KR20160068784A - 소듐-1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)-1h-피라졸-5-올레이트를 함유하는 제약 투여 형태 - Google Patents

소듐-1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)-1h-피라졸-5-올레이트를 함유하는 제약 투여 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20160068784A
KR20160068784A KR1020167009621A KR20167009621A KR20160068784A KR 20160068784 A KR20160068784 A KR 20160068784A KR 1020167009621 A KR1020167009621 A KR 1020167009621A KR 20167009621 A KR20167009621 A KR 20167009621A KR 20160068784 A KR20160068784 A KR 20160068784A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
active ingredient
dosage form
pharmaceutical dosage
concentration
preparation
Prior art date
Application number
KR1020167009621A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102330953B1 (ko
Inventor
하이케 노이만
클라우스 벤케
미카엘 포르멜
가브리엘레 빈터
Original Assignee
바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49356354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20160068784(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20160068784A publication Critical patent/KR20160068784A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102330953B1 publication Critical patent/KR102330953B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Abstract

본 발명은 소듐-1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (활성 성분 (I))가 방출되는 것을 특징으로 하는, 활성 성분 (I)을 함유하는 경구 투여될 수 있는 고체 제약 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 투여 형태의 제조 방법, 약물로서의 상기 투여 형태의 용도, 및 질환, 특히 심혈관 질환, 심부전, 빈혈, 만성 신장애 및 신부전의 예방, 2차 예방 또는 치료에서의 상기 투여 형태의 용도에 관한 것이다.

