KR20150057263A - 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 제제를 제공한다. 본 발명의 서방성 제제는 수용성 고분자를 방출제어물질로 사용하여 활성성분인 레베티라세탐이 일정한 속도로 서서히 방출되도록 함으로써 하루 한 번의 복용만으로도 레베티라세탐의 혈중 농도를 일정하게 유지할 수 있어 환자의 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있다.

Description

레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 제제 및 이의 제조방법{A sustained release formulation including levetiracetam or pharmaceutically acceptable salt thereof, and Method preparing the same}
본 발명은 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 1일 1회 복용 가능한 서방성 제제 및 상기 제제를 보다 용이한 공정으로 제조할 수 있는 개선된 제조방법에 관한 것이다.
레베티라세탐은 백색 내지 백색을 띄는 결정성 분말으로 분자식은 C8H14N2O2이고 화학명은 (S)-(-)-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드이며 170.21의 분자량을 가진다. 레베티라세탐은 3개의 상이한 pH 매질에서 고용해성 특히 고 수용해성(1.04 g/ml), 고투과성(F>90%)이고 또 15분 이내에 약물의 85% 이상이 방출되기 때문에 BCS(the Biopharmaceutics Classification System)에 따라 클래스 I 에 속하는 분자이다.
레베티라세탐은 간질을 앓는 성인에서 나타나는 부분적인 발작 발병의 치료에서 부가요법(adjunctive therapy)에 대해 사용된다. 또한 이것은 소아간대성 근경련 간질에 걸린 성인 및 12세 이상의 청소년에서 나타나는 간대성근경련발작의 치료의 부가요법으로서 사용된다. 또 전신특발성간질에 걸린 성인 및 6세 이상의 어린이에서 나타나는 원발성 긴장 간대발작의 치료의 부가요법으로서 사용되기도 한다. 또 레베티라세탐은 뚜렛증후군(Tourette syndrome), 자폐증(Autism), 양극성장애(Bipolar disorder)와 불안장애(Anxiety disorder) 뿐만 아니라 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease) 과 같은 정신적 및 신경학적 상태 치료에 잠재적인 이점을 가지고 있다.
레베티라세탐은 빠르게 흡수되어 100%의 경구 생체이용률을 가진다. 생체 내에서 레베티라세탐의 흡수 정도는 음식물에 영향을 받지 않지만 Cmax를 20% 감소시키고 Tmax를 1.5시간 지연시킨다. 레베티라세탐의 약동학(pharmacokinetics)은 500 내지 5000mg의 투약 범위 안에서 선형을 나타내고, 1일 투여량의 2배로 투약한 후, 정상상태 동역학 (steady state kinetcs)에 도달하는데 2일이 걸린다. 레베티라세탐은 혈장 단백질과 10% 이하로 결합하며, 0.6L/Kg의 분포량(volume of distribution)에 7±1 시간의 혈장 소실 반감기를 가진다. 총 신체 청소율(total body clearance)은 0.9ml/min/kg이고 신장 청소율(renal clearance)은 0.6ml/min/kg이다. 상기 배출은 크레아티닌(creatinine) 청소율과 상호 관련이 있으며, 연령, 성별, 인종 또는 주기 영향(circadian effect)은 없다.
레베티라세탐은 미국에서 상품명 Keppra로 250 ㎎, 500 ㎎, 750 ㎎ 및 1000 ㎎ 정제 및 100 ㎎/mL 용액으로서 시판되고 있다.
레베티라세탐은 비교적 낮은 독성과 비교적 높은 치료지수를 갖는다. 즉각 방출형 레베티라세탐 정제에 대한 1일 2회 복용처방에도 좋은 효과를 가지지만, 졸음과 피로, 행동 조정의 어려움 및 비정상적 행동과 같은 신경정신병적 유해 사례가 일부 발생하기도 한다. 이들 유해사례는 약물의 혈중 농도에 비례해서 발생하므로 레베티라세탐의 연장 방출의 1일 1회 처방이 필요하다.
