘(0.96 중량％)을 첨가하고, 로터리 타정기로 압축 성형하여, 나정을 얻었다. 그 나정에, 히프로멜로오스(2.50 중량％), 매크로골 400(0.25 중량％), 산화티탄(1.23 중량％) 및 삼이산화철(0.02 중량％)을 포함하는 코팅액을 스프레이하여, 1정당 125 ㎎의 코팅정을 얻었다.
비교예 3 테네리글립틴 20 ㎎정의 제조
(1) 테네리글립틴 5/2브롬화수소산염?1.8수화물(24.80 중량％), D-만니톨(48.00 중량％), 옥수수 전분(9.28 중량％) 및 경질 무수 규산(0.48 중량％)을 혼합하였다. 그 후, 유동층 조립기를 이용하여, 히드록시프로필셀룰로오스(2.88 중량％)를 포함하는 수용액으로 조립 후, 건조, 정립을 행하여, 조립 분말을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 조립 분말에, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(9.60 중량％) 및 스테아린산마그네슘(0.96 중량％)을 첨가하고, 로터리 타정기로 압축 성형하여, 나정을 얻었다. 그 나정에, 히프로멜로오스(2.50 중량％), 매크로골 400(0.25 중량％), 산화티탄(1.23 중량％) 및 삼이산화철(0.02 중량％)을 포함하는 코팅액을 스프레이하여, 1정당 125 ㎎의 코팅정을 얻었다.
실시예 1 테네리글립틴 함유 부분의 제조
테네리글립틴 5/2브롬화수소산염?1.8수화물(52.45 중량％), D-만니톨(33.84 중량％), 옥수수 전분(10.15 중량％) 및 경질 무수 규산(0.51 중량％)을 혼합하였다. 그 후, 유동층 조립기를 이용하여, 히드록시프로필셀룰로오스(3.05 중량％)를 포함하는 수용액으로 조립 후, 건조, 정립을 행하여, 조립 분말(이하, 테네리글립틴 조립 분말이라고 약기하는 경우가 있음)을 얻었다.
실시예 2 테네리글립틴 함유 고형 제제(테네리글립틴 5 ㎎정)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 테네리글립틴 조립 분말(11.82 중량％)에, D-만니톨(74.10 중량％), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(9.60 중량％) 및 스테아린산마그네슘(0.48 중량％)을 첨가하고, 로터리 타정기로 압축 성형하여, 나정을 얻었다. 그 나정에, 히프로멜로오스(2.50 중량％), 매크로골 400(0.25 중량％), 산화티탄(1.23 중량％) 및 삼이산화철(0.02 중량％)을 포함하는 코팅액을 스프레이하여, 1정당 125 ㎎의 코팅정(테네리글립틴 조립 분말의 8배 희석정)을 얻었다.
실시예 3 테네리글립틴 고형 제제(테네리글립틴 10 ㎎정)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 테네리글립틴 조립 분말(23.64 중량％)에, D-만니톨(62.28 중량％), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(9.60 중량％) 및 스테아린산마그네슘(0.48 중량％)을 첨가하고, 로터리 타정기로 압축 성형하여, 나정을 얻었다. 그 나정에, 히프로멜로오스(2.50 중량％), 매크로골 400(0.25 중량％), 산화티탄(1.23 중량％) 및 삼이산화철(0.02 중량％)을 포함하는 코팅액을 스프레이하여, 1정당 125 ㎎의 코팅정(테네리글립틴 조립 분말의 4배 희석정)을 얻었다.
실시예 4 테네리글립틴 고형 제제(테네리글립틴 20 ㎎정)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 테네리글립틴 조립 분말(47.28 중량％)에, D-만니톨(38.64 중량％), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(9.60 중량％) 및 스테아린산마그네슘(0.48 중량％)을 첨가하고, 로터리 타정기로 압축 성형하여, 나정을 얻었다. 그 나정에, 히프로멜로오스(2.50 중량％), 매크로골 400(0.25 중량％), 산화티탄(1.23 중량％) 및 삼이산화철(0.02 중량％)을 포함하는 코팅액을 스프레이하여, 1정당 125 ㎎의 코팅정(테네리글립틴 조립 분말의 2배 희석정)을 얻었다.
