CN105636580B - 包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇钠的药物剂型 - Google Patents

包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇钠的药物剂型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含1‑[6‑(吗啉‑4‑基)嘧啶‑4‑基]‑4‑(1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)‑1H‑吡唑‑5‑醇钠（活性物质(I)）的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，释放所述活性物质(I)，本发明还涉及其制备方法、其作为药剂的用途及其用于预防、二级预防或治疗疾病，特别是心血管疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾功能不全的的用途。

Description

包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1- 基)-1H-吡唑-5-醇钠的药物剂型
本发明涉及包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠 (活性成分(I))的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于，释放所述活性成分(I)，本发 明还涉及其制备方法、其作为药剂的用途及其用于预防、二级预防或治疗疾病，特别是心血 管疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾功能不全的用途。
式(II)的化合物，1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇(烯 醇式；式(IIa))和2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮 (酮式；式(IIb))由WO2008/067871为已知。
Figure GDA0001846956550000011
式(II)的化合物起到HIF-脯氨酰-4-羟化酶的抑制剂的作用，并由于该特定作用机理， 在胃肠外或口服给药后在体内导致诱导HIF靶基因例如促红细胞生成素和由此引发的生物过 程例如红细胞生成。
所述活性成分(I)，1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠
Figure GDA0001846956550000012
为式(II)化合物的钠盐并且显示出显著更高的针对波动空气湿度下的水吸收或释放的稳定 性。1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(活性成分(I))由 WO 2012/065967为已知的。当下文讨论活性成分(I)时，在此指的是1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4- 基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(I)的晶体变型I。
为了研发用于口服给药的固体药物剂型，因此使用不具有吸湿性的1-[6-(吗啉-4-基) 嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(活性成分(I))。
对于必须治疗较长时间的疾病或长期预防疾病而言理想的是，保持尽可能小的服药 频率和尽可能小的片剂大小。通过减少不定期服药的缺点(改进遵从)，这不仅对于患者而 言是更舒适的而且还提高治疗安全性。为了特别在老年患者中提高遵从，尤其鉴于较高的剂 量强度应使片剂尽可能小，即具有高的活性成分浓度。
在研发过程中发现，在提高片剂中活性成分(I)的活性成分浓度时，其中根据本领域 技术人员已知的标准方法制备该片剂，活性成分(I)从该片剂中释放的速率变差。
研发目的因此是，识别用于高活性成分浓度的包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H- 1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(活性成分(I))的用于口服给药的固体药物剂型，以便甚至 在高活性成分浓度的情况下获得尽可能小的例如片剂。
意料之外的是，尽管活性成分(I)的良好水溶性，所述药物剂型的助剂在片剂制备后 直接对释放产生巨大影响。呈固体状态(固态)的常见标准制剂转化为难溶性盐形式的活性 成分(I)的盐化带来的后果是，直接在片剂的制备之后和在片剂的压力测试之后，释放结果明 显变差。
意料之外的是，例如在片芯中使用乳糖作为助剂是不合适的。
此外，在高活性成分浓度下的活性成分(I)显示出与用于薄膜包衣中的聚乙二醇的物理 不相容性。
通过本发明，可提供稳定的药物剂型，其一方面包含对于其药物作用而言足够量的 活性成分(I)，另一方面快速释放活性成分(I)。
在研发制剂时，应考虑到活性成分(I)的物理化学特性以及特别的生物性质。物理化 学特性例如包括活性成分(I)[＝钠盐]转化为难溶性盐的盐化。
已发现，在2价和3价阳离子存在下活性成分(I)倾向于形成难溶性盐，其溶解度仅为该钠盐溶解度的1/100或1/10000。
式(II)化合物的各种活性成分盐的溶解度：