Description

소듐-1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트를 함유하는 제약 투여 형태 {PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS CONTAINING SODIUM-1-[6-(MORPHOLIN-4-YL)PYRIMIDIN-4-YL]-4-(1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL)-1H-PYRAZOL-5-OLATE}
본 발명은 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (활성 성분 (I))가 방출되는 것을 특징으로 하는, 활성 성분 (I)을 포함하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태, 및 또한 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도, 및 또한 장애, 특히 심혈관 장애, 심부전, 빈혈, 만성 신장애 및 신기능부전의 예방, 2차 예방 또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
하기 화학식 II의 화합물인 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올 (엔올 형태; 하기 화학식 IIa) 또는 2-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (케토 형태; 하기 화학식 IIb)은 WO 2008/067871로부터 공지되어 있다.
Figure pct00001
화학식 II의 화합물은 HIF 프롤릴-4-히드록실라제의 억제제로서 작용하고, 이러한 특이적 작용 메카니즘 때문에, 비경구 또는 경구 투여 후에, HIF 표적 유전자, 예컨대 에리트로포이에틴, 및 그에 의해 촉발되는 생물학적 과정, 예컨대 적혈구생성의 생체내 유도를 유발한다.
하기 활성 성분 (I)인 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트는 화학식 II의 화합물의 소듐 염이며, 다양한 대기 습도 조건 하에 물의 흡수 또는 방출과 관련하여 상당히 보다 높은 안정성을 나타낸다.
Figure pct00002
소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (활성 성분 (I))는 WO 2012/065967로부터 공지되어 있다. 따라서, 활성 성분 (I)이 하기에서 논의될 때는 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (I)의 결정 변형체 I을 의미한다.
그에 따라, 경구 투여용 고체 제약 투여 형태를 개발하기 위해, 이러한 흡습성을 갖지 않는 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (활성 성분 (I))가 사용된다.
장기간의 치료를 필요로 하는 질환의 경우에, 또는 질환의 장기 예방에 있어서, 의약의 복용 빈도를 가능한 한 낮게, 또한 정제 크기를 가능한 한 작게 유지하는 것이 바람직하다. 이는 환자에게 보다 편리할 뿐만 아니라, 불규칙적 복용의 단점을 감소시킴으로써 치료의 신뢰도를 증가시킨다 (순응성의 개선). 순응성, 특히 고령 환자의 순응성을 증가시키기 위해, 정제는 가능한 한 작아야 하는데, 즉 특히 보다 높은 투여 강도와 관련하여, 고농도의 활성 성분을 가져야 한다.
개발 과정 중에, 정제 중 활성 성분 (I)의 활성 성분 농도 증가는, 정제가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 방법으로 제조되더라도, 정제로부터의 활성 성분 (I)의 방출 속도를 악화시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 개발의 목적은 가능한 최소 형태, 예를 들어 정제를, 또한 높은 활성 성분 농도로 수득하기 위해, 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (활성 성분 (I))를 높은 활성 성분 농도로 포함하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태를 동정하는 것이었다.
놀랍게도, 제약 투여 형태의 보조제는 활성 성분 (I)의 양호한 수용해도에도 불구하고, 정제의 제조 직후에 방출에 상당한 영향을 미친다. 고체 상태의 통상의 표준 제제를 사용할 때 활성 성분 (I)의 난용성 염 형태로의 염 교환은 정제의 제조 직후 및 정제의 스트레스 시험 후에 방출 결과가 저하되는 결과를 초래하였다.
놀랍게도, 예를 들어 정제 코어에, 보조제로서 락토스를 사용하는 것은 적합하지 않다.
게다가, 높은 활성 성분 농도의 활성 성분 (I)은 필름 코팅에 사용되는 폴리에틸렌 글리콜에 대하여 물리적 비상용성을 나타낸다.
본 발명에 의해, 한편으로는 그의 제약상 효과를 위한 충분한 양의 활성 성분 (I)을 포함하고, 다른 한편으로는 활성 성분 (I)이 신속하게 방출되는, 안정한 제약 투여 형태의 제공이 가능하다.
제제 개발 중에는, 활성 성분 (I)의 특정 생물학적 특성과 조합된 물리화학적 특성이 고려되어 왔다. 예를 들어, 활성 성분 (I) [= 소듐 염]의 난용성 염으로의 염 교환이 물리화학적 특징 하에 포함된다.
활성 성분 (I)은 2가 및 3가 양이온의 존재 하에, 그의 용해도가 소듐 염 용해도의 단지 1/100 또는 1/10,000인 난용성 염을 형성하는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다.
화학식 II의 화합물의 다양한 활성 성분 염의 용해도:
Figure pct00003
이는 고체 상태에서 활성 성분 (I)의 염 교환이, 예를 들어 정제의 저장 후에 활성 성분 (I)의 방출 결과를 상당히 악화시키는 결과를 초래한다. 이러한 악화는 높은 활성 성분 농도에서 특히 명백하다.
활성 성분 (I)을 포함하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태의 개발에서 활성 성분 (I)의 염 교환은 방지되어야 한다.
본 발명의 문맥에서, 활성 성분 (I)의 농도는 활성 성분 (I) (소듐 염)에 의해 결정된다.
100 mg의 정제 용량, 즉 100 mg의 화학식 II의 화합물은 107 mg의 활성 성분 (I) (소듐 염)에 상응한다.
본 발명의 문맥에서, 높은 활성 성분 농도는 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≥ 10%의 활성 성분 (I) 농도를 의미한다.
본 발명은
(a) 2가 및/또는 3가 양이온을 갖는 보조제의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 0.1%이고,
(b) 락토스의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 10%이고,
(c) 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (활성 성분 (I))의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≥ 10%이고,
(d) 투여 형태가 필름 코팅을 갖는다면, 상기 필름 코팅이 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는 것
을 특징으로 하는, 활성 성분 (I)을 포함하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명의 문맥에서, 보조제는 결합제, 충전제 및 건조 결합제, 붕해 촉진제 및 윤활제이다.
2가 및/또는 3가 양이온을 갖는 보조제는 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트이다.
본 발명의 문맥에서, 1종 이상의 충전제 및 1종 이상의 윤활제가 경구 투여용 고체 제약 투여 형태에 보조제로서 존재한다.
필름 코팅은 코팅제 및/또는 필름-형성제 및/또는 착색제/안료를 포함한다. 필름 코팅의 이러한 구성성분은 임의로 2가 및/또는 3가 양이온을 함유할 수 있다.
2가 및/또는 3가 양이온을 갖는 착색제/안료는 예를 들어, 이산화티타늄 및 산화철이다.
본 발명의 문맥에서, 정제는 정제 코어로 구성되고, 정제 코어는 임의로 필름 코팅을 갖는다. 정제 코어는 활성 성분 (I), 1종 이상의 충전제 및 1종 이상의 윤활제, 및 임의로 추가 보조제를 포함한다. 정제는 바람직하게는 필름 코팅을 갖는다.
정제는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는 필름 코팅을 갖는다.
