JP6618595B1

JP6618595B1 - カフェインおよびヒヨスチアミン含有医薬組成物およびその製造方法

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Publication number: JP6618595B1
Application number: JP2018195182A
Authority: JP
Inventors: 忠史米田; 弘樹今仲; 直樹森川; 寿海白井
Original assignee: 佐藤薬品工業株式会社
Priority date: 2018-10-16
Filing date: 2018-10-16
Publication date: 2019-12-11
Anticipated expiration: 2038-10-16
Also published as: JP2020063202A

Abstract

【課題】安定なカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出挙動を示す医薬組成物およびその製造方法を提供すること。【解決手段】第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒を含む医薬組成物であって、各々の徐放性顆粒が、芯顆粒と徐放性膜を含み、芯顆粒が、カフェインおよびヒヨスチアミンを含み、徐放性膜が、芯顆粒を被覆する外層であって、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含み、第1の徐放性顆粒が、徐放性膜の重量が芯顆粒の重量に対して3〜8重量％であり、第2の徐放性顆粒が、徐放性膜の重量が芯顆粒の重量に対して9〜15重量％である、医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、カフェインとヒヨスチアミンを含有する医薬組成物およびその製造方法に関する。

カフェインとヒヨスチアミンを含む鼻炎用医薬品が知られている。
カフェインは、解熱鎮痛成分の鎮痛作用を助けるためや、中枢に作用して眠気を抑えるために配合される。また、ヒヨスチアミンは、ベラドンナ総アルカロイドに含まれる成分の1つである。ベラドンナ総アルカロイドは副交感神経遮断薬（抗コリン薬）として知られており、鼻汁抑制を目的として配合される。カフェインおよびヒヨスチアミンのいずれも、ヒト生体内での消失半減期が4時間程度と短く、1日を通して安定した薬理効果を得るには1日3回の服用が必要となる。しかしながら、飲み忘れや服用の煩わしさなどを考慮すると、服用回数を減らすことが望ましく、カフェインおよびヒヨスチアミンの薬理効果を持続させることが可能な製剤が要望されている。

薬理効果を持続させる製剤技術として、放出制御がある。カフェインおよびヒヨスチアミンは、芯物質に、薬物層、コーンスターチまたはタルク層、高分子物質層を順に被覆することにより放出制御できることが報告されている（特許文献1）。

また、カフェインとヒヨスチアミンを含む芯顆粒を徐放性膜で被覆した徐放性顆粒も知られている。しかしながら、当該顆粒を含む製剤では、所望のカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出挙動を得ることができない場合があった。

特開平7-053355

本発明は、カフェインとヒヨスチアミンを含有し、安定な該有効成分の溶出挙動を示す医薬組成物およびその製造方法、ならびに当該医薬組成物を含むカプセル剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、カフェインとヒヨスチアミンを含有する芯顆粒を所定の徐放性膜で被覆した第1の徐放性顆粒と、芯顆粒に対する重量比が第1の徐放性顆粒と異なるように芯顆粒を徐放性膜で被覆した第2の徐放性顆粒を、所定の割合で含む医薬組成物とすることにより、安定なカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出挙動が得られることを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
[1] 第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒を含む医薬組成物であって、
各々の徐放性顆粒が、芯顆粒と徐放性膜を含み、
芯顆粒が、カフェインおよびヒヨスチアミンを含み、
徐放性膜が、芯顆粒を被覆する外層であって、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含み、
第1の徐放性顆粒が、徐放性膜の重量が芯顆粒の重量に対して3〜8重量％であり、
第2の徐放性顆粒が、徐放性膜の重量が芯顆粒の重量に対して9〜15重量％である、医薬組成物。
[2] 第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒の割合が、芯顆粒の重量に基づいて、40：60〜60：40である、[1]に記載の医薬組成物。
[3] 徐放性膜の重量に基づいて、エチルセルロースを67〜71重量％、タルクを21〜25重量％およびグリセリン脂肪酸エステルを6〜10重量％含む、[1]または[2]に記載の医薬組成物。
[4] 日本薬局方溶出試験第1液において、カフェインの溶出率が、溶出試験開始1時間後に25％以下、3時間後に8.3〜58.3％、5時間後に33.3％以上であり、ヒヨスチアミンの溶出率が、溶出試験開始後1時間に25〜55％、3時間後に45〜75％、5時間後に60％以上である、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[5] カフェインを含有する即放性顆粒をさらに含む、[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6] [1]〜[5]のいずれかに記載の医薬組成物を含む、カプセル剤。
[7] 日本薬局方溶出試験第1液において、カフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率が、溶出試験開始1時間後に25〜55％、3時間後に45〜75％、5時間後に60％以上である、[5]に記載の医薬組成物または[6]に記載のカプセル剤。
[8] [1]〜[4]のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、
(1)カフェインおよびヒヨスチアミンを造粒して芯顆粒を得る工程、
(2)工程(1)で得られた芯顆粒の一部に、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含む被覆を施して、徐放性膜を形成する工程、
(3)工程(1)で得られた芯顆粒の残量と工程(2)で得られた顆粒の全量を混合し、該混合物に、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含む被覆を施して、徐放性膜を形成する工程
を含み、工程(2)で形成される徐放性膜の重量が、芯顆粒の重量に対して1〜11重量％であり、工程(3)で形成される徐放性膜の重量が、芯顆粒の重量に対して3〜9重量％である、製造方法。
[9] 工程(2)で被覆する芯顆粒が、工程(1)で得られた芯顆粒の40〜60重量％である、[8]に記載の製造方法。