레베티라세탐의 서방성 제제의 제조는 레베티라사템의 높은 용해도로 인해 많은 어려움을 가지고 있다. 서방형의 방출 패턴을 얻기 위해서는 많은 양의 방출 제어용 부형제를 사용해야 하고 이로 인해 투여 형태의 크기 증가를 초래한다. 그리고 이는 환자의 복약 순응도를 감소 시킬 수 있다.
본 발명의 목적은 1일 1회 복용 시에도 유용한 치료 효과를 발현할 수 있도록 서방출 특성을 갖는 레베티라세탐 함유 서방성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 레베티라세탐을 포함하는 서방성 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성성분으로 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방출제어물질로 수용성 고분자를 포함하는 서방성 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 상기 서방성 제제는 일정한 속도로 장시간에 걸쳐 활성성분인 레베티라세탐을 방출할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 서방성 제제는 제제에 포함된 레베티라세라탐 또는 이의 염의 총 중량 에 대하여 제제 투여로부터 2시간에 25-40 중량%, 4시간에 40-65 중량 % 및 8시간에 75-90 중량 %의 일정한 속도로 활성성분인 레베티라세탐 또는 이의 염을 방출할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 상기 서방성 제제는 인공장액(pH 6.8) 900ml 에서 37℃ ± 0.5℃ 및 50rpm의 패들법(USP Apparatus 2)에서 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용출 정도를 시험하였을 때, 제제에 포함된 레베티라세라탐 또는 이의 염의 총 중량에 대하여 용출 개시로부터 2시간에 35 중량% 내외 4시간에 40-65 중량%, 8시간에 75-90 중량%의 일정하고 안정된 용출율을 보인다.
본 발명에 있어, 상기 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 라세미체, 광학이성질체, 동질이상체(polymorph), 수화물 또는 용매화물 등을 모두 포함하여 지칭하는 것이다.
본 발명에 있어, 상기 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 전체 제제의 총 중량 중 50 내지 90중량%, 바람직하게는 60 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 65 내지 75중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 서방성 제제는 상기 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 레비티라세탐으로 환산하였을 때 단위 제제 당 500~750mg의 함량으로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 서방성 제제는 수용성 고분자를 전체 제제의 총 중량 중 20 내지 50중량%, 바람직하게는 25-45 중량%, 더욱 바람직하게는 30-40 중량%로 포함할 수 있다. 본 발명의 서방성 제제가 위와 같은 함량으로 수용성 고분자를 포함하는 경우 서방성 제제가 원하는 원하는 용출 패턴을 나타내는 서방성 제제의 제조가 가능하다.
본 발명에 따른 상기 서방성 제제는 방출제어물질로 서로 상이한 두 종류 이상의 수용성 고분자를 포함한다. 본 발명은 서로 다른 종류의 수용성 고분자를 2 종이상 사용함으로써 장용성 고분자 또는 수불용성 고분자의 사용 없이도 레비타라세탐 또는 이의 염을 함유하는 약학적 조성물에서 활성성분인 레비티라세탐 또는 이의 염을 서서히 방출되게 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 수용성 고분자는 수팽윤성 고분자일 수 있다. 상기 수팽윤성 고분자는 인공 장액(pH 6.8) 또는 인공 위액(pH 2)와 같은 유체와 접촉 시 점성이 있는 겔층을 형성하고 시간에 경과함에 따라 팽창하여 표면이 서서히 침식되면서 활성성분인 레비티라세탐이 수용액과 서서히 접촉하여 일정한 속도로 방출될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 수팽윤성 고분자는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 카보폴, 폴리에틸렌 옥사이드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 유도체, 폴리사카라이드, 폴리아크릴레이트, 아크릴산과 메타크릴산에스터의 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리비닐클로라이드, 폴리아크릴산, 아크릴 수지, 아크릴 라텍스 분산물, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 또는 위의 물질들 중에서 선택된 상이한 두 가지 이상의 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 방출제어물질은 서로 상이한 두 종류 이상의 수용성 고분자를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 하이드록시에틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필셀룰로오즈를 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 서방성 제제가 방출제어물질로 하이드록시에틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필셀룰로오즈를 모두 포함하는 경우 상기 하이드록시에틸셀룰로오즈와 하이드록시프로필셀룰로오즈는 1:1 내지 1:3의 중량비로 사용될 수 있다. 방출제어물질로 하이드록시에틸셀룰로오즈와 하이드록시프로필셀룰로오즈를 상기 중량비로 포함하는 본 발명의 제제는 레베티라세라탐 또는 이의 염을 일정한 속도로 서서히 방출할 수 있다. 예를 들면 히드록시에틸셀룰로오즈와 하이드록시프로필셀룰로오즈를 1: 1 내지 1: 3의 중량비로 포함하는 본 발명의 제제는 제제에 포함된 레베티라세라탐 또는 이의 염을 제제 투여 후 2시간에 35 중량% 내외, 4시간에 40-65 중량%, 8시간에 75-90 중량%로 방출 할 수 있다.