실시예 5 크실리톨 사용의 테네리글립틴 고형 제제(테네리글립틴 10 ㎎정)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 테네리글립틴 조립 분말(23.64 중량％)에, 크실리톨(미츠비시카가쿠샤 제조, 크실리토 미분)(61.80 중량％), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(9.60 중량％), 경질 무수 규산(0.48 중량％) 및 스테아린산마그네슘(0.48 중량％)을 첨가하고, 로터리 타정기로 압축 성형하여, 나정을 얻었다. 그 나정에, 히프로멜로오스(2.50 중량％), 매크로골 400(0.25 중량％), 산화티탄(1.23 중량％) 및 삼이산화철(0.02 중량％)을 포함하는 코팅액을 스프레이함으로써, 1정당 125 ㎎의 코팅정(테네리글립틴 조립 분말의 4배 희석정)을 얻었다.
실시예 6 소르비톨 사용의 테네리글립틴 고형 제제(테네리글립틴 10 ㎎정)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 테네리글립틴 조립 분말(23.64 중량％)에, 소르비톨(닛켄카세이샤 제조, 소르비토 DP-50M)(62.28 중량％), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(9.60 중량％) 및 스테아린산마그네슘(0.48 중량％)을 첨가하고, 로터리 타정기로 압축 성형하여, 나정을 얻었다. 그 나정에, 히프로멜로오스(2.50 중량％), 매크로골 400(0.25 중량％), 산화티탄(1.23 중량％) 및 삼이산화철(0.02 중량％)을 포함하는 코팅액을 스프레이함으로써, 1정당 125 ㎎의 코팅정(테네리글립틴 조립 분말의 4배 희석정)을 얻었다.
실시예 7 미분 만니톨 사용의 테네리글립틴 고형 제제(테네리글립틴 10 ㎎정)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 테네리글립틴 조립 분말(23.64 중량％)에, D-만니톨(머크사 제조, 파인?파우더: 입자 직경 20 ㎛ 이하의 입자가 15％ 이상인 D-만니톨 분말)(62.28 중량％), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(9.60 중량％) 및 스테아린산마그네슘(0.48 중량％)을 첨가하고, 로터리 타정기로 압축 성형하여, 나정을 얻었다. 그 나정에, 히프로멜로오스(2.50 중량％), 매크로골 400(0.25 중량％), 산화티탄(1.23 중량％) 및 삼이산화철(0.02 중량％)을 포함하는 코팅액을 스프레이하여, 1정당 125 ㎎의 코팅정(테네리글립틴 조립 분말의 4배 희석정)을 얻었다.
실시예 8 만니톨 사용의 테네리글립틴 고형 제제(테네리글립틴 10 ㎎정)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 테네리글립틴 조립 분말(23.64 중량％)에, D-만니톨(로케트사 제조, 페어리톨 500DC: 체적 평균 입자 직경 500 ㎛의 D-만니톨 분말)(62.28 중량％), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(9.60 중량％) 및 스테아린산마그네슘(0.48 중량％)을 첨가하고, 로터리 타정기로 압축 성형하여, 나정을 얻었다. 그 나정에, 히프로멜로오스(2.50 중량％), 매크로골 400(0.25 중량％), 산화티탄(1.23 중량％) 및 삼이산화철(0.02 중량％)을 포함하는 코팅액을 스프레이하여, 1정당 125 ㎎의 코팅정(테네리글립틴 조립 분말의 4배 희석정)을 얻었다.
시험예 1 보존 전후의 제제에 있어서의 용출률의 비교 실험
비교예 1?3 및 실시예 2?4에서 얻어진 제제를 블리스터 포장하여, 가속 시험을 행하고, 테네리글립틴 5/2브롬화수소산염(이하, 주약이라고 기재함)의 용출률을, 보존 전과 보존(40℃, 75％ RH, 3개월 또는 6개월) 후에 있어서 비교하였다. 용출률은, 보존 전후의 제제를, 각각 37℃로 가온한 일본 약전 제2액(900 mL) 중에 첨가하고, 패들 회전수 50 rpm으로 교반하여 경시적으로 주약의 농도를 측정함으로써 산출하였다.
비교예 1?3의 결과를 도 3?5에 나타낸다. 또한, 실시예 2?4의 결과를 도 6?8에 나타낸다. 도 1?3으로부터 명백한 바와 같이, 일반적인 제제 처방에 의해 제조한 테네리글립틴 제제(비교예 1?3)는, 장기 보존 후에 용출 지연을 나타내었다. 이에 대하여, 도 6?8로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 고형 제제는, 장기 보존에 있어서도 용출 지연을 일으키지 않았다.
