TWI746418B - 包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇鈉之醫藥劑型 - Google Patents

包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇鈉之醫藥劑型 Download PDF

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Abstract

本發明關於經口投予的包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(活性成分(I))之固體醫藥劑型，其特徵在於釋放活性成分(I)，及亦關於其製備方法、其用作為藥劑之用途、及其預防、二次預防或治療病症之用途，特別用於心血管病症、心臟衰竭、貧血、慢性腎功能失調和腎功能不全。

Description

包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉之醫藥劑型
本發明關於經口投予的包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(活性成分(I))之固體醫藥劑型，其特徵在於釋放活性成分(I)，及亦關於其製備方法、其用作為藥劑之用途、及其預防、二次預防或治療病症之用途，特別用於心血管病症、心臟衰竭、貧血、慢性腎功能失調和腎功能不全。
式(II)化合物：1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇(烯醇形式；式(IIa))或2-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮(酮形式；式(IIb))係從WO 2008/067871已知。
Figure 103135607-A0202-12-0002-2
式(II)化合物係充當HIF脯胺醯基-4-羥化酶之抑制劑，且在非經腸或經口投予之後，由於此作用的特異性機制而引起活體內誘發HIF標的基因(諸如紅血球生成素)及由此觸發之生物過程(諸如紅血球生成作用)。
活性成分(I)：1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉
Figure 103135607-A0202-12-0002-3
為式(II)化合物之鈉鹽且在不同的大氣濕度條件下關於水的吸收或釋放顯示明顯較高的穩定性。1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(活性成分(I))係從WO 2012/065967已知。當在下文討論活性成分(I)時，此因此意指1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(I)之晶體變型I。
為了開發經口投予之固體醫藥劑型，因此使用1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(活性成分(I))，其不具有此吸濕性。
在需要經長時期治療之疾病或長期預防疾病的例子中，希望維持儘可能低的藥劑攝取頻率及儘可能小的錠劑大小。這 不僅對病患更方便，且亦藉由降低非常態攝取之缺點而增加治療的信賴度(改進順從性)。為了增加順從性，特別在年長的病患中，錠劑應該儘可能小，亦即具有高濃度的活性成分，特別關於較高的劑量強度。
在開發期間發現增加錠劑中的活性成分(I)濃度使來自錠劑的活性成分(I)之釋放率變差，雖然錠劑係以那些熟習此項技術領域者已知的標準方法製備。
因此，開發的目標係確認經口投予的包含高活性成分濃度的1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(活性成分(I))之固體醫藥劑型，以便獲得高活性成分濃度的最小可能的例如錠劑。
驚人的是醫藥劑型的輔助物在錠劑製備之後直接對釋放具有相當大的影響，儘管活性成分(I)有好的水溶解度。活性成分(I)使用習知的標準固態調配而成為難溶的鹽形式之鹽交換具有釋放結果在錠劑製備之後及在錠劑的壓力測試之後直接下降的後果。
驚人的是乳糖不適合用作為例如錠劑核心中的輔助物。
而且，高活性成分濃度的活性成分(I)與膜衣中所使用的聚乙二醇顯示出物理不相容性。
藉助於本發明有可能提供穩定的醫藥劑型，其一方面包含對其醫藥效應足夠量的活性成分(I)及另一方面快速釋放活性成分(I)。