本発明によれば、カフェインおよびヒヨスチアミンの所望の徐放性を示す、1日2回服用の医薬品を得ることができる。また、本発明によれば、安定した有効成分の溶出挙動を提供する医薬組成物の製造が可能であり、一貫した医薬品の品質を保証することができるようになる。

図1は、実施例1で製造した医薬組成物における(a)カフェインおよび(b)ヒヨスチアミンの溶出挙動を示す。図2は、実施例2で製造したカプセル剤における(a)カフェインおよび(b)ヒヨスチアミンの溶出挙動を示す。図3は、実施例3で製造した医薬組成物における(a)カフェインおよび(b)ヒヨスチアミンの溶出挙動を示す。図4は、実施例4で製造したカプセル剤における(a)カフェインおよび(b)ヒヨスチアミンの溶出挙動を示す。

本発明に用いられる「カフェイン」は、カフェイン水和物、無水カフェインを含み、好ましくは無水カフェインである。これらは、公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いてもよい。また、カフェイン水和物および無水カフェインは、第17改正日本薬局方に収載されている。服用者の年齢、症状などに応じて、適宜検討して決定すればよいが、カフェインは、例えば、1日当たり無水カフェイン換算で、5〜500mg、好ましくは10〜200mg、特に好ましくは100〜120mg投与される。

本発明に用いられる「ヒヨスチアミン」は、ベラドンナ総アルカロイドにスコポラミンと共に含まれる総アルカロイドの1つである。当該化合物は、公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いてもよい。また、ベラドンナ総アルカロイドは、第17改正日本薬局方に収載されている。ヒヨスチアミンは、例えば、ベラドンナ総アルカロイドとして1日当たり、0.05〜2mg、好ましくは0.1〜1mg、より好ましくは0.4mg投与される。

芯顆粒中に含まれるカフェインの含有量は、特に限定されないが、例えば、芯顆粒全体の5〜50重量％、好ましくは13〜32重量％である。また、芯顆粒中に含まれるヒヨスチアミンの含有量は、特に限定されないが、例えば、芯顆粒全体の0.05〜0.40重量％、好ましくは0.09〜0.25重量％である。

本発明に用いられる「エチルセルロース」、「タルク」、「グリセリン脂肪酸エステル」は、公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いてもよい。

本発明の医薬組成物におけるエチルセルロースの含有量は、特に限定されず、カフェインおよびヒヨスチアミンの含有量などに応じて適宜検討して決定すればよいが、徐放性膜の重量に基づいて67〜71重量％、好ましくは69重量％である。また、医薬組成物におけるタルクの含有量は、特に限定されず、カフェインおよびヒヨスチアミンの含有量などに応じて適宜検討して決定すればよいが、徐放性膜の重量に基づいて21〜25重量％、好ましくは23重量％である。医薬組成物におけるグリセリン脂肪酸エステルの含有量は、特に限定されず、カフェインおよびヒヨスチアミンの含有量などに応じて適宜検討して決定すればよいが、徐放性膜の重量に基づいて6〜10重量％、好ましくは8重量％である。