본 발명의 경구 투여용 고체 제약 투여 형태는 바람직하게는 예를 들어, 과립제, 과립제가 충전된 경질 젤라틴 캡슐제, 사셰제(sachet) 또는 정제를 포함하고; 정제가 바람직하다. 활성 성분 (I)의 속방성-방출 정제가 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 속방성-방출 정제는 특히 장치 2를 사용하는 유럽 약전(European Pharmacopoeia)의 방출 방법 (패들법(paddle))에 따라, 6개의 시험 시편으로부터 30분 후에 방출 매질 중으로 시험 시편당 활성 성분 (I)의 85% 이상을 방출하는 것이다. 900 ml의 0.1N 염산으로 이루어진 방출 매질 중에서 교반기의 회전 속도는 50 rpm (분당 회전수)이다. 이 방법은 방출 매질 중의 싱크 조건을 보장하기 위해, 정제 용량이 ≤ 100 mg (107 mg의 활성 성분 (I) (소듐 염)에 상응함)인 속방성-방출 정제를 위해 사용된다. 싱크 조건은 정제에 함유된 일정량의 활성 성분의 포화 용액을 제조하기 위해 필요할 방출 매질의 3배 부피를 의미하는 것으로 이해된다.
40℃ 및 75%의 상대 습도에서 1개월의 개방 저장 후에, 장치 2를 사용하는 유럽 약전의 방출 방법 (패들법)에 따라, 6개의 시험 시편으로부터 30분 후에 방출 매질 중으로 시험 시편당 활성 성분 (I)의 85% 이상을 방출하는 속방성-방출 정제가 특히 바람직하다.
본 발명은
(a) 2가 및/또는 3가 양이온을 갖는 보조제의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 0.1%이고,
(b) 락토스의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 10%이고,
(c) 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (활성 성분 (I))의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≥ 10%이고,
(d) 투여 형태가 필름 코팅을 갖는다면, 상기 필름 코팅이 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않으며,
(e) 활성 성분 (I)이 신속하게 방출되는 것
을 특징으로 하는, 활성 성분 (I)을 포함하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명은
(a) 2가 및/또는 3가 양이온을 갖는 보조제의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 0.1%이고,
(b) 락토스의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 10%이고,
(c) 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (활성 성분 (I))의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≥ 10%이고,
(d) 투여 형태가 필름 코팅을 갖는다면, 상기 필름 코팅이 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않으며,
(e) 활성 성분 (I)이 신속하게 방출되는 것
을 특징으로 하고, 여기서 장치 2를 사용하는 유럽 약전의 방출 방법 (패들법)에 따라, 제약 투여 형태와 관련된 6개의 시험 시편으로부터 시험 시편당 활성 성분 (I)의 85% 이상이 30분 후에 방출 매질 중으로 방출되는, 활성 성분 (I)을 포함하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태를 제공한다.
활성 성분 (I)은 본 발명의 문맥에서 변형체 I로 지칭되는 결정 변형체로 존재하고, 여기서 활성 성분 (I)은 WO 2012/065967의 실시예 1에 따라 개시된 방식의 제조법으로 수득된다.
활성 성분 (I)은 결정질 형태로 본 발명에 따른 제약 투여 형태에 존재한다. 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 결정질 활성 성분 (I)은 결정 변형체 I의 미분 형태로 사용된다. 이러한 경우에, 활성 성분 (I)은 바람직하게는 10 ㎛ 미만, 특히 1 내지 8 ㎛의 평균 입자 크기 X50 (50% 분율), 및 또한 20 ㎛ 미만의 X90 값 (90% 분율)을 갖는다.
활성 성분 (I)은 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≥ 10%의 농도로, 바람직하게는 제제의 총 질량을 기준으로 하여 10 내지 50%의 농도로, 특히 바람직하게는 제제의 총 질량을 기준으로 하여 10 내지 40%의 농도로, 특히 바람직하게는 제제의 총 질량을 기준으로 하여 15 내지 30%의 농도로 본 발명에 따른 제약 투여 형태에 존재한다.
락토스는 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 10%의 농도로, 바람직하게는 제제의 총 질량을 기준으로 하여 0 내지 5%의 농도로 본 발명에 따른 제약 투여 형태에 존재하고, 특히 바람직하게는 락토스가 존재하지 않는다.
2가 및/또는 3가 양이온을 갖는 보조제는 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 0.1%의 농도로, 바람직하게는 제제의 총 질량을 기준으로 하여 0 내지 0.05%의 농도로 본 발명에 따른 제약 투여 형태에 존재하고, 특히 바람직하게는 2가 및/또는 3가 양이온을 갖는 보조제가 존재하지 않는다.
본 발명은
(a) 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (활성 성분 (I))를 포함하는 과립을 먼저 제조하고,
(b) 그 후에, 임의로 제약상 허용되는 보조제를 첨가하면서, 과립을 제약 투여 형태로 전환시키는 것
을 특징으로 하는, 활성 성분 (I)을 포함하고, 2가 및/또는 3가 양이온을 갖는 보조제의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 0.1%이고, 락토스의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 10%이고, 활성 성분 (I)의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≥ 10%인 경구 투여용 고체 제약 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은
(a) 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (활성 성분 (I))를 포함하는 과립을 먼저 제조하고,
(b) 그 후에, 임의로 제약상 허용되는 보조제를 첨가하면서, 과립을 제약 투여 형태로 전환시키는 것
을 특징으로 하고, 여기서 장치 2를 사용하는 유럽 약전의 방출 방법 (패들법)에 따라, 제약 투여 형태와 관련된 6개의 시험 시편으로부터 시험 시편당 활성 성분 (I)의 85% 이상이 30분 후에 방출 매질 중으로 방출되는, 활성 성분 (I)을 포함하고, 2가 및/또는 3가 양이온을 갖는 보조제의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 0.1%이고, 락토스의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 10%이고, 활성 성분 (I)의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≥ 10%인 경구 투여용 고체 제약 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
과립은 방법 단계 (a)에서 혼합기 (= 혼합기 과립화) 또는 유동층 (= 유동층 과립화)에서의 습식 과립화에 의해 또는 롤러 압축을 통한 건식 과립화에 의해 제조될 수 있고; 유동층 과립화에 의한 습식 과립화가 바람직하다.
습식 과립화 과정에서, 활성 성분 (I)은 예비혼합물 (초기 충전물)에 고체로서 충전될 수 있거나 또는 과립화 유체 중에 현탁될 수 있거나, 또는 일부 분량이 초기 충전물에, 그 나머지 분량이 과립화 유체 중에 혼입된다. 활성 성분 (I)은 바람직하게는 예비혼합물 (초기 충전물)에 충전된다.
본 발명에 따라 사용되는 과립화 유체는 용매 및 친수성 결합제를 포함한다. 여기서, 친수성 결합제는 과립화 유체 중에 분산되거나 또는 바람직하게는 용해된다.
유기 용매, 예컨대 에탄올 또는 아세톤 또는 물 또는 이들의 혼합물이 과립화 유체를 위한 용매로서 사용될 수 있다. 사용되는 용매는 바람직하게는 물이다.
사용되는 친수성 결합제는 제약상 허용되는 친수성 첨가제, 바람직하게는 과립화 유체의 용매에 용해되는 것들이다. 여기서, 친수성 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 저-치환 히드록시프로필셀룰로스 (L-HPC), 히드록시프로필셀룰로스 LF, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (예를 들어, 콜리돈(Kollidon)® VA64, 바스프(BASF)), 젤라틴, 구아검(guar gum), 부분 가수분해 전분, 알기네이트 또는 크산탄을 사용하는 것이 바람직하다. 친수성 결합제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 사용하는 것이 바람직하다.