在調配物開發期間，已將與活性成分(I)特別的生物性質組合之物理化學特徵納入考慮中。將活性成分(I)[=鈉鹽]成為難溶的鹽類之鹽交換例如包括在物理化學特徵下。
頃發現活性成分(I)在二價及三價陽離子的存在下傾向形成難溶的鹽類，其溶解度僅為鈉鹽的溶解度之1/100或1/10000。
式(II)化合物的各種活性成分鹽類之溶解度：
Figure 103135607-A0305-02-0007-1
這具有呈固態活性成分(I)之鹽交換使活性成分(I)的釋放結果在例如錠劑存放之後顯著地變差的後果。該變差在高活性成分濃度下特別明顯。
在經口投予的包含活性成分(I)之固體醫藥劑型的開發中應該避免活性成分(I)之鹽交換。
在本發明的上下文中，活性成分(I)的濃度係藉助於活性成分(I)(鈉鹽)來測定。
100毫克之錠劑劑量(亦即100毫克式(II)化合物)相當於107毫克活性成分(I)(鈉鹽)。
在本發明的上下文中，高活性成分濃度意指以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0305-02-0007-8
10%之活性成分(I)濃度。
本發明提供經口投予的包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4- 基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(活性成分(I))之固體醫藥劑型，其特徵在於(a)具有二價及/或三價陽離子之輔助物的濃度為以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0005-32
0.1%，(b)乳糖的濃度為以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0005-33
10%，(c)活性成分(I)的濃度為以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0005-34
10%，及(d)若劑型具有膜衣，則該膜衣不包含聚乙二醇。
在本發明的上下文中，輔助物為黏合劑、填充劑和無水黏合劑、崩解促進劑及潤滑劑。
具有二價及/或三價陽離子的輔助物為例如硬脂酸鎂。
在本發明的上下文中，至少一種填充劑及至少一種潤滑劑係作為輔助物存在於經口投予之固體醫藥劑型中。
膜衣包含包覆料及/或膜形成劑及/或著色劑/顏料。膜衣的該等成分可視需要含有二價及/或三價陽離子。
具有二價及/或三價陽離子的著色劑/顏料為例如二氧化鈦及氧化鐵。
在本發明的上下文中，錠劑係由錠劑核心所組成，且錠劑核心視需要具有膜衣。錠劑核心包含活性成分(I)、至少一種填充劑和至少一種潤滑劑及視需要更多的輔助物。錠劑較佳地具有膜衣。
錠劑較佳地具有不包含聚乙二醇之膜衣。
本發明的經口投予之固體醫藥劑型較佳地包含例如粒劑、以粒劑填充之硬明膠膠囊、囊袋或錠劑；優先選擇為錠劑。 特別優先選擇為活性成分(I)之快速釋放型錠劑。
在本發明的上下文中，快速釋放型錠劑特別為那些以6個試驗樣本在30分鐘之後每一試驗樣本釋放至少85%之活性成分(I)至釋放介質中的錠劑，其係根據使用裝置2(攪棒)的歐洲藥典之釋放方法。攪拌器在由900毫升0.1N氫氯酸所組成之釋放介質中的旋轉速度為50rpm(每分鐘轉數)。該方法被用於其中錠劑劑量為
Figure 103135607-A0202-12-0006-35
100毫克(相當於107毫克活性成分(I)(鈉鹽))之快速釋放型錠劑，以確保在釋放介質中的沉陷條件。應瞭解沉陷條件意指三倍體積的釋放介質，就需要該條件以製備內含在錠劑中的活性成分量之飽和溶液。
特別優先選擇為該等快速釋放型錠劑，其在40℃及75%之相對濕度下露天存放1個月之後，以6個試驗樣本在30分鐘之後每一試驗樣本釋放至少85%之活性成分(I)至釋放介質中，其係根據使用裝置2(攪棒)的歐洲藥典之釋放方法。
本發明提供經口投予的包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(活性成分(I))之固體醫藥劑型，其特徵在於：(a)具有二價及/或三價陽離子之輔助物的濃度為以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0006-36
0.1%，(b)乳糖的濃度為以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0006-37