本発明の医薬組成物は、下記の第1の徐放性顆粒および第2の徐放性顆粒を含有する。
第1の徐放性顆粒：芯顆粒の重量に対する徐放性膜の重量が、第2の徐放性顆粒における芯顆粒の重量に対する徐放性膜の重量より小さい顆粒
第2の徐放性顆粒：芯顆粒の重量に対する徐放性膜の重量が、第1の徐放性顆粒における芯顆粒の重量に対する徐放性膜の重量より大きい顆粒
本発明の第1の徐放性顆粒における、芯顆粒の重量に対する徐放性膜の重量は、例えば3〜8重量％、好ましくは4〜6重量％である。本発明の第2の徐放性顆粒における、芯顆粒の重量に対する徐放性膜の重量は、例えば9〜15重量％、好ましくは12〜14重量％である。
また本発明において、第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒との割合は、芯顆粒の重量に基づいて、例えば40：60〜60：40、好ましくは45：55〜55：45である。

本発明の医薬組成物中に含まれるカフェインの含有量は、特に限定されないが、例えば、医薬組成物全体の4〜46重量％、好ましくは11〜30重量％である。また、医薬組成物中に含まれるヒヨスチアミンの含有量は、特に限定されないが、例えば、医薬組成物全体の0.03〜0.37重量％、好ましくは0.08〜0.20重量％である。

本発明の医薬組成物において、第17改正日本薬局方の溶出試験法により日本薬局方溶出試験第1液（pH1.2）で溶出試験を行ったとき、好ましくは、カフェインの溶出率は、カフェインの溶出率は、溶出試験開始1時間後に25％以下、3時間後に8.3〜58.3％、5時間後に33.3％以上であり、ヒヨスチアミンの溶出率は、溶出試験開始後1時間に25〜55％、3時間後に45〜75％、5時間後に60％以上である。

本発明の医薬組成物は、第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒と共に、即放性顆粒をさらに含んでもよい。即放性顆粒はカフェインを含み得る。この場合、即放性顆粒に含まれるカフェインの含有量は、即放性顆粒全体の例えば2〜30重量％、好ましくは4〜10重量％である。

本明細書において「徐放性」とは、製剤の投与後長時間にわたって薬物の有効血中濃度が維持できるように薬物の溶出が制御されていることを意味し、「即放性」とは、製剤の投与直後に薬物を放出する、すなわち、薬物の放出が制御されていないことを意味する。

本発明のカプセル剤は、本発明の医薬組成物（第1の徐放性顆粒および第2の徐放性顆粒）を含み、好ましくは即放性顆粒をさらに含む。カプセル剤中に含まれる上記医薬組成物と即放性顆粒の割合は、例えば20：80〜50：50、好ましくは30：70〜40：60である。

本発明のカプセル剤に含まれるカフェインの含有量は、特に限定されないが、例えば、カプセル剤全体の2.5〜24重量％、好ましくは4〜16重量％である。また、カプセル剤に含まれるヒヨスチアミンの含有量は、特に限定されないが、例えば、カプセル剤全体の0.01〜0.096重量％、好ましくは0.019〜0.063重量％である。

本発明において用いられるカプセルは、通常、硬カプセルである。硬カプセルの基剤としては、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。ゼラチンとしては、例えば、牛、豚、鳥、魚などに由来するゼラチン、コハク化ゼラチンなどのアシル化ゼラチンなどが挙げられる。カプセルのサイズは、特に限定されないが、例えば、0〜3号のカプセルを用い得る。

本発明の医薬組成物またはカプセル剤が即放性顆粒をさらに含む場合、第17改正日本薬局方の溶出試験法により日本薬局方溶出試験第1液（pH1.2）で溶出試験を行ったとき、好ましくはカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率はいずれも、溶出試験開始1時間後に25〜55％、3時間後に45〜75％、5時間後に60％以上である。