친수성 결합제는 이러한 경우에 1 내지 12% (제약 투여 형태의 총 질량 기준), 바람직하게는 1 내지 6%의 농도로 존재한다.
습식 과립화의 예비혼합물 (초기 충전물)에는, 추가 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 충전제, 건조 결합제 및 붕해 촉진제 (붕해제)가 존재한다.
충전제 및 건조 결합제는 예를 들어, 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 말티톨, 소르비톨 및 크실리톨, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스 또는 만니톨 또는 미세결정질 셀룰로스와 만니톨의 혼합물이다.
붕해 촉진제 (붕해제)는 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 (가교 카르복시메틸셀룰로스), 크로스포비돈 (가교 폴리비닐피롤리돈), 저-치환 히드록시프로필셀룰로스 (L-HPC), 소듐 카르복시메틸 전분, 감자 소듐 전분 글리콜레이트, 부분 가수분해 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분 및 감자 전분이다.
방법 단계 (a)에서 수득된 과립은 이어서 방법 단계 (b)에서 본 발명의 제약 투여 형태로 전환된다.
방법 단계 (b)는, 임의로 추가 제약상 허용되는 첨가제를 첨가하는, 예를 들어, 정제화, 캡슐제, 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐제로서의 충전, 또는 사셰제로서의 충전을 포함하고, 각각의 경우에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 통상의 방법을 따른다.
제약상 허용되는 첨가제의 예는 예를 들어, 윤활제, 활택제, 유동 조절제 및 붕해 촉진제 (붕해제)이다.
윤활제, 활택제 및 유동 조절제는 예를 들어, 푸마르산, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 보다 고분자량 지방 알콜, 전분 (밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고-분산 (콜로이드성) 이산화규소 및 글리세릴 디스테아레이트, 바람직하게는 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트, 특히 바람직하게는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
붕해 촉진제 (붕해제)는 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 (가교 카르복시메틸셀룰로스), 크로스포비돈 (가교 폴리비닐피롤리돈), 저-치환 히드록시프로필셀룰로스 (L-HPC), 소듐 카르복시메틸 전분, 부분 가수분해 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분 및 감자 전분이다.
본 발명에 따른 과립제 또는 정제는 임의로 추가 단계에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 통상의 조건을 이용하여 코팅된다. 코팅은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 통상의 코팅제 및 필름-형성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 5cP 또는 15cP), 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (예를 들어, 콜리돈® VA64, 바스프), 쉘락, 글리세릴 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 활석 및/또는 착색제/안료, 예컨대 이산화티타늄, 산화철, 인디고틴 또는 적합한 착색 래커의 첨가에 의해 실시된다.
습식 과립화는 하기 문헌에서 개시되었다:
1) W.A. Ritschel, A. Bauer-Brandl, "Die Tablette" (Tablets), Editio Cantor Verlag, 2nd Edition, 2002, pages 268-314.
2) K. H. Bauer, K.-H. Froemming, C. Fuehrer, "Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie" (Textbook of pharmaceutical technology), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 6th Edition, 1999, pages 305-313.
활성 성분 (I) 및 보조제는 또한 혼합된 다음 직접 정제화될 수 있다 (직접 정제화).
정제화는 바람직하게는 먼저 제조되었던 과립으로 수행된다.
추가로 놀랍게도, 정제 개발의 상황에서, 활성 성분 (I) 또는 정제 코어에 대한 빛의 효과가 갈색 변색을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 약물 형태의 코팅이 적절한 빛 차단을 위해 유리하다.
본 발명은 활성 성분 (I)을 포함하는 본 발명에 따른 경구 투여용 고체 제약 투여 형태를 포함하는 의약을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 심혈관 장애, 심부전, 빈혈, 만성 신장애 및 신기능부전의 예방, 2차 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 활성 성분 (I)을 포함하는 본 발명에 따른 경구 투여용 고체 제약 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 심혈관 장애, 심부전, 빈혈, 만성 신장애 및 신기능부전의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에서의, 활성 성분 (I)을 포함하는 본 발명에 따른 경구 투여용 고체 제약 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 경구 투여용 고체 제약 투여 형태의 제조에 있어서의, 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (I)의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 활성 성분 (I)을 포함하는 본 발명에 따른 경구 투여용 고체 제약 투여 형태의 투여에 의한, 심혈관 장애, 심부전, 빈혈, 만성 신장애 및 신기능부전의 예방, 2차 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
하기에서, 본 발명은 바람직한 실시예에 의해 상세히 예시되지만; 본 발명은 이러한 실시예로 제한되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 주어진 모든 양은 중량%로 나타낸다.
실험 파트
1. 방출 방법
2008년 개정 유럽 약전 제6판에 따라, 약물 형태를 장치 2 (패들법)를 이용하여 시험하였다. 900 ml의 0.1N 염산 중에서 교반기의 회전 속도는 50 rpm (분당 회전수)이었다. 그 후에, 6개의 시험 시편이 모두 30분의 조사 기간 후에 방출 매질 중으로 활성 성분 (I)의 85% 이상을 방출하였을 때, 방출 기준이 충족된다. 이 방법은 방출 매질 중의 싱크 조건을 보장하기 위해, 정제 용량이 ≤ 100 mg (107 mg의 활성 성분 (I) (소듐 염)에 상응함)인 속방성-방출 정제를 위해 사용된다. 싱크 조건은 정제에 함유된 일정량의 활성 성분의 포화 용액을 제조하기 위해 필요할 방출 매질의 3배 부피를 의미하는 것으로 이해된다.
2. 파괴 저항성의 측정
2008년 개정 유럽 약전 제6판에 따라, 가압 하에 정제를 파괴하기 위해 필요한 힘을 측정하였다. 측정 기구는 서로 마주보는 2개의 조(jaw)로 이루어져 있다. 조 중 하나는 나머지 다른 하나 위를 이동한다. 조의 표면은 편평하고 정제를 위한 접촉 영역보다 크며, 또한 이동 방향에 대하여 수직으로 배열되어 있다. 기구는 약 1 뉴턴(Newton)의 정확도를 갖는 시스템으로 보정되었다. 정제를 조 사이에 위치시키고, 여기서, 필요에 따라, 형상, 스코어(score) 및 엠보싱(embossing)이 고려되었다. 각각의 측정에서, 정제는 힘의 방향에 대하여 동일한 방식으로 배향된다. 시험를 10개의 정제로 수행하였다. 정제 파편은 각각의 시험 전에 제거해야 한다.
3. 유동층 과립화 제조 방법
실시예 6-1, 6-2, 6-8, 6-9 및 6-10