10%，(c)活性成分(I)的濃度為以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0006-38
10%，(d)若劑型具有膜衣，則該膜衣不包含聚乙二醇，及(e)快速釋放活性成分(I)。
本發明提供經口投予的包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4- 基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(活性成分(I))之固體醫藥劑型，其特徵在於：(a)具有二價及/或三價陽離子之輔助物的濃度為以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0007-19
0.1%，(b)乳糖的濃度為以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0007-20
10%，(c)活性成分(I)的濃度為以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0007-21
10%，(d)若劑型具有膜衣，則該膜衣不包含聚乙二醇，及(e)快速釋放活性成分(I)，其中以6個試驗樣本在30分鐘之後每一試驗樣本釋放至少85%之活性成分(I)至釋放介質中，其係根據使用裝置2(攪棒)的歐洲藥典之釋放方法。
活性成分(I)係以晶體變型存在，其中活性成分(I)係根據WO 2012/065967以實施例1所述方式之製法而獲得且在本發明的上下文中稱為變型I。
活性成分(I)係以晶型存在於根據本發明的醫藥劑型中。在本發明特別佳的具體例中，晶狀活性成分(I)係以晶體變型I的微米化形式使用。在該例子中，活性成分(I)較佳地具有少於10微米，特別為介於1與8微米之間的平均粒徑X50(50%之比例)及亦具有少於20微米之X90值(90%之比例)。
活性成分(I)係以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0007-22
10%之濃度存在於根據本發明的醫藥劑型中，較佳為以調配物的總質量為基準計10至50%之濃度，特別佳為以調配物的總質量為基準計10至40%之濃度，尤其佳為以調配物的總質量為基準計15至30%之濃度。
乳糖係以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0007-23
10%之濃度存在 於根據本發明的醫藥劑型中，較佳為以調配物的總質量為基準計0至5%之濃度，特別佳為沒有乳糖的存在。
具有二價及/或三價陽離子之輔助物係以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0008-24
0.1%之濃度存在於根據本發明的醫藥劑型中，較佳為以調配物的總質量為基準計0至0.05%之濃度，特別佳為沒有具有二價及/或三價陽離子之輔助物的存在。
本發明關於一種製備經口投予的包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(活性成分(I))之固體醫藥劑型的方法，該劑型包含以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0008-25
0.1%之具有二價及/或三價陽離子之輔助物濃度、以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0008-26
10%之乳糖濃度及以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0008-27
10%之活性成分(I)濃度，該方法之特徵在於(a)最初製備包含活性成分(I)之顆粒，(b)及接著將顆粒視需要地與添加的醫藥上可接受之輔助物轉換成醫藥劑型。
本發明關於一種製備經口投予的包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(活性成分(I))之固體醫藥劑型的方法，該劑型包含調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0008-28
0.1%之具有二價及/或三價陽離子之輔助物濃度、以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0008-29
