JP7492370B2 - フィンゴリモド塩酸塩含有製剤及びフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明者らが検討した結果、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤は、フィンゴリモド塩酸塩の類縁物質の生成を抑制することを新たに見いだした。また、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含むフィンゴリモド塩酸塩含有製剤は、フィンゴリモド塩酸塩製剤の溶出速度の低下を抑制した。特許文献1~4には、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤がフィンゴリモド塩酸塩の類縁物質の生成を抑制すること、フィンゴリモド塩酸塩製剤の溶出速度の低下を抑制することについて開示も示唆もない。
一実施形態において、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤は、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む粒子と、粒子の外部に存在するフィンゴリモド塩酸塩と、を含む組成物を調製可能な公知の製造方法により製造することができる。例えば、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤と、医薬的に許容された1つ以上の添加剤とを混合して、造粒する。造粒法としては、例えば、撹拌練合法を用いることができる。練合物を粗砕して、乾燥する。乾燥物を整粒して、粒子を得る。フィンゴリモド塩酸塩と得られた粒子とを混合及び倍散して篩過し、混合粉末を得る。得られた混合粉末と滑沢剤とを混合して、本発明に係る組成物を調製することができる。得られた組成物をカプセルに充填し、カプセル剤を製造することができる。
本発明の実施例1~5として、5mgのフィンゴリモド塩酸塩と500mgの表1に示した塩基性賦形剤とをそれぞれ混合及び倍散して篩過し、混合粉末を得た。得られた混合粉末を60℃、60%RHで4週間保存した。保存には環境試験機を用いた。
比較例1として、5mgのフィンゴリモド塩酸塩を60℃、60%RHで4週間保存し、保存後のフィンゴリモド塩酸塩の類縁物質を測定した。
比較例2~9として、5mgのフィンゴリモド塩酸塩と500mgの表1に示した賦形剤とをそれぞれ混合及び倍散して篩過し、混合粉末を得た。実施例1~5と同様の方法により、得られた混合粉末を保存した。
保存後の混合粉末中のフィンゴリモド塩酸塩の類縁物質を測定した。測定には液体クロマトグラフィーを用いた。測定条件は、以下の通りである。
検出波長:215nm
カラム:Symmetery Shield RP18,3×150mm,3.5μm
移動相:0.1%リン酸水溶液/アセトニトリル
実施例6のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤として、カプセル錠を製造した。小スケールで製造したカプセル錠と、スケールアップした製造方法で製造したカプセル錠について比較した。
塩基性賦形剤として、リン酸水素カルシウム水和物(協和工業株式会社)76.880gを用い、デンプングリコール酸ナトリウム(プリモジェル、DMV社)14.000g、ヒプロメロース(TC-5(登録商標)M、信越化学工業株式会社)2.000gを乳鉢で混合し、精製水35.294gを添加して、乳鉢で練合した。練合物を篩8号で粗砕して、棚式乾燥機にて、70℃で2時間乾燥させた。その後、篩22号で整粒し、粒子を得た。得られた粒子で、フィンゴリモド塩酸塩0.224gを倍散し、篩30号と60号で篩過して混合粉末を得た。得られた混合粉末とステアリン酸マグネシウム(植物性、太平化学産業株式会社)0.400gを混合し、組成物を得た。得られた組成物を4号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル錠を製造した。
塩基性賦形剤として、リン酸水素カルシウム水和物(協和工業株式会社)691.920gを用い、デンプングリコール酸ナトリウム(プリモジェル、DMV社)126.000g、ヒプロメロース(TC-5(登録商標)M、信越化学工業株式会社)18.000gをハイスピードミキサー(深江パウテック株式会社、LFS-GS-2J)で混合し、精製水317.650gを添加して練合した。練合物をスクリーン径がφ1.2mmのパワーミル(株式会社ダルトン製、F-04-S)で粗砕して、棚式乾燥機にて、70℃で2時間乾燥させた。その後、スクリーン径がφ1.2mmのパワーミル(株式会社ダルトン製、F-04-S)で整粒し、粒子を得た。得られた粒子で、フィンゴリモド塩酸塩1.120gを倍散し、篩60号と30号で篩過して混合粉末を得た。得られた混合粉末とステアリン酸マグネシウム(植物性、太平化学産業株式会社)2.000gを混合し、組成物を得た。得られた組成物を4号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル錠を製造した。