결합제를 물에 용해시키고, 활성 성분 (I)을 이 용액 중에 현탁시켰다. 유동층 과립화 동안에, 이 현탁액을 충전제, 임의로 락토스 및 붕해 촉진제의 50%로 구성된 초기 충전물에 과립화 유체로서 분무하였다. 생성 과립의 건조 및 체질 (메시 크기 0.8 mm) 후에, 붕해 촉진제의 나머지 50% 및 임의로 마그네슘 스테아레이트이기도 한 윤활제를 첨가하고 혼합하였다. 이렇게 수득된, 압축될 준비가 된 과립을 압축시켜 정제를 제조하였다. 그 후에, 정제를 코팅제 및 필름-형성제 및 임의로 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 수용액 중에 현탁된 안료로 코팅하였다.
실시예 6-3:
결합제를 물에 용해시키고, 활성 성분 (I)을 이 용액 중에 현탁시켰다. 유동층 과립화 동안에, 이 현탁액을 충전제, 락토스 및 붕해 촉진제로 구성된 초기 충전물에 과립화 유체로서 분무하였다. 생성 과립의 건조 및 체질 (메시 크기 0.8 mm) 후에, 윤활제를 첨가하고 혼합하였다. 이렇게 수득된, 압축될 준비가 된 과립을 압축시켜 정제를 제조하였다.
실시예 6-4 및 6-5
결합제를 물에 용해시켰다. 유동층 과립화 동안에, 이 결합제 용액을 활성 성분 (I) 및 충전제 및 임의로 락토스로 구성된 초기 충전물에 과립화 유체로서 분무하였다. 생성 과립의 건조 및 체질 (메시 크기 0.8 mm) 후에, 붕해 촉진제 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합하였다. 이렇게 수득된, 압축될 준비가 된 과립을 압축시켜 정제를 제조하였다.
실시예 6-6 및 6-7
결합제를 물에 용해시키고, 활성 성분 (I)의 50%를 이 용액 중에 현탁시켰다. 유동층 과립화 동안에, 이 현탁액을 활성 성분 (I)의 50% 및 충전제 및 붕해 촉진제의 50%로 구성된 초기 충전물에 과립화 유체로서 분무하였다. 생성 과립의 건조 및 체질 (메시 크기 0.8 mm) 후에, 붕해 촉진제의 나머지 50% 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합하였다. 이렇게 수득된, 압축될 준비가 된 과립을 압축시켜 정제를 제조하였다. 그 후에, 정제를 코팅제 및 필름-형성제 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 수용액 중에 현탁된 안료로 코팅하였다.
실시예 6-11, 6-12, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18 및 6-19
결합제를 물에 용해시켰다. 유동층 과립화 동안에, 이 결합제 용액을 활성 성분 (I) 및 충전제, 임의로 락토스 및 붕해 촉진제로 구성된 초기 충전물에 과립화 유체로서 분무하였다. 생성 과립의 건조 및 체질 (메시 크기 0.8 mm) 후에, 윤활제를 첨가하고 혼합하였다. 이렇게 수득된, 압축될 준비가 된 과립을 압축시켜 정제를 제조하였다. 그 후에, 정제를 임의로 코팅제 및 필름-형성제로 구성된 수용액 중에 현탁된 안료로 코팅하였다.
실시예 6-21:
결합제를 물에 용해시켰다. 유동층 과립화 동안에, 이 결합제 용액을 활성 성분 (I), 충전제 및 붕해 촉진제로 구성된 초기 충전물에 과립화 유체로서 분무하였다. 생성 과립의 건조 및 체질 (메시 크기 0.8 mm) 후에, 먼저 슬립제를, 그리고 이어서 윤활제를 2-단계 과정으로 첨가하고 혼합하였다. 이렇게 수득된, 압축될 준비가 된 과립을 압축시켜 정제를 제조하였다. 그 후에, 정제를 코팅제 및 필름-형성제로 구성된 수용액 중에 현탁된 안료로 코팅하였다.
4. 혼합기 과립화 제조 방법
실시예 6-13 및 6-14
급속 혼합기에서, 활성 성분 (I), 충전제 및 붕해 촉진제의 약 40%를 혼합하였다 (과립 초기 충전물). 3% 결합제 용액을 제조하여, 과립 초기 충전물에 과립화 유체로서 첨가하였다. 전체 혼합물을 급속-회전 교반기를 이용하여 균일하게 혼합하였다. 혼합 후에, 습윤 과립을 체질하고 (메시 크기 2 mm) 건조시켰다. 건조 과립의 체질 (메시 크기 0.8 mm) 후에, 과립을 이어서 붕해 촉진제의 약 60% 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였는데, 이는 2단계로 별도의 혼합 단계에서 수행되었다. 이렇게 수득된, 압축될 준비가 된 과립을 압축시켜 정제를 제조하였다.
5. 롤러 압축 제조 방법
실시예 6-20:
활성 성분 (I), 충전제, 붕해 촉진제 및 건조 결합제를 자유-낙하 혼합기에서 혼합하였다. 분말 혼합물을 체질하고 (메시 크기 1.0 mm), 후속적으로 자유-낙하 혼합기에서 다시 혼합하였다. 체질한 고-분산 이산화규소를 첨가하고 혼합에 의해 균질하게 분포시켰다. 후속 혼합 단계 전에, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 이렇게 수득된 최종 혼합물을 롤러 압축에 의해 건식 과립화하고, 과립을 후속적으로 압축시켜 정제를 제공하였다.
약어
Figure pct00004
6. 투여 형태의 조성 (mg/정제)
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
7. 정제 제조 후의 방출 결과
Figure pct00008
8. 정제의 스트레스 시험 후의 방출 결과
Figure pct00009
실시예 6-1 및 6-2는 저농도의 활성 성분 (I)을 갖는 정제이며 비교 실시예로서 기능한다. 이들 실시예에서, 활성 성분 (I)의 농도는 제제의 총 질량을 기준으로 하여 10% 미만이었다. 이러한 정제는 바람직한 방출 특성을 나타냈다.
실시예 6-1의 정제 중 활성 성분 (I) 농도가 약 3배 증가하면, 실시예 6-3의 정제가 제조되고, 실시예 6-3의 이러한 정제는 정제의 제조 후에 방출 특성을 충족시키지 않았다.
실시예 6-4에서 확인된 바와 같이, 붕해 촉진제의 분율이 약간 달라진 것은 정제의 방출 특징을 변화시키지 않았다. 방출 특성에 대한 상당한 영향은 충전제 락토스 1수화물을 만니톨로 대체하거나 (실시예 6-5) 또는 충전제로서 만니톨을 단독으로 사용함으로써 (실시예 6-6 및 6-7) 관찰되었다. 이러한 3종의 제형이 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 또한 함유하고 실시예 6-6 및 6-7은 또한 코팅에 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지만, 정제로부터의 제조 후 방출은 양호하였다. 여기서, 마그네슘 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜의 불리한 영향은 스트레스 시험 과정 동안에 명백해졌다 (실시예 6-6).
실시예 6-8, 6-9 및 6-10에 따르면, 마그네슘 스테아레이트의 영향이 습윤 조건 하에 저장시 중요해졌다. 3종의 정제 실시예는 모두 락토스 및 폴리에틸렌 글리콜이 존재하지 않았고; 윤활제의 유형만이 달랐다. 마그네슘 스테아레이트-함유 제형만이 1개월의 저장 후에 방출 요건을 충족시키지 못했다 (실시예 6-8).
실시예 6-11 및 6-12는 과립에 약 20%의 활성 성분 (I)을 함유하였고, 정제 코어에 락토스 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하지 않으며, 필름 코팅에 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않았다. 이들은 제조 후 및 습윤 조건 하에 1개월의 개방 저장 후 두 경우 모두에서 방출 요건을 충족시켰다.
실시예 6-13 및 6-14는 활성 성분 (I)을 갖는 과립/정제의 제조에 있어서, 제2의 습식 과립화 방법으로서 혼합기 과립화의 적합성을 확인해 주었다. 제조 직후에, 정제는 바람직한 방출 프로파일을 나타냈다.
실시예 6-16, 6-17 및 6-19는 보조제로서 락토스 1수화물을 사용하는 과립 내 활성 성분 농도 (15% 내지 30%)의 영향을 체계적으로 조사하였다. 심지어 가장 희석된 제형 (실시예 6-17)도 정제의 제조 후에 바람직한 방출 특징을 나타내지 않았다.
이와 달리, 락토스 1수화물이 만니톨로 대체된 제형 6-15, 6-18 및 6-21은 바람직한 방출 프로파일을 나타냈다.
실시예 6-20은 활성 성분 (I)을 갖는 과립/정제의 제조에 있어서, 추가 과립화 방법으로서 건식 과립화의 적합성을 확인해 주었다. 제조 후에, 정제는 바람직한 방출 프로파일을 나타냈다.
표에서 정제 제조 후의 방출 (7번 항목) 및 정제의 스트레스 시험 후의 방출 (8번 항목) 데이터가 보여주는 바와 같이, 락토스, 마그네슘 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않으며, 고농도의 활성 성분 (I)을 갖는 정제만이 놀랍게도 바람직한 방출 프로파일을 가졌다. 이들은 실시예 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-15, 6-18 및 6-21의 정제이다.
이러한 놀라운 특성은 바람직한 방출 프로파일을 나타내지 않는 실시예 6-6, 6-8 및 6-16의 정제와 실시예 6-9 및 6-10의 정제를 비교할 때 가장 명백하다.