10%之乳糖濃度及以調配物的總質量為基準計
Figure 103135607-A0202-12-0008-30
10%之活性成分(I)濃度，該方法之特徵在於(a)最初製備包含活性成分(I)之顆粒，(b)及接著將顆粒視需要地與添加的醫藥上可接受之輔助物轉換成醫藥劑型， 及其中以6個試驗樣本在30分鐘之後每一試驗樣本釋放至少85%之活性成分(I)至釋放介質中，其係根據使用裝置2(攪棒)的歐洲藥典之釋放方法。
顆粒可在方法步驟(a)中藉由在混合機中粒化(=混合機粒化)或在流化床中粒化(=流化床粒化)或藉助於碾壓之乾式粒化而製得；以流化床粒化之濕式粒化較佳。
在濕式粒化方法中，可將固體的活性成分(I)裝入預混合物(初進料)中，或可將其懸浮在粒化流體中，或將其部分併入初進料中及其他部分併入粒化流體中。活性成分(I)較佳地裝入預混合物(初進料)中。
依照本發明所使用之粒化流體包含溶劑及親水性黏合劑。將親水性黏合劑在此分散在粒化流體中或較佳地溶解在其中。
可使用有機溶劑作為粒化流體之溶劑，諸如乙醇或丙酮或水或其混合物。所使用之溶劑較佳為水。
所使用之親水性黏合劑為醫藥上可接受之親水性添加劑，較佳為那些溶解在粒化流體之溶劑中者。在此優先選擇使用親水性聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、經低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙基纖維素LF、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon® VA64,BASF)、明膠、瓜爾膠(guar gum)、部分水解澱粉、海藻酸鹽或黃原膠。優先選擇使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為親水性黏合劑。
親水性黏合劑在此例子中係以1至12%之濃度(以醫藥劑型的總質量為基準計)存在，較佳為1至6%。
更多的醫藥上可接受之添加劑存在於濕式粒化之預混合(初進料)中，諸如填充劑、無水黏合劑及崩解促進劑(崩解劑)。
填充劑及無水黏合劑為例如纖維素粉末、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、甘露醇、麥芽糖醇、山梨醇和木糖醇，較佳為微晶纖維素或甘露醇或微晶纖維素與甘露醇之混合物。
崩解促進劑(崩解劑)為例如羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)(交聯羧甲基纖維素)、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(crospovidone)(交聯聚乙烯基吡咯啶酮)、經低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基鈉澱粉、馬鈴薯澱粉乙醇酸鈉、部分水解澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、米澱粉和馬鈴薯澱粉。
接著將在方法步驟(a)中所獲得的顆粒在方法步驟(b)中轉換成本發明的醫藥劑型。
方法步驟(b)包含例如製錠、填充至膠囊中，較佳為硬明膠膠囊，或填充成囊袋，在根據那些熟習此項技術領域者熟悉的慣例方法之例子中，視需要添加更多醫藥上可接受之添加劑。
醫藥上可接受之添加劑的實例為例如潤滑劑、助滑劑、流動調節劑及崩解促進劑(崩解劑)。
潤滑劑、助滑劑及流動調節劑為例如富馬酸、硬脂酸、硬脂醯富馬酸鈉、較高分子量脂肪醇、澱粉(小麥、米、玉米或馬鈴薯澱粉)、黏土、高分散性(膠態)二氧化矽和二硬脂酸甘油酯，較佳為硬脂醯富馬酸鈉或二硬脂酸甘油酯，尤其佳為硬脂醯富馬酸鈉。
崩解促進劑(崩解劑)為例如羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)(交聯羧甲基纖維素)、交聯聚乙烯基吡咯啶 酮(crospovidone)(交聯聚乙烯基吡咯啶酮)、經低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基鈉澱粉、部分水解澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、米澱粉和馬鈴薯澱粉。