본 발명에 있어, 방출제어물질로 하이드록시프로필셀룰로오즈를 사용하는 경우 상기 하이드록시프로필셀룰로오즈의 점도는 2w/v%(g/mL) 수용액내에서 50 내지 600 mPa·s일 수 있으며, 바람직하게는 100 내지 500mPa·s, 더욱 바람직하게는 150 내지 400mPa·s일 수 있다.
본 발명에 있어 방출제어물질로 하이드록시에틸셀룰로오즈를 사용하는 경우, 상기 하이드록시에틸셀룰로오즈의 점도는 1 w/v%(g/mL) 수용액 내에서 1,000 내지 80,000mPa·s, 바람직하게는 3,000 내지 6,000mPa·s, 더욱 바람직하게는 3,500 내지 5,500mPa·s일 수 있다.
상기 하이드록시프로필셀룰로오즈 및 하이드록시에틸셀룰로오즈가 상기의 점도를 가지는 경우 인공 장액(pH 6.8) 또는 인공 위액(pH 2)과 같은 유체와 접촉 시 적절하게 침식되어 일정한 속도로 안정적으로 활성성분인 레비티라세탐을 방출할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 서방성 제제는 활성성분으로 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및; 방출 제어물질로 하이드록시에틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필셀룰로오즈를 포함하며, 레베티라세탐 또는 이의 염은 제제에 포함된 레베티라세탐 또는 이의 염의 총 중량을 기준으로 제제 투여로부터 2시간에 25~40 중량%, 4시간에 40~65 중량 %, 8시간에 75~90 중량 %의 용출율을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 상기 서방성 제제는 활성성분으로 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및; 방출 제어물질로 하이드록시에틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필셀룰로오즈를 1:1 내지 1: 3의 중량비로 포함하며, 레베티라세탐 또는 이의 염은 제제에 포함된 레베티라세탐 또는 이의 염의 총 중량을 기준으로 제제 투여로부터 2시간에 25~40 중량%, 4시간에 40~65 중량 %, 8시간에 75~90 중량 %의 용출율을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 상기 서방성 제제는 인공장액(pH 6.8) 900ml 에서 37℃±0.5℃ 및 50rpm의 패들법(USP Apparatus 2)에서 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용출 정도를 시험하였을 때, 제제에 포함된 레베티라세라탐 또는 이의 염의 총 중량에 대하여 용출 개시로부터 2시간에 35 중량% 내외, 4시간에 40-65 중량%, 8시간에 75-90 중량%의 일정하고 안정된 용출율을 보인다.
본 발명의 서방성 제제는 상기 언급된 성분 외에 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제로는 유당, 옥수수 전분, 미결정셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 또는 디칼슘포스페이트등의 충진제, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스와 같은 당(sugar), 고분산성실리카, 만니톨, 락토스 또는 폴리에틸렌글리콜등의 결합제, 콜로이드성이산화규소, 탈크, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 소디움스테아릴푸마레이트 윤활제, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 메타크릴산-알킬아크릴레이트 공중합체 등의 코팅제를 비롯하여, 그 밖에도 용해보조제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제 등이 사용 될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 당업계의 공지된 기술에 따라 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 서방성 제제의 투여량은 투여 대상 및/또는 질환의 치료 또는 예방에 적합한 함량이 될 수 있으며 이는 환자의 연령, 체중, 일반건강상태, 성별 및 식이, 투여시간, 질환의 종류, 질환의 중증도, 제제에 함유된 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류, 투여경로, 조성물의 분비율, 치료 기간 및 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절 될 수 있다. 예를 들어, 대상체가 성인인 경우 본 발명의 제제는 1일 1회 투여 또는 복용 시 레베티라세탐으로 환산 시 총 500 내지 3,000 mg 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 서방성 제제는 단위 제제당 활성성분인 레베티라세탐의 함량이 부작용을 초래할 정도로 지나치게 높게 포함하지 않으며, 혈장 내 활성성분의 농도를 일정하게 유지하고 투약횟수 및 투여량을 조절하여 투여 대상이 순응성을 높일 수 있으며, 바람직하게는 본 발명의 서방성 제제는 1일 1회에 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.
본 발명의 서방성 제제는 다양한 제형으로 제조될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 제제는 액제, 나정, 코팅정, 다층정 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 등으로 제형화될 수 있으며, 바람직하게는 정제일 수 있다.
본 발명의 서방성 제제의 투여 경로는 적절하게 조절될 수 있으나 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 서방성 제제의 제조방법은
레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 방출제어물질인 하나 이상의 제1 수용성 고분자를 혼합하여 과립을 제조하는 단계; 및 상기 과립에 방출제어물질인 하나 이상의 제2 수용성 고분자를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 과립물은 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의해 제조될 수 있으며, 바람직하게는 습식 과립법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 서방성 제제의 제조방법에 있어 상기 제1 수용성 고분자 및 제2 수용성 고분자는 서로 같거나 상이할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 수용성 고분자는 수팽윤성 고분자로서 이의 물성 및 구체적인 종류는 앞서 기재한 바와 같다.
본 발명에 있어 상기 제1 수용성 고분자 및 제2 수용성 고분자는 하이드로시프로필셀룰로오즈 및 하이드록시에틸셀룰로오즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 일 예로, 상기 제1 수용성 고분자는 하이드록시프로필셀룰로오즈이고 상기 제2 수용성 고분자는 하이드록시에틸셀룰로오즈 또는 하이드로시에틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필룰로오스의 혼합물일 수 있다. 또는 상기 제1 수용성 고분자 및 상기 제2 수용성 고분자 모두 하이드로시에틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필룰로오스의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 방법은 상기 과립을 건조시켜 체로 정립하여 정립물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 서방성 제제는 정제일 수 있으며, 이 경우 상기 제조방법은 상기 혼합물을 타정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 서방성 제제의 제조방법은 제조공정을 간단하여 생산성을 향상 시킴과 동시에 우수한 품질을 확보할 수 있는 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 활성성분인 레베티라세탐이 제제로부터 서서히 일정한 속도로 방출되어 레베티라세탐이 체내에서 일정한 농도를 유지할 수 있으며, 투약 횟수 감소로 인해 환자들의 복약 순응도를 높일 수 있다
도 1은 본 발명에 따른 서방성 제제에서 활성성분인 레베티라세탐의 12시간 동안의 용출율(%)을 보여주는 도이다.
도 2는 비교예에 따른 제제에서 활성성분인 레베티라세탐의 12시간 동안의 용출율(%)을 보여주는 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich Korea로부터 구입한 것이다.
실시예 1
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 한편, 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 1.2g을 발효주정 24mL 에 녹여 결합액을 만든 후 제조된 결합액 20.1g을 깔때기로 상기 High speed mixer에 넣어 상기 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL HHX250) 14.08g, 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 41.04g을 18호체를 사용하여 사과하고 이들 부형제를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이 후 스테아르산마그네슘 0.52g을 상기 비닐백에 추가로 넣고 200회 흔들어 섞어 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
실시예2
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 1.2g을 발효주정24mL 에 녹여 결합액을 만든 후 상기 결합액 20.1g을 1분안에 깔대기로 상기 High speed mixer에 넣어 상기 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후. 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL HHX250) 18.78g, 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 36.34g을 18호체를 사용하여 사과하고 이들 부형제를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이 후 스테아르산마그네슘 0.52g을 상기 비닐백에 추가로 넣고 200회 흔들어 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
실시예3
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 1.2g을 발효주정24mL 에 녹여 결합액을 만든 후 상기 결합액 20.1g을 1분안에 깔대기로 High speed mixer 넣어 상기 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후. 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL HHX250) 28.16g, 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 26.96g을 18호체를 사용하여 사과하고 이들 부형제를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이 후 스테아르산마그네슘 0.52g을 달아 정립물과 함께 비닐백에 넣고 200회 흔들어 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
실시예4
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel LXF) 1.2g을 발효주정24mL 에 녹여 결합액을 만든 후 상기 결합액 20.1g을 1분 안에 깔대기로 High speed mixer에 넣어 상기 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후, 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL HHX250) 18.78g, 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel LXF) 36.34g을 18호체를 사용하여 사과하고 이들 부형제를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이후, 스테아르산마그네슘 0.52g을 비닐백에 넣고 200회 흔들어 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
실시예5
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다.. 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel MXF) 1.2g을 발효주정24mL 에 녹여 결합액을 만든 후 상기 결합액 20.1g은 1분안에 깔대기로 High speed mixer에 넣어 상기 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL HHX250) 18.78g, 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel MXF) 36.34g을 18호체를 사용하여 사과하고 이들 부형제를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이 후 스테아르산마그네슘 0.52g을 정립물과 함께 비닐백에 넣고 200회 흔들어 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
실시예6
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 18.77g, 하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL HHX250) 9.39g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 이 후, High speed mixer을 다시 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm으로 2min 30s 작동시키면서 에탄올 24mL 를 1분 안에 깔대기로 High speed mixer에 넣어 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL HHX250) 9.39g, 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 18.77g을 18호체를 사용하여 사과하고 이들 부형제를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이 후 스테아르산마그네슘 0.52g을 비닐백에 넣고 200회 흔들어 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
실시예7
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 37.54g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시킨다. 이 후 High speed mixer를 다시 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시키면서 에탄올 24mL를 1분안에 깔대기로 High speed mixer에 넣어 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 사용하여 50℃에서 15분간 건조시킨 후 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL HHX250) 18.78g을 달아 18호체를 사용하여 사과하고 이들 부형제를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이에 더해 스테아르산마그네슘 0.52g을 달아 정립물과 함께 비닐백에 넣고 200회 흔들어 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 7의 서방성 정제 제조 시 사용된 성분 및 각 성분의 함량을 하기 표 1에 나타내었다.
[표1] 실시예 1 내지 7의 정제에 포함된 성분 및 그 함량(mg)
Figure pat00001
비교예1
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 21.96g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30) 4.5g 을 발효주정60mL 에 녹여 결합액을 만든 후 상기 결합액 20.1g을 1분안에 깔대기로 High speed mixer에 넣어 상기 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하고, 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후. 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
미결정셀룰로오스 PH102 21.96g을 18호체를 사용하여 사과하고 이를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이후 스테아르산마그네슘 0.52g을 비닐백에 넣고 200회 흔들어 섞어 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1000mg 정제를 제조하였다.
비교예2
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel LXF) 1.2g을 발효주정24mL 에 녹여 결합액을 만든 후 상기 결합액 20.1g을 1분안에 깔대기로 High speed mixer 넣어 상기 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하고 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다. 작동시킨다.
하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel LXF) 55.12g을 18호체를 사용하여 사과하고 이를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이후 스테아르산마그네슘 0.52g을 비닐백에 넣고 200회 흔들어 혼합물을 제조하였다, 상기혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
비교예3
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 1.2g을 발효주정24mL 에 녹여 결합액을 만든 후 상기 결합액 20.1g을 1분안에 깔대기로 High speed mixer에 넣어 상기 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조 시킨 후 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 55.12g을 18호체를 사용하여 사과하고 이를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이후 스테아르산마그네슘 0.52g을 비닐백에 넣고 200회 흔들어 섞어 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
비교예4
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel MXF) 1.2g을 발효주정24mL 에 녹여 결합액을 만든 후 상기 결합액 20.1g을 1분안에 깔대기로 High speed mixer에 넣어 상기 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel MXF) 55.12g을 18호체를 사용하여 사과하고 이를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이후 스테아르산마그네슘 0.52g을 정립물과 함께 비닐백에 넣고 200회 흔들어 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
비교예5
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel HXF) 1.2g을 발효주정24mL 에 녹여 결합액을 만든 후 상기 결합액 20.1g을 1분안에 깔대기로 High speed mixer에 넣어 상기 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후, 1mm 체를 사용하는 정립기를 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel HXF) 55.12g을 18호체를 사용하여 사과하고 이를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이후 스테아르산마그네슘 0.52g을 정립물과 함께 비닐백에 넣고 200회 흔들어 섞어 혼합물을 제조하고 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
비교예6
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL HHX250) 1.2g을 발효주정 24mL에 녹여 결합액을 만든 후 상기 결합액 20.1g을 1분 안에 깔대기로 High speed mixer에 넣어 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층 건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL HHX250) 55.12g을 18호체를 사용하여 사과하고 이를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이후 스테아르산마그네슘 0.52g을 정립물과 함께 비닐백에 넣고 200회 흔들어 섞어 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
비교예7
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL 250MR) 1.2g을 발효주정24mL 에 녹여 결합액을 만든 후 상기 결합액 20.1g을 1분안에 깔대기로 High speed mixer에 넣어 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 위와 같은 조건으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL 250MR) 55.12g을 18호체를 사용하여 사과하고 이를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이후 스테아르산마그네슘 0.52g을 정립물과 함께 비닐백에 넣고 200회 흔들어 섞어 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 유된 1100mg 정제를 제조하였다.
비교예8
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, Polyox 30g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 1.2g을 발효주정24mL에 녹여 결합액을 만든 후 결합액 20.1g은 1분안에 깔대기로 High speed mixer에 넣어 상기 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 위와 같은 조건으로 2min 30s 작동시켜 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel GXF) 25.12g을 18호체를 사용하여 사과하고 이를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이후 스테아르산마그네슘 0.52g을 정립물과 함께 비닐백에 넣고 200회 흔들어 섞어 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
비교예9
레베티라세탐 150g, 미결정셀룰로오스 PH101 12.1g, Polyox 30g, 경질무수규산 200 1.06g을 High speed mixer에 넣고 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 5min 작동시켜 혼합물을 제조하였다. 하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL HHX250) 1.2g을 발효주정24mL에 녹여 결합액을 만든 후 결합액 20.1g을 1분안에 깔대기로 High speed mixer에 넣어 상기 혼합물로 정립물을 제조하였다. 이때 High speed mixer를 MM - set = 300rpm, CM - set = 600rpm 으로 2min 30s 작동시 과립을 제조하였다. 만들어진 과립을 유동층건조기로 50℃에서 15분간 건조시킨 후 1mm 체를 사용하는 정립기로 정립하여 정립물을 제조하였다.
하이드록시에틸셀룰로오스(NATROSOL HHX250) 25.12g을 18호체를 사용하여 사과하고 이를 앞서 만든 정립물과 함께 비닐백에 넣고 400회 흔들어 섞었다. 이후 스테아르산마그네슘 0.52g을 정립물과 함께 비닐백에 넣고 200회 흔들어 섞어 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 레베티라세탐 750mg이 함유된 1100mg 정제를 제조하였다.
상기 비교예 1 내지 9의 제조에 사용된 성분 및 그 함량을 하기 표 2 및 3에 나타내었다.
[표2] 비교예 1 내지 5의 정제에 포함된 성분 및 그 함량(mg)
Figure pat00002
[표3] 비교예 6 내지 9의 정제에 포함된 성분 및 그 함량(mg)
Figure pat00003
실험예 . 시간에 따른 용출율 평가
실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 9의 서방출 약학 조성물인 정제에 대해 용출율을 평가하였다. 용해 매질로서 인공장액(pH 6.8) 900ml을 사용하였으며 37℃ ± 0.5℃ 및 50rpm의 패들법(USP Apparatus 2)에서 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용출 정도를 시험하고 그 결과를 표 4, 도 1 및 도 2에 나타내었다.
[표4] 실시예 및 비교예 정제의 용출율(%) 평가
Figure pat00004
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 7 에 의해 제조된 정제의 경우, 비교예 1 내지 9의 정제와는 달리 레베티라세탐을 방출하는 속도를 효과적으로 제어 할 수 있고, 일정한 활성성분 용출율, 즉 2시간에 25 ~ 40%, 4시간에 45-60%, 8시간에 75~90% 의 용출율을 나타냄을 확인 할 수 있었다.
따라서 본 발명에 따른 약학 조성물은 이와 같은 안정된 용출율을 통해 투여 대상의 순응도를 높일 수 있고, 대상질환의 개선된 치료 또는 예방 효과를 얻을 수 있다.

Claims (18)

  1. 활성성분으로 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및;
    방출 제어물질로 서로 상이한 두 종류 이상의 수용성 고분자를 포함하며,
    레베티라세탐 또는 이의 염은 제제에 포함된 레베티라세탐 또는 이의 염의 총 중량을 기준으로 제제 투여 후 2시간에 25~40 중량%, 4시간에 40~65 중량 %, 8시간에 75~90 중량 %의 용출율을 나타내는 것인 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 서방성 정제는 방출제어물질로 하이드록시에틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필셀룰로오즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것인 서방성 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 서방성 정제는 방출제어물질로 하이드록시에틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필셀룰로오즈로 모두를 포함하는 것인 서방성 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 하이드록시에틸셀룰로오스와 하이드록시프로필셀룰로오스가 1:1 내지 1:3의 중량비인 것인 서방성 제제.
  5. 제2항에 있어서, 상기 하이드록시프로필셀룰로오즈는 점도가 2w/v(g/mL)% 수용액 내에서 50 내지 600 mPa·s의 점도를 갖는 것인 서방성 제제
  6. 제2항에 있어서, 상기 하이드록에틸셀룰로오즈는 점도가 1 w/v(g/mL)% 수용액 내에서 1,000 내지 80,000mPa·s의의 점도를 갖는 것인 서방성 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 용출 시험은 pH 6.0 내지 7.0 및 35℃ 내지 39℃의 용액을 사용하여 수행되는 것인 서방성 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 용출 시험은 40 내지 75rpm에서 패들법으로 수행되는 것인 서방성 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 서방성 제제는 단위 제형당 상기 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 전체 제제 총 중량에 대하여 50 내지 90 중량% 로 포함하는 것인 서방성 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 서방성 제제는 단위 제형당 수용성 고분자를 전체 제제 총 중량에 대하여 20 내지 50중량%로 포함하는 것인 서방성 제제.
  11. 활성성분으로 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및
    방출 제어물질로 하이드록시에틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필셀룰로오즈를 포함하는 것인 서방성 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서방성 제제는 1일 1회 투여용인 것인 서방성 제제.
  13. 활성성분으로 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및;
    방출 제어물질로 하이드록시에틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필셀룰로오즈를 포함하며,
    레베티라세탐 또는 이의 염은 제제에 포함된 레베티라세탐 또는 이의 염의 총 중량을 기준으로 제제 투여로부터 2시간에 25~40 중량%, 4시간에 40~65 중량 %, 8시간에 75~90 중량 %의 용출율을 나타내는 것인 서방성 제제.
  14. 활성성분으로 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및;
    방출 제어물질로 하이드록시에틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필셀룰로오즈를 1:1 내지 1: 3의 중량비로 포함하며,
    레베티라세탐 또는 이의 염은 제제에 포함된 레베티라세탐 또는 이의 염의 총 중량을 기준으로 제제 투여로부터 2시간에 25~40 중량%, 4시간에 40~65 중량 %, 8시간에 75~90 중량 %의 용출율을 나타내는 것인 서방성 제제.
  15. 활성성분인 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 방출제어물질인 하나 이상의 제1 수용성 고분자를 혼합하여 과립을 제조하는 단계;
    상기 과립에 방출제어물질인 하나 이상의 제2 수용성 고분자를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 서방성 제제의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 제1 수용성 고분자 및 제2 수용성 고분자는 서로 상이한 것인 서방성 제제의 제조방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 제1 수용성 고분자 및 제2 수용성 고분자는 하이드록시에틸셀룰오도즈 및 하이드록시프로필셀룰로오즈로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 서방성 제제의 제조방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 과립을 체를 사용하여 정립하는 단계를 더 포함하는 것인 서방성 제제의 제조방법.
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