Claims (15)

  1. (a) 2가 및/또는 3가 양이온을 갖는 보조제의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 0.1%이고,
    (b) 락토스의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 10%이고,
    (c) 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (활성 성분 (I))의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≥ 10%이고,
    (d) 투여 형태가 필름 코팅을 갖는다면, 상기 필름 코팅이 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는 것
    을 특징으로 하는, 활성 성분 (I)을 포함하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서,
    (e) 활성 성분 (I)이 신속하게 방출되는 것
    을 특징으로 하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태.
  3. 제2항에 있어서, 장치 2를 사용하는 유럽 약전(European Pharmacopoeia)의 방출 방법 (패들법(paddle))에 따라, 제약 투여 형태와 관련된 6개의 시험 시편으로부터 시험 시편당 활성 성분 (I)의 85% 이상이 30분 후에 방출 매질 중으로 방출되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태.
  4. 제3항에 있어서, 방출 매질이 900 ml의 0.1N 염산으로 이루어진 것을 특징으로 하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분 (I)의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 10 내지 40%인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2가 및/또는 3가 양이온을 갖는 보조제가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 락토스가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 충전제 및 1종 이상의 윤활제가 보조제로서 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태.
  10. 제9항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스 또는 만니톨 또는 미세결정질 셀룰로스와 만니톨의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태.
  11. 제9항에 있어서, 윤활제가 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 필름 코팅을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 고체 제약 투여 형태.
  13. (a) 소듐 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (활성 성분 (I))를 포함하는 과립을 먼저 제조하고,
    (b) 그 후에, 임의로 제약상 허용되는 보조제를 첨가하면서, 과립을 제약 투여 형태로 전환시키는 것
    을 특징으로 하는, 활성 성분 (I)을 포함하고, 2가 및/또는 3가 양이온을 갖는 보조제의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 0.1%이고, 락토스의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≤ 10%이고, 활성 성분 (I)의 농도가 제제의 총 질량을 기준으로 하여 ≥ 10%인 경구 투여용 고체 제약 투여 형태를 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 과립이 습식 과립화에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 습식 과립화 방법으로서 유동층 과립화가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020167009621A 2013-10-17 2014-10-13 소듐-1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)-1h-피라졸-5-올레이트를 함유하는 제약 투여 형태 KR102330953B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13189145.9 2013-10-17
EP13189145 2013-10-17
PCT/EP2014/071855 WO2015055564A1 (de) 2013-10-17 2014-10-13 Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend natrium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160068784A true KR20160068784A (ko) 2016-06-15
KR102330953B1 KR102330953B1 (ko) 2021-11-26