本発明の医薬組成物およびカプセル剤は、鼻づまりおよび鼻水などの鼻炎症状、ならびに頭痛などの鼻炎症状に伴う症状の予防または治療のために用いられ得る。

本発明における顆粒、医薬組成物またはカプセル剤は、カフェイン、ヒヨスチアミンに加えて抗鼻炎作用成分を含み得る。例えば、抗ヒスタミン剤、交換神経興奮剤（血管収縮剤）、抗炎症剤を含み得る。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、リン酸ジフェテロール、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩水和物、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、プロメタジン塩酸塩、塩酸メトジラジン、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、アリメマジン酒石酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩などが挙げられる。
交換神経刺激剤（血管収縮剤）としては、例えば、メチルエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩またはそれらの塩などが挙げられる。
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸、その誘導体またはそれらの塩（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムなど）が挙げられる。

本発明における顆粒、医薬組成物またはカプセル剤は、カフェイン、ヒヨスチアミンおよび抗鼻炎成分に加えて、鼻炎薬に一般的に配合される成分、例えばビタミン類、生薬、解熱鎮痛剤、鎮咳剤、去痰剤を含み得る。

ビタミン類としては、例えば、ビタミンB₁、ビタミンB₂、ビタミンC、ヘスペリジン、その誘導体またはそれらの塩などが挙げられる。
生薬としては、例えば、ショウキョウ、カンゾウ、ニンジン、マオウ、ケイガイ、サイシン、ナンテンジツ、オウヒ、ビャクシ、ゼンコ、キキョウ、シャゼンシ、ゴオウ、ガジュツ、ビャクジュツ、ゲンチアナ、チクセツニンジン、チョウジ、セネガ、シャゼンソウ、シャジン、シンイまたはそれらの抽出物（例えば、エキス、チンキ、乾燥エキスなど）などが挙げられる。
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、イブプロフェン、などが挙げられる。
鎮咳剤としては、例えば、塩酸アロクラミド、クロペラスチン塩酸塩、ペントキシベリンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、ノスカピンなどが挙げられる。
去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなどが挙げられる。

本発明における顆粒、医薬組成物またはカプセル剤は、上記成分の他、本発明の効果を阻害しない限り、製剤技術分野において慣用の薬学的に許容される担体または添加剤をさらに含有し得る。担体または添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤、安定化剤、香料などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。

賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類、乳糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトールなどの糖または糖アルコール類、リン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、部分アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、プルラン、アラビアゴム、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ビニルアルコール、デンプン糊、などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色1号、食用青色2号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色3号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステルナトリウムなどが挙げられる。
pH調整剤としては、例えば、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えば、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
香料としては、例えば、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
上記した担体または添加剤は、2種以上を適宜、混合して用いてもよい。

本発明の医薬組成物の製造方法は、
(1)カフェインおよびヒヨスチアミンを造粒して芯顆粒を得る工程、
(2)工程(1)で得られた芯顆粒の一部に、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含む被覆を施して、徐放性膜を形成する工程、
(3)工程(1)で得られた芯顆粒の残部と工程(2)で得られた顆粒の全量を混合し、該混合物に、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含む被覆を施して、徐放性膜を形成する工程含む。ここで、工程(2)で形成される徐放性膜の重量は、芯顆粒の重量に対して1〜11％であり得て、工程(3)で形成される徐放性膜の重量は、芯顆粒の重量に対して3〜9％であり得る。これにより、安定な溶出挙動を提供する顆粒を製造できる。

本発明の製造方法において、工程(2)で先に被覆を施される芯顆粒は、工程(1)で得られる芯顆粒全体の40〜60重量％、好ましくは45〜55重量％であり、工程(3)で加えられる芯顆粒の残部は、工程(1)で得られる芯顆粒全体の60〜40重量％、好ましくは55〜45重量％である。

カフェインおよびヒヨスチアミンを含む芯顆粒は、賦形剤、結合剤および製剤技術分野で通常慣用されるその他の添加剤と共に造粒して製造される。造粒方法としては、押出造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒などの製剤技術分野で通常慣用される方法を用いることができ、好ましくは、押出造粒により芯顆粒を造粒する。得られた芯顆粒を、必要に応じて、球形整粒機により球形化した後、流動層乾燥器または棚型乾燥器で乾燥してもよい。
本発明における即放性顆粒もまた、賦形剤、結合剤、崩壊剤および製剤技術分野で通常慣用されるその他の添加剤と共に造粒して製造され、好ましくは押出造粒して製造される。