盐 在25℃下在水中的溶解度[mg/100mL]
钠盐(活性成分(I)) 2625
镁盐 4
铁(II)盐 0.2
钙盐 27
铁(III)盐 19
铝盐 6
这导致，在呈固体状态(固态)的活性成分(I)的盐化时，在例如片剂的贮存后活性成分(I)的释放结果明显变差。这种变差在高活性成分浓度下特别显著。
必须在研发包含活性成分(I)的用于口服给药的固体药物剂型时阻止活性成分(I)的盐 化。
在本发明的范围内，活性成分(I)的浓度经活性成分(I)(钠盐)测定。
100mg的片剂剂量，即100mg的式(II)的化合物对应于107mg的活性成分(I)(钠盐)。
在本发明的范围内，高活性成分浓度指的是基于制剂的总质量计，活性成分(I)的浓 度≥10％。
本发明涉及包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠 (活性成分(I))的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于：
(a)具有2和/或3价阳离子的助剂的浓度基于该制剂的总质量计为≤0.1％，
(b)乳糖的浓度基于该制剂的总质量计为≤10％，
(c)活性成分(I)的浓度基于该制剂的总质量计为≥10％，且
(d)如果该剂型具有薄膜包衣，该薄膜包衣不包含聚乙二醇。
在本发明的范围内，助剂为粘合剂、填料和干式粘合剂、助崩解剂和润滑剂。
具有2和/或3价阳离子的助剂为例如硬脂酸镁。
在本发明的范围内，在所述用于口服给药的固体药物剂型中包含至少一种填料和至 少一种润滑剂作为助剂。
所述薄膜包衣包含涂层形成剂和/或成膜剂和/或着色添加剂/颜料。该薄膜包衣的这些 成分可任选地包含2和/或3价阳离子。
具有2和/或3价阳离子的着色添加剂/颜料例如为二氧化钛和氧化铁。
在本发明的范围内，所述片剂由片芯组成，且该片芯任选具有薄膜包衣。该片芯包含活性成分(I)、至少一种填料和至少一种润滑剂和任选的其它助剂。该片剂优选具有薄膜包 衣。
优选地，所述片剂具有不含聚乙二醇的薄膜包衣。
本发明的用于口服给药的固体药物剂型示例性并优选地包括颗粒、填充有颗粒的硬 明胶胶囊、囊剂或片剂，优选的是片剂。快速释放活性成分(I)的片剂是特别优选的。
在本发明的范围内，快速释放的片剂特别是根据欧洲药典的释放方法使用装置2(桨 式(Paddle))在30分钟后从有关的6个试样中将每试样至少85％的活性成分(I)释放到释放 介质中的这些。搅拌器的转速在由900ml的0.1N盐酸组成的释放介质中为50UpM(转/分 钟)。该方法用于快速释放的片剂，其中片剂剂量为≤100mg(对应于107mg的活性成分(I)(钠盐))，以确保在释放介质中的沉降条件。沉降条件理解为是指为了制备片剂中所含的 活性成分量的饱和溶液所需的3倍释放介质体积。
特别优选的是这样的快速释放的片剂，其在40℃和75％相对空气湿度下敞开贮存一 个月后，根据欧洲药典的释放方法使用装置2(桨式)，在30分钟后从有关的6个试样中将每试样至少85％的活性成分(I)释放到释放介质中。
本发明涉及包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠 (活性成分(I))的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于：
(a)具有2和/或3价阳离子的助剂的浓度基于该制剂的总质量计为≤0.1％，
(b)乳糖的浓度基于该制剂的总质量计为≤10％，
(c)活性成分(I)的浓度基于该制剂的总质量计为≥10％，
(d)如果该剂型具有薄膜包衣，该薄膜包衣不包含聚乙二醇，且
(e)快速释放所述活性成分(I)。
本发明涉及包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠 (活性成分(I))的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于：
(a)具有2和/或3价阳离子的助剂的浓度基于该制剂的总质量计为≤0.1％，
(b)乳糖的浓度基于该制剂的总质量计为≤10％，
(c)活性成分(I)的浓度基于该制剂的总质量计为≥10％，
(d)如果该剂型具有薄膜包衣，该薄膜包衣不包含聚乙二醇，且
(e)快速释放所述活性成分(I)，
其中根据欧洲药典的释放方法使用装置2(桨式)，在30分钟后从有关该药物剂型的6个试 样中将每试样至少85％的活性成分(I)释放到释放介质中。
所述活性成分(I)以晶体变型的形式存在，其中活性成分(I)在根据WO 2012/065967的 实施例1中所述的路径制备时获得，并且在本发明的范围内称为变型I。
所述活性成分(I)以晶体形式存在于本发明的药物剂型中。在本发明的一个特别优选 的实施方案中，使用呈晶体变型I的微粉化形式的结晶活性成分(I)。在此，该活性成分(I)优 选具有小于10μm，特别是1和8μm的平均颗粒大小X50(50％含量)以及小于20μm的X90值(90％含量)。
所述活性成分(I)以基于该制剂的总质量计≥10％的浓度，优选以基于该制剂的总质 量计10至50％的浓度，特别优选以基于该制剂的总质量计10至40％的浓度，非常特别优 选以基于该制剂的总质量计15至30％的浓度存在于本发明的药物剂型中。
乳糖以基于该制剂的总质量计≤10％的浓度，优选以基于该制剂的总质量计0至5％的浓度存在于本发明的药物剂型中，特别优选不存在乳糖。
具有2和/或3价阳离子的助剂以基于该制剂的总质量计≤0.1％的浓度，优选以基于该制剂的总质量计0至0.05％的浓度存在于本发明的药物剂型中，特别优选不存在具有2和/或3价阳离子的助剂。
本发明涉及制备包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇 钠(活性成分(I))、基于制剂的总质量计≤0.1％的具有2和/或3价阳离子的助剂的浓度、 基于制剂的总质量计≤10％的乳糖浓度和基于制剂的总质量计≥10％的活性成分(I)浓度的 用于口服给药的固体药物剂型的方法，其特征在于：
(a)首先制备包含活性成分(I)的颗粒
(b)并随后将所述颗粒任选在添加药用合适的助剂的情况下转化为药物剂型。
本发明涉及制备包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇 钠(活性成分(I))、基于制剂的总质量计≤0.1％的具有2和/或3价阳离子的助剂的浓度、 基于制剂的总质量计≤10％的乳糖浓度和基于制剂的总质量计≥10％的活性成分(I)浓度的 用于口服给药的固体药物剂型的方法，其特征在于：
(a)首先制备包含活性成分(I)的颗粒
(b)并随后将所述颗粒任选在添加药用合适的助剂的情况下转化为药物剂型，
并其中根据欧洲药典的释放方法使用装置2(桨式)，在30分钟后从有关该药物剂型的6个 试样中将每试样至少85％的活性成分(I)释放到释放介质中。
在方法步骤(a)中的颗粒制备可通过在混合器(＝混合器造粒)或流化床(＝流化床 造粒)中的湿式造粒进行，或通过借助于辊筒压实的干式造粒进行，优选的是流化床造粒形 式的湿式造粒。
在湿式造粒过程中，活性成分(I)可作为固体预先置于预混合物(最初装料)中或悬 浮于造粒液体中，或其一部分引入最初装料中且另一部分引入造粒液体中。优选将活性成分 (I)预先置于预混合物(最初装料)中。
根据本发明使用的造粒液体包含溶剂和亲水性粘合剂。在此该亲水性粘合剂分散于 造粒液体中或优选溶于其中。
可使用有机溶剂例如乙醇或丙酮或水或其混合物作为所述造粒液体的溶剂。优选使 用水作为溶剂。
使用药用合适的亲水性添加剂作为亲水性粘合剂，优选溶解于所述造粒液体的溶剂 中的这类。在此优选使用亲水性聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙基纤维素 LF、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯-共聚物(例如
Figure GDA0001846956550000061
VA64,BASF)、明胶、瓜尔胶、部分水解的淀粉、藻酸盐或黄原胶。特别优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为亲水性粘合剂。
在此包含浓度为1至12％(基于药物剂型的总质量计)，优选1至6％的亲水性粘合剂。
在湿式造粒的预混合物(最初装料)中包含其它药用合适的添加剂，例如填料、干式粘合剂和助崩解剂(崩解剂)。
填料和干式粘合剂例如为纤维素粉末、微晶纤维素、硅酸化的微晶纤维素、甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇和木糖醇，优选微晶纤维素或甘露醇或微晶纤维素和甘露醇的混合物。
助崩解剂(崩解剂)例如为羧甲基纤维素、交联羧甲纤维素(交联的羧甲基纤维素)、交联聚维酮(交联的聚乙烯吡咯烷酮)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀 粉钠、马铃薯淀粉的甘醇酸钠、部分水解的淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉和马铃薯 淀粉。
在方法步骤(a)中获得的颗粒随后在方法步骤(b)中转化为本发明的药物剂型。
方法步骤(b)包括例如压片、填充到胶囊中，优选硬明胶胶囊中，或填充作为囊剂(分别根据本领域技术人员熟知的常规方法)，任选在添加其它药用合适的添加剂的情况下。
药用合适的添加剂的实例为润滑剂、助滑剂、流动调节剂和助崩解剂(崩解剂)。
润滑剂、助滑剂、流动调节剂为例如富马酸、硬脂酸、硬脂富马酸钠、较高分子量的脂肪醇、淀粉(小麦、大米、玉米或马铃薯淀粉)、滑石、高度分散(胶体)的二氧化硅 和二硬脂酸甘油酯，优选硬脂富马酸钠或二硬脂酸甘油酯，非常特别优选硬脂富马酸钠。
助崩解剂(崩解剂)例如为羧甲基纤维素、交联羧甲纤维素(交联的羧甲基纤维素)、交联聚维酮(交联的聚乙烯吡咯烷酮)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀 粉钠、部分水解的淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉。
任选在另一步骤中在本领域技术人员熟知的常规条件下对本发明的颗粒或片剂涂 覆。该涂覆在添加本领域技术人员熟知的常规涂层形成剂和成膜剂如羟丙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素5cP或15cP)、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸 乙烯酯-共聚物(例如
Figure GDA0001846956550000071
VA64,BASF)、虫胶、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、滑石和/或着色添加剂/颜料例如二氧化钛、氧化铁、靛蓝或合适的着色涂料的情况下进行。
所述湿式造粒描述在以下文献中：
1)W.A.Ritschel,A.Bauer-Brandl,"Die Tablette"(Tablets),Editio CantorVerlag,第2版,2002, 第268-314页.
2)K.H.Bauer,K.-H.
Figure GDA0001846956550000072
C.Führer,"Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,第6版,1999,第305-313页。
还可将活性成分(I)和助剂混合并直接压片(直接压片)。
优选地，所述压片是通过最初制备的颗粒进行的。
此外，在研发片剂的范围内出乎意料地发现，在光作用于活性成分(I)或片芯时，其 变色成浅褐色。因此药物剂型的涂覆对于足够的光防护而言是有利的。
本发明进一步涉及含有包含活性成分(I)的本发明的用于口服给药的固体药物剂型的 药剂。
本发明进一步涉及包含活性成分(I)的本发明的用于口服给药的固体药物剂型用于制 备预防、二级预防和/或治疗疾病，特别是心血管疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾功 能不全的药剂的用途。
本发明进一步涉及包含活性成分(I)的本发明的用于口服给药的固体药物剂型用于预 防、二级预防和/或治疗疾病，特别是心血管疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾功能不 全的用途。
本发明进一步涉及1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠 (I)用于制备本发明的用于口服给药的固体药物剂型的用途。
本发明进一步涉及通过给药包含活性成分(I)的本发明的用于口服给药的固体药物剂 型来预防、二级预防和/或治疗心血管疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾功能不全的方 法。
下面通过优选的实施例详细阐述本发明，但本发明不限于这些实施例。除非另有说 明，以下给出的所有量是指重量％。
实验部分
1.释放方法
根据欧洲药典，第6版，概述2008年，使用装置2(桨式)测试药物剂型。搅拌器的转速 在900ml的0.1N盐酸中为50UpM(转/分钟)。当所有6个试样在30分钟的试验期后将至 少85％的活性成分(I)释放到释放介质中时，则满足释放标准。此方法用于快速释放的片 剂，其中片剂剂量为≤100mg(对应于107mg的活性成分(I)(钠盐))，以确保在释放介质 中的沉降条件。沉降条件理解为是指为了与包含在片剂中的活性成分量制备饱和溶液所需的 3倍释放介质体积。
2.断裂强度的测定
根据欧洲药典，第6版，概述2008年，测量通过压力破碎片剂所需的力。测量仪器由彼此 对置的两个颚板组成。这些颚板的一个向另一个移动。颚板表面是平坦的并且比与片剂的接 触区大，并且相对于移动方向垂直设置。用具有约1牛顿的精度的系统校准该仪器。将片剂 放置在颚板之间，其中任选考虑形状、裂槽和压花。在每次测量时，使片剂相对于力的方向 相同取向。该试验在10个片剂上进行。必须在每次测试之前移除片剂碎片。
3.流化床造粒制备方法
实施例6-1、6-2、6-8、6-9和6-10
使粘合剂溶解于水中且活性成分(I)悬浮于该溶液中。在流化床造粒时，将该悬浮液作为造粒 液体喷在由填料、任选的乳糖和50％的助崩解剂组成的最初装料上。在干燥和筛分(筛孔 大小为0.8mm)所得颗粒后，添加剩余的50％的助崩解剂以及润滑剂(其任选还是硬脂酸 镁)并混合。将如此获得的准备压制的颗粒压制为片剂。随后用颜料对片剂进行涂覆，该颜 料悬浮于由涂层形成剂和成膜剂和任选的聚乙二醇组成的水溶液中。
实施例6-3:
使粘合剂溶解于水中且活性成分(I)悬浮于该溶液中。在流化床造粒时，将该悬浮液作为造粒 液体喷在由填料、乳糖和助崩解剂组成的最初装料上。在干燥和筛分(筛孔大小为0.8 mm)所得颗粒后，添加润滑剂并混合。将如此获得的准备压制的颗粒压制为片剂。
实施例6-4和6-5
使粘合剂溶解于水中。在流化床造粒时，将该粘合剂溶液作为造粒液体喷在由活性成分(I)和 填料和任选的乳糖组成的最初装料上。在干燥和筛分(筛孔大小为0.8mm)所得颗粒后， 添加助崩解剂和硬脂酸镁并混合。将如此获得的准备压制的颗粒压制为片剂。
实施例6-6和6-7
使粘合剂溶解于水中且50％的活性成分(I)悬浮于该溶液中。在流化床造粒时，将该悬浮液作 为造粒液体喷在由50％的活性成分(I)和填料和50％的助崩解剂组成的最初装料上。在干燥 和筛分(筛孔大小为0.8mm)所得颗粒后，添加剩余的50％的助崩解剂以及硬脂酸镁并混 合。将如此获得的准备压制的颗粒压制为片剂。随后用颜料对片剂进行涂覆，该颜料悬浮于 由涂层形成剂和成膜剂和任选的聚乙二醇组成的水溶液中。
实施例6-11、6-12、6-15、6-16、6-17、6-18和6-19
使粘合剂溶解于水中。在流化床造粒时，将该粘合剂溶液作为造粒液体喷在由活性成分(I)和 填料、任选的乳糖和助崩解剂组成的最初装料上。在干燥和筛分(筛孔大小为0.8mm)所 得颗粒后，添加润滑剂并混合。将如此获得的准备压制的颗粒压制为片剂。任选随后用颜料 对片剂进行涂覆，该颜料悬浮于由涂层形成剂和成膜剂组成的水溶液中。
实施例6-21
使粘合剂溶解于水中。在流化床造粒时，将该粘合剂溶液作为造粒液体喷在由活性成分(I)、 填料和助崩解剂组成的最初装料上。在干燥和筛分(筛孔大小为0.8mm)所得颗粒后，在 两步过程中首先添加助滑剂并随后添加润滑剂并混合。将如此获得的准备压制的颗粒压制为 片剂。随后用颜料对片剂进行涂覆，该颜料悬浮于由涂层形成剂和成膜剂组成的水溶液中。
4.混合器造粒制备方法
实施例6-13和6-14
在快速混合器中将活性成分(I)、填料和约40％的助崩解剂混合(颗粒最初装料)。制备3％ 的粘合剂溶液并作为造粒液体添加至颗粒最初装料。借助快速转动的搅拌装置将整个均匀混 合。在充分搅拌之后，筛分(筛孔大小为2mm)湿颗粒并干燥。在筛分经干燥的颗粒(筛 孔大小为0.8mm)后，与约60％的助崩解剂以及硬脂酸镁再混合，这在两个单独的混合步 骤中进行。将如此获得的准备压制的颗粒压制为片剂。
5.辊筒压实制备方法
实施例6-20
将活性成分(I)、填料、助崩解剂和干式粘合剂在自由落体混合器中混合。筛分粉末混合物 (筛孔大小为1.0mm)并随后再次在自由落体混合器中混合。添加经筛分的高度分散性的 二氧化硅并通过混合而均匀分布。在最后的混合步骤之前添加硬脂酸镁。将如此获得的最终 混合物借助辊筒压实干式造粒并且随后将该颗粒压制为片剂。
简称
Figure GDA0001846956550000101
。
6.以mg/片剂为单位的剂型组成
Figure GDA0001846956550000111
Figure GDA0001846956550000121
Figure GDA0001846956550000131
Figure GDA0001846956550000141
Figure GDA0001846956550000151
Figure GDA0001846956550000161
。
7.片剂制备后的释放结果
Figure GDA0001846956550000162
。
8.在片剂的压力测试后的释放结果
Figure GDA0001846956550000171
Figure GDA0001846956550000172
。
实施例6-1和6-2为具有低活性成分(I)浓度的片剂并且作为对比例。在这些实施例 中，活性成分(I)的浓度基于该制剂的总质量计为低于10％。这些表显示期望的释放性质。
如果将实施例6-1片剂中的活性成分(I)浓度提高三倍，据此产生实施例6-3的片剂， 则实施例6-3的片剂不满足在制备片剂之后的释放性质。
如在实施例6-4中所示的助崩解剂含量的略微改变不改变片剂的释放特性。用甘露醇 (实施例6-5)替换填料乳糖一水合物之后和通过仅使用甘露醇作为填料(实施例6-6和6- 7)观察到对释放性质的显著影响。虽然这三种制剂另外包含硬脂酸镁作为润滑剂，且实施 例6-6和6-7还在涂料中包含聚乙二醇，在制备之后片剂的释放是良好的。在此，硬脂酸镁 和聚乙二醇的不良影响在压力测试的过程中才可察觉(实施例6-6)。
根据实施例6-8、6-9和6-10，硬脂酸镁的影响在湿压力(Feuchtestress)下的贮存期 内是明显的。所有三种片剂实施例都不含乳糖和聚乙二醇；它们仅在润滑剂的类型上发生变 化。只有含硬脂酸镁的制剂不满足在1个月贮存后的释放要求(实施例6-8)。
实施例6-11和6-12在颗粒中包含约20％的活性成分(I)，在片芯中不包含乳糖和硬脂 酸镁并且在薄膜包衣中不包含聚乙二醇。不仅在制备之后而且在湿压力下敞开贮存1个月 后，它们都满足释放要求。
实施例6-13和6-14证实混合器造粒适合作为用于制备具有活性成分(I)的颗粒/片剂的 第二湿式造粒方法。直接在制备之后，片剂显示期望的释放特性。
实施例6-16、6-17和6-19系统性研究了在使用乳糖一水合物作为助剂的情况下颗粒 中的活性成分浓度(15％至30％)的影响。甚至最稀释的制剂(实施例6-17)在制备片剂之 后不显示期望的释放特性。
与此相反，用甘露醇替换乳糖一水合物的制剂6-15、6-18和6-21显示追求的释放特 性。
实施例6-20证实干式造粒适合作为用于制备具有活性成分(I)的颗粒/片剂的另一造粒 方法。在制备之后片剂显示期望的释放特性。
如关于片剂制备后的释放(序号为7)和在片剂压力测试后的释放(序号为8)的表中的数据显示，出乎意料地只有含高浓度活性成分(I)且不包含乳糖、硬脂酸镁和聚乙二醇的 片剂具有期望的释放特性。它们是实施例6-9、6-10、6-11、6-12、6-15、6-18和6-21的片剂。
在将实施例6-6、6-8和6-16的未显示期望的释放特性的片剂与实施例6-9和6-10的 片剂相比较时，该意料外的性质最为明显。

Claims (8)

1.包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(活性成分(I))的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于
(a)存在羟丙基甲基纤维素作为亲水性粘合剂，微晶纤维素或甘露醇或微晶纤维素和甘露醇的混合物作为填料和干式粘合剂，交联羧甲纤维素钠作为助崩解剂，硬脂富马酸钠或二硬脂酸甘油酯作为润滑剂，
(b)不包含具有2价和/或3价阳离子的助剂，
(c)不包含乳糖，
(d)活性成分(I)的浓度为≥10％，基于所述固体药物剂型的总质量计，且
(e)如果所述剂型具有薄膜包衣，所述薄膜包衣不含聚乙二醇。
2.根据权利要求1的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于，所述剂型为片剂。
3.根据权利要求1或2的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于，活性成分(I)的浓度基于所述固体药物剂型的总质量计为10％至40％。
4.根据权利要求2的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于，所述片剂具有薄膜包衣。
5.根据权利要求3的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于，所述片剂具有薄膜包衣。
6.制备包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(活性成分(I))、包含羟丙基甲基纤维素作为亲水性粘合剂、微晶纤维素或甘露醇或微晶纤维素和甘露醇的混合物作为填料和干式粘合剂、交联羧甲纤维素钠作为助崩解剂、硬脂富马酸钠或二硬脂酸甘油酯作为润滑剂、不包含具有2和/或3价阳离子的助剂、不包含乳糖的用于口服给药的固体药物剂型的方法，所述活性成分(I)的浓度为≥10％，基于所述口服药物剂型的总质量计，其特征在于：
(a)首先制备包含活性成分(I)的颗粒
(b)并随后将所述颗粒任选在添加药用合适的助剂的情况下转化为所述药物剂型。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，通过湿式造粒制备所述颗粒。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，使用流化床造粒作为湿式造粒方法。
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