시험예 2 다른 부형제를 사용한 제제에 있어서의, 보존 전후의 용출률의 비교 시험
실시예 5 및 6에서 얻어진 제제를 블리스터 포장하여, 가속 시험을 행하고, 보존 전과 보존(40℃, 75％ RH, 3개월 또는 6개월) 후에 있어서 주약의 용출률을 비교하였다. 용출률은, 보존 전후의 제제를, 각각 37℃로 가온한 일본 약전 제2액(900 mL) 중에 첨가하고, 패들 회전수 50 rpm으로 교반하여 경시적으로 주약의 농도를 측정함으로써 산출하였다.
그 결과를 도 9 및 10에 나타낸다. 도 9 및 10으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 고형 제제는, 장기 보존에 있어서도 용출 지연을 일으키지 않았다.
시험예 3 입자 직경이 다른 부형제를 사용한 제제에 있어서의, 보존 전후의 용출률의 비교 시험
실시예 7 및 8에서 얻어진 제제를 블리스터 포장하여, 가속 시험을 행하고, 보존 전과 보존(40℃, 75％ RH, 3개월 또는 6개월) 후에 있어서 주약의 용출률을 비교하였다. 용출률은, 보존 전후의 제제를, 각각 37℃로 가온한 일본 약전 제2액(900 mL) 중에 첨가하고, 패들 회전수 50 rpm으로 교반하여 경시적으로 주약의 농도를 측정함으로써 산출하였다.
결과를 도 11 및 12에 나타낸다. 도 11 및 12로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 고형 제제는, 장기 보존에 있어서도 용출 지연을 일으키지 않았다.
본 발명에 따르면 일반적인 테네리글립틴 함유 고형 제제에 있어서 보여진 장기 보존 후의 유효 성분의 용출 지연을 개선할 수 있으며, 또한, 주약의 함량의 조정을 용이하게 행할 수 있기 때문에, 본 발명은, 테네리글립틴을 배합한 2형 당뇨병의 치료약 등의 제조에 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2009-287809호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함된다.
Claims (13)
- 고형 제제 중에 있어서 소망되는 함유율의 1.5 내지 10 배의 함유율의 테네리글립틴(teneligliptin) 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물을 함유하는 테네리글립틴 함유 부분을 독립하여 포함하는, 테네리글립틴 함유 고형 제제.
- 제1항에 있어서, 테네리글립틴 함유 부분 이외의 부분에 부형제를 포함하는 고형 제제.
- 제2항에 있어서, 테네리글립틴 함유 부분 이외의 부분에 포함되는 부형제가, D-만니톨, 소르비톨 및 크실리톨에서 선택되는 1 또는 2 종 이상인 고형 제제.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 테네리글립틴 함유 부분 이외의 부분에 포함되는 부형제의 체적 평균 입자 직경이, 50 ㎛ 내지 500 ㎛인 고형 제제.
- 제4항에 있어서, 테네리글립틴 함유 부분 이외의 부분에 포함되는 부형제의 체적 평균 입자 직경이, 100 ㎛ 내지 300 ㎛인 고형 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물이, 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물인 고형 제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 테네리글립틴 함유 부분이, D-만니톨 또는 크실리톨을 함유하는 고형 제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 테네리글립틴 함유 부분이 입상, 과립상 또는 괴상인 고형 제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 테네리글립틴 함유 부분에 있어서의 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 함유율이 30 내지 80 중량％이며, 테네리글립틴 함유 부분 이외의 부분에, D-만니톨, 소르비톨 및 크실리톨에서 선택되는 1 또는 2 종 이상의 부형제를 함유하는 고형 제제.
- 제9항에 있어서, 테네리글립틴 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물이, 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물인 고형 제제.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 함유율이 45 내지 55 중량％인 고형 제제.
- (1) 고형 제제 중에 있어서 소망되는 함유율의 1.5 내지 10 배의 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물을 함유하는 테네리글립틴 함유 조성물을 얻는 공정,
(2) 얻어진 테네리글립틴 함유 조성물을, D-만니톨, 소르비톨 및 크실리톨에서 선택되는 1 또는 2 종 이상의 부형제, 및 의약상 허용되는 첨가제와 혼합하는 공정, 및
(3) 얻어진 혼합물을 타정 성형하는 공정
을 포함하는, 테네리글립틴 함유 고형 제제의 제조 방법. - 제12항에 있어서, 테네리글립틴 함유 조성물 중의 테네리글립틴브롬화수소산염?수화물의 함유율이 45 내지 55 중량％인 제조 방법.
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