比較例10のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤として、カプセル錠を製造した。小スケールで製造したカプセル錠と、スケールアップした製造方法で製造したカプセル錠について比較した。
塩基性賦形剤として、リン酸水素カルシウム水和物(協和工業株式会社)5.820gを用い、フィンゴリモド塩酸塩0.084g、デンプングリコール酸ナトリウム(プリモジェル、DMV社)1.080g、ヒプロメロース(TC-5(登録商標)M、信越化学工業株式会社)0.072gを乳鉢で混合し、精製水2.835gを添加して、乳鉢で練合した。練合物を篩8号で粗砕して、棚式乾燥機にて、60℃で2時間乾燥させた。その後、篩22号で整粒し、粒子を得た。得られた粒子とステアリン酸マグネシウム(植物性、太平化学産業株式会社)0.144gを混合し、組成物を得た。得られた組成物を4号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル錠を製造した。
塩基性賦形剤として、リン酸水素カルシウム水和物(協和工業株式会社)232.800gを用い、フィンゴリモド塩酸塩3.360g、デンプングリコール酸ナトリウム(プリモジェル、DMV社)43.200g、ヒプロメロース(TC-5(登録商標)M、信越化学工業株式会社)2.880gをハイスピードミキサー(深江パウテック株式会社、LFS-GS-2J)で混合し、精製水113.400gを添加して練合した。練合物を篩8号で粗砕して、棚式乾燥機にて、60℃で2時間乾燥させた。その後、スクリーン径がφ1.2mmのパワーミル(株式会社ダルトン製、F-04-S)で整粒し、粒子を得た。得られた粒子とステアリン酸マグネシウム(植物性、太平化学産業株式会社)5.760gを混合し、組成物を得た。得られた組成物を4号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル錠を製造した。
小スケール及びスケールアップで製造した実施例6及び比較例10のカプセル錠について溶出試験を行った。溶出試験器(富山産業株式会社製)を用いて、第十七改正日本薬局方の溶出試験第2法(パドル法・毎分50回転)に準じて、試験液にMcIlvaine緩衝液pH4.0を900ml用いて溶出試験を行った。なお、溶出試験は、小スケール及びスケールアップで製造した実施例6及び比較例10のカプセル錠各1錠を試料として3回実施し、その試験開始後5分、10分、15分、30分、45分、60分、90分及び120分の時点での平均値をそれぞれの溶出率とした。溶出率の測定結果を図1に示す。なお、実施例6の小スケールについては、15分での溶出率は測定していない。溶出率の測定条件は以下の通りであった。
検出波長:215nm
カラム:InertSustainC8 4.6×12.5mm,3μm
移動相:pH3.0の0.02Mリン酸塩緩衝液(日局)/アセトニトリル
Claims (4)
- 塩基性賦形剤を含む造粒粒子と、フィンゴリモド塩酸塩と、を含む組成物を含み、
前記フィンゴリモド塩酸塩が、前記塩基性賦形剤を含む造粒粒子の外部に存在し、
前記塩基性賦形剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、沈降炭酸カルシウム、メグルミン、及びアルギニンからなる群から選択される、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤。 - 前記組成物をカプセル内に含む、請求項1に記載のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤。
- 塩基性賦形剤と、医薬的に許容された1つ以上の添加剤とを混合して、造粒して、粒子を得て、
得られた前記粒子と、フィンゴリモド塩酸塩とを倍散することを含み、
前記塩基性賦形剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、沈降炭酸カルシウム、メグルミン、及びアルギニンからなる群から選択される、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法。 - 倍散して得られた組成物をカプセルに充填することをさらに含む、請求項3に記載のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法。
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