芯顆粒を被覆する方法としては、流動層コーティング、転動流動層コーティングなどの製剤技術分野で通常慣用される方法を用いることができ、好ましくは流動層コーティングである。例えば、アルコールなどの溶媒（例えば70〜99％エタノール）にエチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを溶解・分散させて、コーティング液を調製し、流動層コーティング機中に、カフェインおよびヒヨスチアミンを含む芯顆粒を流動させ、コーティング液をスプレーコーティングするより、芯顆粒に徐放性膜を形成する。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

［実施例1］
本発明に従い、第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒を含む医薬組成物を製造した。当該医薬組成物の処方を表1に示す。
カフェイン31.5kg、ベラドンナ総アルカロイド（ヒヨスチアミン）0.21kg、トウモロコシデンプン37kg、結晶セルロースを18kg、ヒドロキシプロピルセルロース2.1kgおよび乳糖123kgを練合機に加え、混合後、水を加えてさらに練合した。得られた混合物を押出造粒し、流動層で乾燥して、芯顆粒を得た。
エチルセルロース13kg、グリセリン脂肪酸エステル1.5kgおよびタルク4.5kgを75%エタノール224kgに分散・溶解させて、コーティング懸濁液を調製した。コーティング懸濁液110.1kgを、まず半分量の芯顆粒105.9kgに対して、流動層コーティング機を用いスプレーコーティングした。その後、残りの芯顆粒105.9kgを流動層コーティング機に加え、コーティング懸濁液132.9kgをスプレーコーティングして、医薬組成物を製造した。当該医薬組成物に含まれる第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒の割合は、50：50であった。また、第1の徐放性顆粒に含まれる徐放性膜は、芯顆粒に対して5重量％であり、第2の徐放性顆粒に含まれる徐放性膜は、芯顆粒に対して13重量％であった。

［比較例1］
芯顆粒に対する徐放性膜の重量が一定である徐放性顆粒を製造した。徐放性顆粒の組成は、表1に示す処方例の成分割合と同一である。
カフェイン15.75kg、ベラドンナ総アルカロイド（ヒヨスチアミン）0.105kg、トウモロコシデンプン18.5kg、結晶セルロース9kg、ヒドロキシプロピルセルロース1.05kgおよび乳糖61.5kgを練合機に加え、混合後、水を加えてさらに練合した。得られた混合物を押出造粒し、流動層で乾燥して、芯顆粒を得た。
エチルセルロース6.5kg、グリセリン脂肪酸エステル0.75kgおよびタルク2.25kgを85%エタノール112kgに分散・溶解させて、コーティング懸濁液を調製した。コーティング懸濁液121.5kgを、芯顆粒の全量105.905kgに対して、流動層コーティング機を用いスプレーコーティングして、徐放性顆粒を製造した。芯顆粒に対する徐放性膜の重量は、9重量％であった。
上記製造方法により、徐放性顆粒をさらに1ロット製造した。

［試験例1］
実施例1で得られた医薬組成物と比較例1で得られた徐放性顆粒について、日本薬局方溶出試験第1液を用いて溶出試験を行った。結果を表2および図1に示す。1日2回服用とするために所望されるカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率を表2中に規格として示し、この溶出率範囲を図1中にバーにより示す。

実施例1で得られた医薬組成物の溶出試験結果は、いずれも所望の溶出規格を満たすものであった。一方、比較例1の1ロット目では、溶出試験開始5時間後の溶出率はカフェインおよびヒヨスチアミンいずれも溶出規格を下回った。また、2ロット目においては、溶出試験開始3時間後のヒヨスチアミンの溶出率が溶出規格を上回った。