根據本發明的粒劑或錠劑視需要在另一步驟中使用那些熟習此項技術領域者熟悉的慣例條件包覆。包覆係藉由添加慣例的包覆料、及那些熟習此項技術領域者熟悉的膜形成劑(諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素5cP或15cP)、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如，Kollidon® VA64,BASF)、蟲膠、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、黏土)、及/或著色劑/顏料(諸如二氧化鈦、氧化鐵、靛藍或適合的有色漆)而達成。
濕式粒化說明於下列者之中：
1)W.A.Ritschel,A.Bauer-Brandl,"Die Tablette"(Tablets),Editio Cantor Verlag,2nd Edition,2002,pages 268-314。
2)K.H.Bauer,K.-H.Frömming,C.Führer,"Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie"(Textbook of pharmaceutical technology),Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,6th Edition,1999,pages 305-313。
亦可將活性成分(I)與輔助物混合且直接製錠(直接製錠)。
製錠較佳地以最初製備之顆粒進行。
在錠劑開發的背景下，進一步驚人地發現光對活性成分(I)或錠劑核心的影響造成棕色變色。因此，藥物劑型的包覆有利於適當的光防護作用。
本發明進一步提供包含依照本發明之經口投予的包含活性成分(I)之固體醫藥劑型的藥劑。
本發明進一步關於依照本發明之經口投予的包含活性成分(I)之固體醫藥劑型用於製備供預防、二次預防及/或治療病症之藥劑的用途，特別用於心血管病症、心臟衰竭、貧血、慢性腎功能失調和腎功能不全。
本發明進一步關於依照本發明之經口投予的包含活性成分(I)之固體醫藥劑型用於預防、二次預防及/或治療病症之用途，特別用於心血管病症、心臟衰竭、貧血、慢性腎功能失調和腎功能不全。
本發明進一步關於1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(I)用於製備根據本發明之經口投予的固體醫藥劑型之用途。
本發明進一步關於一種預防、二次預防及/或治療心血管病症、心臟衰竭、貧血、慢性腎功能失調和腎功能不全之方法，其係藉由投予依照本發明之經口投予的包含活性成分(I)之固體醫藥劑型。
在下文，本發明係以較佳的操作實施例例證；然而，本發明不受該等實施例的限制。所有給出之量係指重量百分比，除非另有其他指示。
實驗部分 1.釋放方法
根據2008年修訂的第6版歐洲藥典，以裝置2(攪棒)測試藥物劑型。攪拌器在900毫升0.1N氫氯酸中的旋轉速度為50rpm(每分鐘轉數)。若全部6個試驗樣本皆在30分鐘的研究期間之後釋放至少85%之活性成分(I)至釋放介質中，則符合釋放標準。該方法被用於其中錠劑劑量為
Figure 103135607-A0202-12-0013-40
100毫克(相當於107毫克活性成分(I)(鈉鹽))之快速釋放型錠劑，以確保在釋放介質中的沉陷條件。應瞭解沉陷條件意指三倍體積的釋放介質，就需要該條件以製備內含在錠劑中的活性成分量之飽和溶液。
2.抗裂強度的測定
根據2008年修訂的第6版歐洲藥典，測量在壓力下使錠劑斷裂所需之施力。測量儀器係由兩個互相面對的顎夾所組成。顎夾之一在另一顎夾上移動。顎夾表面平坦且大於錠劑的接觸區，並亦以垂直於移動方向配置。儀器係以具有約1牛頓之精確度的系統校準。將錠劑放在顎夾之間，若適當時，其中考慮形狀、刻痕及壓花。將每次測量的錠劑以相同的方式相對於施力方向定位。試驗係以10個錠劑進行。在各試驗之前必須移除錠劑碎片。
3.流化床粒化製備方法
實施例6-1、6-2、6-8、6-9和6-10
將黏合劑溶解在水中且將活性成分(I)懸浮在該溶液 中。在流化床粒化的過程中，將該懸浮液以粒化流體噴霧在由填充劑、視需要的乳糖及50%之崩解促進劑所組成之初進料上。在所得粒劑乾燥及過篩(篩網大小0.8毫米)之後，添加另外50%之崩解促進劑及潤滑劑(其視需要亦為硬脂酸鎂)且混合。將因此獲得的準備壓製之顆粒壓縮，以製得錠劑。接著將錠劑以懸浮在由包覆料及膜形成劑和視需要的聚乙二醇所組成之水溶液中的顏料包覆。
實施例6-3：將黏合劑溶解在水中將活性成分(I)懸浮在該溶液中。在流化床粒化的過程中，將該懸浮液以粒化流體噴霧在由填充劑、乳糖及崩解促進劑所組成之初進料上。在所得粒劑乾燥及過篩(篩網大小0.8毫米)之後，添加潤滑劑且混合。將因此獲得的準備壓製之顆粒壓縮，以製得錠劑。
實施例6-4和6-5
將黏合劑溶解在水中。在流化床粒化的過程中，將該黏合劑溶液以粒化流體噴霧在由活性成分(I)及填充劑和視需要的乳糖所組成之初進料上。在所得粒劑乾燥及過篩(篩網大小0.8毫米)之後，添加崩解促進劑及硬脂酸鎂且混合。將因此獲得的準備壓製之顆粒壓縮，以製得錠劑。
實施例6-6和6-7
將黏合劑溶解在水中且將50%之活性成分(I)懸浮在該溶液中。在流化床粒化的過程中，將該懸浮液以粒化流體噴霧在由50%之活性成分(I)及填充劑和50%之崩解促進劑所組成之初進料上。在所得粒劑乾燥及過篩(篩網大小0.8毫米)之後，添加其他50%之崩解促進劑及硬脂酸鎂且混合。將因此獲得的準備壓製之顆粒壓 縮，以製得錠劑。接著將錠劑以懸浮在由包覆料及膜形成劑和聚乙二醇所組成之水溶液中的顏料包覆。
實施例6-11、6-12、6-15、6-16、6-17、6-18和6-19
將黏合劑溶解在水中。在流化床粒化的過程中，將該黏合劑溶液以粒化流體噴霧在由活性成分(I)及填充劑、視需要的乳糖和崩解促進劑所組成之初進料上。在所得粒劑乾燥及過篩(篩網大小0.8毫米)之後，添加潤滑劑且混合。將因此獲得的準備壓製之顆粒壓縮，以製得錠劑。接著將錠劑視需要以懸浮在由包覆料及膜形成劑所組成之水溶液中的顏料包覆。
實施例6-21：將黏合劑溶解在水中。在流化床粒化的過程中，將該黏合劑溶液以粒化流體噴霧在由活性成分(I)、填充劑及崩解促進劑所組成之初進料上。在所得粒劑乾燥及過篩(篩網大小0.8毫米)之後，在兩階段過程中先添加助滑劑及接著添加潤滑劑且混合。將因此獲得的準備壓製之顆粒壓縮，以製得錠劑。接著將錠劑以懸浮在由包覆料及膜形成劑所組成之水溶液中的顏料包覆。
4.混合機粒化製備方法
實施例6-13和6-14
在快速混合機中，將活性成分(I)、填充劑及約40%之崩解促進劑混合(顆粒初進料)。製備3%之黏合劑溶液且以粒化流體添加至顆粒初進料中。將整個混合物藉助於快速旋轉的攪拌器均勻地混合。在混合之後，將濕顆粒過篩(篩網大小2毫米)且乾燥。在乾燥之顆粒過篩(篩網大小0.8毫米)之後，接著將其與約60%之崩解促 進劑及硬脂酸鎂混合，此混合係在兩個單獨的混合步驟中進行。將因此獲得的準備壓製之顆粒壓縮，以製得錠劑。
5.碾壓製備方法
實施例6-20：將活性成分(I)、填充劑、崩解促進劑及無水黏合劑在自由落下式混合機中混合。將粉末混合過篩(篩網大小1.0毫米)且接著在自由落下式混合機中再混合。添加過篩之高分散性二氧化矽且藉由混合而均勻地分布。在後者的混合步驟之前，添加硬脂酸鎂。將因此獲得的最後混合物藉由碾壓來進行乾式粒化且接著壓縮顆粒，得到錠劑。
縮寫
Figure 103135607-A0202-12-0016-9
6.以毫克/錠劑計之劑型的組成物
Figure 103135607-A0202-12-0016-10
Figure 103135607-A0305-02-0020-2
Figure 103135607-A0305-02-0021-3
7.在錠劑製備之後的釋放結果
Figure 103135607-A0305-02-0021-4
Figure 103135607-A0305-02-0022-5
8.在錠劑的壓力測試之後的釋放結果
Figure 103135607-A0305-02-0022-6
Figure 103135607-A0305-02-0023-7
實施例6-1和6-2為具有低濃度活性成分(I)之錠劑且充當比較例。在該等實施例中，活性成分(I)的濃度為以調配物的總質量為基準計低於10%。該等錠劑顯示所欲釋放性質。
若實施例6-1之錠劑中的活性成分(I)濃度增加約3倍，其得到實施例6-3之錠劑，實施例6-3之該等錠劑在錠劑製備之後不符合釋放性質。
略微改變的崩解促進劑比例(如實施例6-4中所示)不改變錠劑的釋放特徵。在以甘露醇代替填充劑乳糖單水合物(實施例6-5)或單獨使用甘露醇作為填充劑(實施例6-6和6-7)之後，觀察到對釋放性質有相當大的影響。雖然該三種調配物亦含有硬脂酸鎂作為潤滑劑及實施例6-6和6-7亦含有聚乙二醇於包覆料中，但是在製備之後，錠劑的釋放良好。在此硬脂酸鎂及聚乙二醇的負面影響係在壓力試驗過程期間(實施例6-6)開始變得明顯。
建基於實施例6-8、6-9和6-10，硬脂酸鎂的影響係在潮濕的條件下存放時變得明顯。全部三種錠劑實施例皆沒有乳糖及聚乙二醇；該等只在潤滑劑類型方面有改變。僅以含有硬脂酸鎂之調配物在存放1個月之後無法滿足釋放要求(實施例6-8)。
實施例6-11和6-12含有約20%之活性成分(I)於顆粒 中，沒有乳糖及沒有硬脂酸鎂於錠劑核心中且沒有聚乙二醇於膜衣中。後者在製備之後及潮濕的條件下於露天存放1個月之後皆符合釋放要求。
實施例6-13和6-14確認混合機粒化作為以活性成分(I)製備粒劑/錠劑之第二濕式粒化方法的適用性。錠劑在製備之後直接顯示所欲釋放輪廓。
實施例6-16、6-17和6-19有系統地研究活性成分濃度(介於15%與30%之間)在使用乳糖單水合物作為輔助物之粒劑中的影響。在錠劑製備之後，即使最稀釋的調配物(實施例6-17)也未顯示所欲釋放特徵。
相反地，其中乳糖單水合物以甘露醇代替的調配物6-15、6-18和6-21顯示所欲釋放輪廓。
實施例6-20確認乾式粒化作為以活性成分(I)製備粒劑/錠劑之另一粒化方法的適用性。在製備之後，錠劑顯示所欲釋放輪廓。
如在表中以錠劑製備之後的釋放(以表7.)及以錠劑的壓力試驗之後的釋放(以表8.)所顯示之數據，僅以不含有乳糖、不含有硬脂酸鎂及不含有聚乙二醇之具有高濃度的活性成分(I)之錠劑驚人地具有所欲釋放輪廓。該等為實施例6-9、6-10、6-11、6-12、6-15、6-18和6-21之錠劑。
該等驚人的性質係在未顯示所欲釋放輪廓的實施例6-6、6-8和6-16之錠劑與實施例6-9和6-10之錠劑比較時最顯著。

Claims (13)

  1. 一種經口投予的包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(活性成分(I))之固體醫藥劑型，其特徵在於(a)沒有具有二價及/或三價陽離子之輔助物存在，(b)沒有乳糖存在，(c)活性成分(I)的濃度為以調配物的總質量為基準計
    Figure 103135607-A0305-02-0026-9
    10%，及(d)若劑型具有膜衣，則該膜衣不包含聚乙二醇。
  2. 根據申請專利範圍第1項之經口投予的固體醫藥劑型，其特徵在於(e)該活性成分(I)係快速釋放。
  3. 根據申請專利範圍第2項之經口投予的固體醫藥劑型，其特徵在於與醫藥劑型相關的6個試驗樣本在30分鐘之後每一試驗樣本釋放至少85%之活性成分(I)至釋放介質中，其係根據使用裝置2(攪棒)的歐洲藥典之釋放方法。
  4. 根據申請專利範圍第3項之經口投予的固體醫藥劑型，其特徵在於該釋放介質係由900毫升0.1N氫氯酸所組成。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之經口投予的固體醫藥劑型，其特徵在於該劑型為錠劑。
  6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之經口投予的固體醫藥劑型，其特徵在於該活性成分(I)的濃度為以調配物的總質量為基準計10至40%。
  7. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之經口投予的固體醫藥劑型，其特徵在於至少一種填充劑及至少一種潤滑劑係作為輔助物存在。
  8. 根據申請專利範圍第7項之經口投予的固體醫藥劑型，其特徵在於該填充劑為微晶纖維素或甘露醇或微晶纖維素與甘露醇之混合物。
  9. 根據申請專利範圍第7項之經口投予的固體醫藥劑型，其特徵在於該潤滑劑為硬脂醯富馬酸鈉或二硬脂酸甘油酯。
  10. 根據申請專利範圍第5之經口投予的固體醫藥劑型，其特徵在於該錠劑具有膜衣。
  11. 一種製備根據申請專利範圍第1項之經口投予的固體醫藥劑型之方法，其特徵在於(a)最初製備包含該活性成分(I)之顆粒，(b)及接著將該顆粒視需要地與添加的醫藥上可接受之輔助物轉換成該醫藥劑型。
  12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其特徵在於該顆粒係以濕式粒化製得。
  13. 根據申請專利範圍第12項之方法，其特徵在於流化床粒化被用作為濕式粒化方法。
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