Family

ID=49356354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167009621A KR102330953B1 (ko) 2013-10-17 2014-10-13 소듐-1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)-1h-피라졸-5-올레이트를 함유하는 제약 투여 형태

Country Status (35)

Country Link
US (1) US9827198B2 (ko)
EP (1) EP3057580B1 (ko)
JP (1) JP6525979B2 (ko)
KR (1) KR102330953B1 (ko)
CN (1) CN105636580B (ko)
AP (1) AP2016009135A0 (ko)
AR (1) AR098064A1 (ko)
AU (1) AU2014336389B2 (ko)
BR (1) BR112016007588A2 (ko)
CA (1) CA2927437C (ko)
CL (1) CL2016000857A1 (ko)
CU (1) CU24515B1 (ko)
DK (1) DK3057580T3 (ko)
DO (1) DOP2016000078A (ko)
EA (1) EA032932B1 (ko)
ES (1) ES2868228T3 (ko)
GT (1) GT201600072A (ko)
HR (1) HRP20210691T1 (ko)
HU (1) HUE054107T2 (ko)
IL (1) IL244933B (ko)
JO (1) JO3645B1 (ko)
LT (1) LT3057580T (ko)
MA (1) MA38974B2 (ko)
MX (1) MX2016004628A (ko)
MY (1) MY190202A (ko)
NI (1) NI201600054A (ko)
PE (1) PE20160669A1 (ko)
PH (1) PH12016500716A1 (ko)
SA (1) SA516370940B1 (ko)
SI (1) SI3057580T1 (ko)
TN (1) TN2016000135A1 (ko)
TW (1) TWI746418B (ko)
UA (1) UA119855C2 (ko)
UY (1) UY35784A (ko)
WO (1) WO2015055564A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3845230B1 (en) * 2018-08-31 2023-07-12 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for oral administration