［実施例2］
本発明に従い、第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒を含む医薬組成物と、即放性顆粒とを含有するカプセル剤を製造した。即放性顆粒の処方を表3に示す。
カフェイン6kg、トウモロコシデンプン52.5kg、結晶セルロース30kg、ヒドロキシプロピルセルロース3kg、乳糖15kgおよびカルメロースカルシウム7.5kgを練合機に加え、混合後、水を加えてさらに練合した。得られた混合物を押出造粒し、流動層で乾燥して、即放性顆粒を得た。
得られた即放性顆粒200mgと実施例1において製造した医薬組成物110mgをカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。

［比較例2］
芯顆粒に対する徐放性膜の重量が一定である徐放性顆粒と即放性顆粒を含有するカプセル剤を製造した。
徐放性顆粒は、比較例1と同様に製造し、即放性顆粒は、実施例2と同様に製造した。即放性顆粒200mgと徐放性顆粒110mgをカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。
上記製造方法により、カプセル剤をさらに1ロット製造した。

［試験例2］
実施例2および比較例2で得られたカプセル剤について、日本薬局方溶出試験第1液を用いて溶出試験を行った。結果を表4および図2に示す。1日2回服用とするために所望されるカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率を表4中に規格として示し、この溶出率範囲を図2中にバーにより示す。

実施例2で得られたカプセル剤の溶出試験の結果は、いずれも所望の溶出規格を満たし、比較例2と比べて、カフェインおよびヒヨスチアミンいずれの溶出率においても、溶出規格からの乖離が少なくなった。一方、比較例2の1ロット目では、溶出試験開始1時間後の溶出率はヒヨスチアミンの溶出規格を下回った。また、2ロット目においては、溶出試験開始3時間後のヒヨスチアミンの溶出率が溶出規格を上回った。

［実施例3］
本発明に従い、第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒を含む医薬組成物を製造した。当該医薬組成物の処方を表5に示す。
カフェイン63kg、ベラドンナ総アルカロイド（ヒヨスチアミン）0.42kg、トウモロコシデンプン29kg、結晶セルロース15kg、ヒドロキシプロピルセルロース2.1kgおよび乳糖100kgを練合機に加え、混合後、水を加えてさらに練合した。得られた混合物を押出造粒し、流動層で乾燥して、芯顆粒を得た。
エチルセルロース13kg、グリセリン脂肪酸エステル1.5kgおよびタルク4.4kgを75%エタノール220kgに分散・溶解させて、コーティング懸濁液を調製した。コーティング懸濁液の119.45kgを、まず半分量の芯顆粒104.76kgに対して、流動層コーティング機を用いスプレーコーティングした。その後、残りの芯顆粒104.76kgを流動層コーティング機に加え、コーティング懸濁液119.45kgをスプレーコーティングして、医薬組成物を製造した。当該医薬組成物に含まれる第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒の割合は、50：50であった。また、第1の徐放性顆粒に含まれる徐放性膜は、芯顆粒に対して5重量％であり、第2の徐放性顆粒に含まれる徐放性膜は、芯顆粒に対して14重量％であった。

［比較例3］
芯顆粒に対する徐放性膜の重量が一定である徐放性顆粒を製造した。徐放性顆粒の組成は、表5に示す処方例の成分割合と同一である。
カフェイン24kg、ベラドンナ総アルカロイド（ヒヨスチアミン）0.16kg、トウモロコシデンプン11kg、結晶セルロース5.7kg、ヒドロキシプロピルセルロース0.8kgおよび乳糖38kgを練合機に加え、混合後、水を加えてさらに練合した。得られた混合物を押出造粒し、流動層で乾燥して、芯顆粒を得た。
エチルセルロース5kg、グリセリン脂肪酸エステル0.6kgおよびタルク1.7kgを90%エタノール84kgに分散・溶解させて、コーティング懸濁液を調製した。コーティング懸濁液91.3kgを、芯顆粒の全量79.66kgに対して、流動層コーティング機を用いスプレーコーティングして、徐放性顆粒を製造した。芯顆粒に対する徐放性膜の重量は、9重量％であった。
上記製造方法により、徐放性顆粒をさらに1ロット製造した。

［試験例3］
実施例3で得られた医薬組成物および比較例3で得られた徐放性顆粒について、日本薬局方溶出試験第1液を用いて溶出試験を行った。結果を表6および図3に示す。1日2回服用とするために所望されるカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率を表6中に規格として示し、この溶出率範囲を図3中にバーにより示す。

実施例3で得られた医薬組成物の溶出試験の結果は、いずれも当該規格を満たすものであった。

［実施例4］
本発明に従い、第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒を含む医薬組成物と、即放性顆粒とを含有するカプセル剤を製造した。即放性顆粒の処方を表7に示す。
カフェイン10kg、トウモロコシデンプン56kg、結晶セルロース30kg、ヒドロキシプロピルセルロース3kg、乳糖15kgおよびカルメロースカルシウム6kgを練合機に加え、混合後、水を加えてさらに練合した。得られた混合物を押出造粒し、流動層で乾燥して、即放性顆粒を得た。
得られた即放性顆粒240mgと実施例3において製造した医薬組成物110mgをカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。

［比較例4］
芯顆粒に対する徐放性膜の重量が一定である徐放性顆粒と即放性顆粒を含有するカプセル剤を製造した。
徐放性顆粒は、比較例3と同様に製造し、即放性顆粒は、実施例4と同様に製造した。即放性顆粒240mgと徐放性顆粒110mgをカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。
上記製造方法により、カプセル剤をさらに1ロット製造した。

［試験例4］
実施例4および比較例4で得られたカプセル剤について、日本薬局方溶出試験第1液を用いて溶出試験を行った。結果を表8および図4に示す。1日2回服用とするために所望されるカフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率を表8中に規格として示し、この溶出率範囲を図4中にバーにより示す。

実施例4で得られたカプセル剤の溶出試験結果は、いずれも所望の溶出規格を満たすものであった。一方、比較例4では、5時間後におけるカフェインの溶出率が55％であり、所望の溶出率60％以上を下回るものであった。

Claims

第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒を含む医薬組成物であって、
各々の徐放性顆粒が、芯顆粒と徐放性膜を含み、
芯顆粒が、カフェインおよびヒヨスチアミンを含み、
徐放性膜が、芯顆粒を被覆する外層であって、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含み、
第1の徐放性顆粒が、徐放性膜の重量が芯顆粒の重量に対して3〜8重量％であり、
第2の徐放性顆粒が、徐放性膜の重量が芯顆粒の重量に対して9〜15重量％である、医薬組成物。
第1の徐放性顆粒と第2の徐放性顆粒の割合が、芯顆粒の重量に基づいて、40：60〜60：40である、請求項1に記載の医薬組成物。
徐放性膜の重量に基づいて、エチルセルロースを67〜71重量％、タルクを21〜25重量％およびグリセリン脂肪酸エステルを6〜10重量％含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
日本薬局方溶出試験第1液において、カフェインの溶出率が、溶出試験開始1時間後に25％以下、3時間後に8.3〜58.3％、5時間後に33.3％以上であり、ヒヨスチアミンの溶出率が、溶出試験開始後1時間に25〜55％、3時間後に45〜75％、5時間後に60％以上である、請求項1〜3のいずれかに一項記載の医薬組成物。
カフェインを含有する即放性顆粒をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、カプセル剤。
日本薬局方溶出試験第1液において、カフェインおよびヒヨスチアミンの溶出率が、溶出試験開始1時間後に25〜55％、3時間後に45〜75％、5時間後に60％以上である、請求項5に記載の医薬組成物または請求項6に記載のカプセル剤。
請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法であって、
(1)カフェインおよびヒヨスチアミンを造粒して芯顆粒を得る工程、
(2)工程(1)で得られた芯顆粒の一部に、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含む被覆を施して、徐放性膜を形成する工程、
(3)工程(1)で得られた芯顆粒の残量と工程(2)で得られた顆粒の全量を混合し、該混合物に、エチルセルロース、タルクおよびグリセリン脂肪酸エステルを含む被覆を施して、徐放性膜を形成する工程
を含み、工程(2)で形成される徐放性膜の重量が、芯顆粒の重量に対して1〜11重量％であり、工程(3)で形成される徐放性膜の重量が、芯顆粒の重量に対して3〜9重量％である、製造方法。
工程(2)で被覆する芯顆粒が、工程(1)で得られた芯顆粒の40〜60重量％である、請求項8に記載の製造方法。