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012065967A1 (de) * 2010-11-18 2012-05-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substítuiertes natrium-1h-pyrazol-5-olat

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006050516A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
BRPI0808889A2 (pt) * 2007-03-13 2014-11-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co Comprimido desintegrante oral

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012065967A1 (de) * 2010-11-18 2012-05-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substítuiertes natrium-1h-pyrazol-5-olat

Also Published As

Publication number Publication date
CU24515B1 (es) 2021-05-12
MY190202A (en) 2022-04-04
AU2014336389B2 (en) 2020-01-30
WO2015055564A1 (de) 2015-04-23
GT201600072A (es) 2018-12-19
JO3645B1 (ar) 2020-08-27
PH12016500716B1 (en) 2016-06-20
TN2016000135A1 (en) 2017-10-06
NI201600054A (es) 2016-09-21
LT3057580T (lt) 2021-04-12
PE20160669A1 (es) 2016-08-04
SI3057580T1 (sl) 2021-07-30
CA2927437A1 (en) 2015-04-23
SA516370940B1 (ar) 2019-11-20
UA119855C2 (uk) 2019-08-27
CU20160048A7 (es) 2016-10-28
EA201690788A1 (ru) 2016-09-30
TWI746418B (zh) 2021-11-21
ES2868228T3 (es) 2021-10-21
MX2016004628A (es) 2016-08-01
IL244933B (en) 2020-11-30
BR112016007588A2 (pt) 2017-09-12
JP6525979B2 (ja) 2019-06-05
JP2016538256A (ja) 2016-12-08
KR102330953B1 (ko) 2021-11-26
CN105636580A (zh) 2016-06-01
AU2014336389A1 (en) 2016-05-12
AP2016009135A0 (en) 2016-04-30
AR098064A1 (es) 2016-04-27
HRP20210691T1 (hr) 2021-06-11
EA032932B1 (ru) 2019-08-30
DK3057580T3 (da) 2021-05-10
EP3057580A1 (de) 2016-08-24
CA2927437C (en) 2022-06-28
CN105636580B (zh) 2020-03-31
IL244933A0 (en) 2016-05-31
US9827198B2 (en) 2017-11-28
UY35784A (es) 2015-05-29
NZ718063A (en) 2021-06-25
HUE054107T2 (hu) 2021-08-30
US20160256394A1 (en) 2016-09-08
PH12016500716A1 (en) 2016-06-20
TW201607568A (zh) 2016-03-01
DOP2016000078A (es) 2016-08-15
MA38974B2 (fr) 2020-11-30
MA38974A1 (fr) 2017-05-31
CL2016000857A1 (es) 2016-11-25
EP3057580B1 (de) 2021-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6043281B2 (ja) ４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１ｈ−キノリン−２−オンラクテート一水和物を含む医薬組成物
WO2009034541A2 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
JP5390014B2 (ja) 抗凝固剤の溶出改善方法
JP6904955B2 (ja) アプレミラスト徐放性製剤
JP7084955B2 (ja) セリチニブ製剤
CN108201529B (zh) 一种含有尿酸转运蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法
CA2845228A1 (en) Oral controlled-release formulation of 5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone compounds
JP7046978B2 (ja) 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物
JP7066351B2 (ja) 良好な徐放性を有する、レボドパ含有小型化錠剤
KR102330953B1 (ko) 소듐-1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)-1h-피라졸-5-올레이트를 함유하는 제약 투여 형태
WO2008068778A2 (en) Extended release pharmaceutical composition of pramipexole
JP7090847B2 (ja) アトモキセチン錠剤およびアトモキセチン錠剤の製造方法
CN108236609B (zh) 一种gpr40激动剂药物组合物及其制备方法
JP6673798B2 (ja) カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤
NZ718063B2 (en) Pharmaceutical dosage forms containing sodium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olate
KR102488167B1 (ko) 피롤카르복사미드의 고형 조성물
TW202313072A (zh) 檸檬酸鐵之兒科調配物
KR102065090B1 (ko) 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 제제 및 이의 제조방법
JP2023017297A (ja) ニロチニブ錠剤およびその製造方法
JP2023014510A (ja) ニロチニブ錠剤およびその製造方法
JPWO2020246526A1 (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤含有腸溶性製剤
JP2020189815A (ja) デュロキセチン製剤およびその安定化方法
WO2013137441A1 (ja) 経口医薬組成物
HU230983B1 (hu) Módosított hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant