JP2015503555A - ボセンタン制御放出性経口製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である活性成分、及び徐放性基剤として親水性高分子を含むボセンタン制御放出性経口製剤とボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法及び肺動脈高血圧の治療方法を提供する。本発明によってボセンタン、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物の服用回数を減らすことができ、服用便宜性を向上させることができ、これにより、服薬順応性を向上させることができるという長所がある。さらに、治療効果の上昇はもちろん、副作用の発生を減少させることができるという長所がある。また、本発明によってボセンタン制御放出性経口製剤を効果的に製造することができるという長所がある。

Description

本発明は、ボセンタン制御放出性経口製剤に関し、より詳細には、服用便宜性を向上させることができる新規なボセンタン制御放出性経口製剤に関する。

ボセンタンは、化学式１で表示され、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドの化学名を有する化合物であって、肺動脈高血圧による運動能力の低下及び悪化を予防する最初のエンドテリン受容体拮抗剤（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、ＥＲＡ）薬物としてヨーロッパ特許０５２６７０８Ａ１に公知されており、現在トラクリア錠（Ｔｒａｃｌｅｅｒ ｔａｂｌｅｔ、Ａｃｔｅｌｉｏｎ）という製品名として市販されている代表的な肺動脈高血圧治療剤である。主として肺動脈高血圧機能性分類ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ段階患者の治療剤であって、１日２回（朝、夕方）投与される薬物である。

ボセンタンは、水に溶けない難溶性薬物であって、特にｐＨ １．０では０．１ｍｇを溶かすが、１００ｍＬ以上、ｐＨ ５．０では０．１ｍｇを溶かすのに５０ｍＬ以上が必要である。しかし、ｐＨ ７．５では０．１ｍｇを溶かすのに０．３ｍＬ程度が必要な物理化学的な特性を有している。すなわち、高いｐＨで溶解度が増加する薬物である。

また、ボセンタンは、半減期が短いため、１日２回で服用されている。

このような１日２回服用は、服薬が不便で、患者の服薬順応度を減少させると共に、適切な服用時間を逃すことによって、副作用の発生可能性がさらに高くなるしかないため、解決方法が必要な実情である。しかし、ボセンタン薬物の低い溶解度に起因して、これを改善した治療製剤の開発に多い困難があった。

一方、大韓民国特許公開第２００８−００１４００２号には、小児肺動脈高血圧患者に提供することができるボセンタンの分散型錠剤の製造と関連した技術を開示している。これは、小児患者に簡便に供給するための剤型に対する技術であって、服用の便宜性や溶解性改善のためのものであった。このように、ボセンタンは、難溶性薬物であって、分散性改善による服用の便宜性や溶解性改善による吸収改善の観点から、製剤化技術の開発が行われることが一般的であった。

大韓民国特許公開第２００８−００１４００２号

本発明の目的は、服用便宜性を向上させることができる新規なボセンタン制御放出性経口製剤を提供することにある。

また、本発明の目的は、服用便宜性を向上させることができる新規なボセンタン制御放出性経口製剤を製造する方法を提供することにある。

また、本発明の目的は、新規なボセンタン制御放出性経口製剤による肺動脈高血圧患者の治療方法を提供することにある。

以下、前述した課題で言及されていない他の課題は、下記の記載事項から当業者に明確に理解されることができる。

本発明者は、分散性改善による服用の便宜性や溶解性改善による吸収改善の観点から技術の開発が行われるものに過ぎなかったボセンタンにむしろ徐放性基剤を適用することによって、服用便宜性を改善することができる新規な経口製剤を完成した。

本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤は、ボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である活性成分、及び徐放性基剤を含む。

上記活性成分は、ボセンタン一水和物（Ｂｏｓｅｎｔａｎ Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）であることができる。

上記徐放性基剤は、親水性高分子、水不溶性高分子、及び脂質物質の中から選択された１つ以上であることができる。

上記親水性高分子は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、及びカルボマーの中から選択された１つ以上であることができる。

上記水不溶性高分子は、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体、及びポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート）共重合体の中から選択された１つ以上であることができる。

上記脂質物質は、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルオレート、グリセリルステアレート、及びセチルアルコールの中から選択された１つ以上であることができる。

上記徐放性基剤は、上記活性成分１００重量部に対して０．５〜２００重量部の含量であることができる。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、ｐＨ ７．７リン酸塩緩衝液を溶出液とし、撹拌速度を５０ｒｐｍとするパドル法による溶出試験で、活性成分の１時間後の溶出率は１０〜５０％であり、２時間後の溶出率は２０〜７０％であり、１２時間後の溶出率は６０％以上であることができる。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、ラウリル硫酸ナトリウム１．０％を含有する精製水を溶出液とし、撹拌速度を５０ｒｐｍとするパドル法による溶出試験で、活性成分の１時間後の溶出率は１０〜５０％であり、１０時間後の溶出率は、５０％以上であり、２４時間後の溶出率は８０％以上であることができる。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、錠剤であることができる。

上記錠剤は、裸錠またはコーティング錠であることができる。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、１日１回投与用であることができる。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、上記活性成分及び上記徐放性基剤を含有する徐放性区画と；上記徐放性区画に含有される活性成分と同一の活性成分を含有し、上記徐放性区画と区分された非徐放性区画と；を含んでなることができる。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤のうち全体活性成分１００重量部に対して、上記非徐放性区画に含有される活性成分は、０．１〜５０重量部であり、上記徐放性区画に含有される活性成分は、５０〜９９．９重量部であることができる。

上記非徐放性区画は、速放性であることができる。

上記非徐放性区画は、崩解剤をさらに含むことができる。

上記徐放性区画の表面に腸溶性高分子を含む腸溶コーティング層がさらに形成されることができる。

上記腸溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）の１：１共重合体、セルロースアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）の１：２共重合体、及びポリ（メタクリル酸、エチルメタクリレート）の１：１共重合体の中から選択された１つ以上であることができる。

上記腸溶性高分子は、上記徐放性区画１００重量部に対して１〜４０重量部であることができる。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、錠剤であることができる。

上記錠剤は、有核錠であり、上記徐放性区画が内核を成し、上記非徐放性区画が外層を成すことができる。

上記錠剤は、多層錠であり、上記徐放性区画と上記非徐放性区画がそれぞれの層を成すことができる。

上記多層錠は、活性成分を含まない偽薬層を含むことができ、上記偽薬層が上記徐放性区画と上記非徐放性区画が成すそれぞれの層と別途の層を形成することができる。

上記錠剤は、単層錠であることができる。

また、本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法は、活性成分としてボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物を準備する準備段階と；徐放性基剤及び上記準備段階で用意した活性成分の一部を含有する徐放性区画を製造する徐放性区画製造段階と；上記準備段階で用意した活性成分のうち上記徐放性区画製造段階で製造された徐放性区画に含有される活性成分を除いた残量を活性成分として含有する非徐放性区画を製造する非徐放性区画製造段階と；上記徐放性区画製造段階で製造された徐放性区画と上記非徐放性区画製造段階で製造された非徐放性区画を単一製剤に製剤化する製剤化段階と；を含むことができる。

また、本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法の一変形例は、（Ａ）活性成分としてボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物を準備する段階と；（Ｂ）徐放性基剤及び上記（Ａ）段階で用意した活性成分の一部を含有する徐放性顆粒を製造する段階と；（Ｃ）上記（Ｂ）段階で製造された顆粒を圧縮し、徐放性内核を製造する段階；（Ｄ）上記（Ａ）段階で用意した活性成分のうち上記（Ｂ）段階で製造された顆粒に含有される活性成分を除いた残量を活性成分として含有する非徐放性顆粒を製造する段階と；（Ｅ）上記（Ｃ）段階で製造された徐放性内核を上記（Ｄ）段階で製造された非徐放性顆粒が取り囲む状態で圧縮し、有核錠を製造する段階と；を含むことができる。

上記（Ａ）段階で用意した活性成分１００重量部に対して上記（Ｂ）段階の活性成分は、５０〜９９．９重量部であり、上記（Ｄ）段階の活性成分は、０．１〜５０重量部であることができる。

上記（Ｃ）段階で製造された徐放性内核は、上記（Ｂ）段階で製造された顆粒を圧縮後、腸溶性コーティングをさらに施したものであることができる。

また、本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法の他の変形例は、（ａ）活性成分としてボセンタン、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を準備する段階と；（ｂ）徐放性基剤及び上記（ａ）段階で用意した活性成分の一部を含有する徐放性顆粒を製造する段階と；（ｃ）上記（ａ）段階で用意した活性成分のうち上記（ｂ）段階で製造された顆粒に含有される活性成分を除いた残量を活性成分として含有する非徐放性顆粒を製造する段階と；（ｄ）上記（ｂ）段階で製造された徐放性顆粒及び上記（ｃ）段階で製造された非徐放性顆粒それぞれが層を成した状態で圧縮し、多層錠を製造する段階と；を含むことができる。

上記多層錠は、偽薬層を含んでなり、上記（ｄ）段階で偽薬層顆粒を追加し、上記徐放性顆粒及び上記非徐放性顆粒とともに圧縮し、上記偽薬層顆粒が上記徐放性顆粒及び上記非徐放性顆粒それぞれと層を成した状態で圧縮し、多層錠を製造することを特徴とすることができる。

また、本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法の他の変形例は、活性成分としてボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物を準備する活性成分準備段階と；徐放性基剤を準備する徐放性基剤準備段階と；上記活性成分準備段階で用意した活性成分と上記徐放性基剤準備段階で用意した徐放性基剤を接触させて、単一製剤に製剤化する製剤化段階と；を含むことができる。

また、本発明の一実施例による肺動脈高血圧の治療方法は、本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤の投与を必要とする人間を含む哺乳類に１日１回投与する段階を含むことができる。

本発明によってボセンタン、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物の服用回数を減らすことができ、服用便宜性を向上させることができ、これにより、服薬順応性を向上させることができる効果がある。さらに、治療効果上昇はもちろん、副作用の発生を減少させることができる効果がある。また、本発明によってボセンタン制御放出性経口製剤を効果的に製造することができる。

実施例１〜３のボセンタン制御放出性経口製剤に対する溶出試験結果を示すグラフである。 実施例４及び５のボセンタン制御放出性経口製剤に対する溶出試験結果を示すグラフである。 実施例６及び７のボセンタン制御放出性経口製剤に対する溶出試験結果を示すグラフである。 実施例１１及び１２のボセンタン制御放出性経口製剤に対する溶出試験結果を示すグラフである。 実施例１３及び１４のボセンタン制御放出性経口製剤に対する溶出試験結果を示すグラフである。 実施例１８及び実施例２０のボセンタン制御放出性経口製剤に対する溶出試験結果を示すグラフである。 実施例２２及び実施例２３のボセンタン制御放出性経口製剤に対する溶出試験結果を示すグラフである。 本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法を説明するための流れ図である。

本発明の利点及び特徴そしてこれらを達成する方法は、添付の図面と共に詳細に後述されている実施例を参照すれば明確になる。しかし、本発明は、以下に開示される実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態で具現されることができ、但し、本実施例は、本発明の開示を完全にし、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に通知するために提供されるものであり、本発明は、ただ請求項によって定義されるものである。明細書全体にわたって別途言及がない限り、「ボセンタン」は、下記化学式１のボセンタン｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド｝、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物を包括する意味である。すなわち、ボセンタンはもちろん、ボセンタン硫酸水素塩、ボセンタンマレイン酸塩などのような塩類形態と、ボセンタン一水和物などのような水化物形態を含む溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）形態を包括し、ボセンタン一水和物（Ｂｏｓｅｎｔａｎ Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）が一般的に使用されるが、これに限定されない。

「制御放出性経口製剤」は、人間を含む哺乳類に経口で投与可能な薬学的製剤のうち、活性成分の放出が目的するところによって制御された製剤を意味する。

「徐放性」は、薬効が長時間維持され得るように、活性成分を長時間徐々に放出する形態、例えば、０次放出（Ｚｅｒｏ−ｏｒｄｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ）形態の放出性を示すことを意味する。

「徐放性基剤」は、活性成分を含有する製剤が徐放性で放出されるようにするために、製剤内に添加する物質であって、水に対する溶解度及び特性によって親水性高分子、水不溶性高分子、脂質物質などを意味する。

「親水性高分子」は、水に溶けるか、または水を吸収し、粘度が発生する薬剤学的添加剤を意味し、これに制限されるものではないが、好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、及びカルボマーの中から選択された１つ以上であることができる。

「水不溶性高分子」は、水にほとんど溶けない薬剤学的添加剤を意味し、これに制限されるものではないが、好ましくは、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体、及びポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート）共重合体の中から選択された１つ以上であることができる。

「脂質（Ｌｉｐｉｄ）物質」は、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルオレート、グリセリルステアレート、セチルアルコールなどのように水と混ぜない特性を有する物質を意味し、上記で選択された１つ以上であることができる。

「非徐放性」は、「徐放性」ではないものを意味し、徐放性に比べて短時間に活性成分の放出が進行され、吸収される形態を意味する。好ましくは、速放性であることができ、速放性は、製剤が速く崩解され、活性成分の溶出や吸収が速く進行されることを意味する。速放性になることができるように、製剤に崩解剤をさらに含むことができる。

「腸溶性高分子」は、低いｐＨでは溶けないが、ｐＨが高くなるにつれて溶けるｐＨ依存性高分子であって、これに制限されるものではないが、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）の１：１共重合体、セルロースアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）の１：２共重合体、及びポリ（メタクリル酸、エチルメタクリレート）の１：１共重合体の中から選択された１つ以上であることができる。

以下、本発明をさらに詳細に説明する。

本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤は、ボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である活性成分を含み、また、好ましくは、徐放性基剤を含むことによって、難溶性であるボセンタンが徐放性基剤によって徐放性放出が可能である。この際、徐放性基剤を親水性高分子、水不溶性高分子、脂質物質の中から選択された１種以上を適用することによって、ボセンタンの溶解度が律速段階になることを避けることによって、所望の徐放化様相を得ることができ、放出速度を多様に調節することも可能であり、放出制御が可能になる。

上記徐放性基剤は、上記活性成分１００重量部に対して０．５〜２００重量部、好ましくは、１〜１５０重量部の含量であることができる。上記範囲未満で徐放型放出パターンを示しにくいおそれがあり、上記範囲の超過時に放出が過度に遅延され、吸収されずに、排泄され、活性成分が損失されるおそれがある。

上記の構成によってボセンタンの徐放化放出が可能なので、本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤は、服用回数を減らすことが可能であり、好ましくは、１日１回投与用であることができる。

１日１回投与を可能にするために、好ましくは、本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤は、上記活性成分及び上記徐放性基剤を含有し、徐放性を示すようにすることができる。すなわち、活性成分と徐放性基剤を接触させて単一製剤に製剤化することによって、徐放性を示すようにすることができる。この際、上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、錠剤であることができる。上記錠剤は、裸錠またはコーティング錠などであることができる。

また、本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤は、上記活性成分及び上記徐放性基剤を含有する徐放性区画と；上記徐放性区画に含有される活性成分と同一の活性成分を含有し、上記徐放性区画と区分された非徐放性区画と；を含んでなるようにすることができる。

後者の場合、非徐放性区画の活性成分が徐放性区画の活性成分より優先して放出された後、徐放性区画の活性成分が持続的に放出され、持続的な薬効を示すことが可能である。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤のうち全体活性成分１００重量部に対して、上記非徐放性区画に含有される活性成分は、好ましくは０．１〜５０重量部、より好ましくは１０〜５０重量部であることができる。また、上記ボセンタン制御放出性経口製剤のうち全体活性成分１００重量部に対して、上記徐放性区画に含有される活性成分は、好ましくは５０〜９９．９重量部、より好ましくは５０〜９０重量部であることができる。上記範囲で血中濃度の急速な増加によって副作用が発生するおそれを減少させることができ、薬効持続時間が短くなるおそれを減少させることができる。

上記非徐放性区画は、崩解剤などをさらに含んで崩解を促進するなどの方法によって、活性成分の放出速度を増加させて、速放性の非徐放性区画になるようにすることができる。

上記徐放性区画の表面に腸溶性高分子を含む腸溶コーティング層をさらに形成することによって、徐放性区画に含まれる活性成分が経口投与時に胃で放出されずに、腸で放出されるようにすることができる。上記腸溶コーティング層によって徐放性区画の活性成分は崩解されない状態でｐＨが高い腸に到逹するようになり、一方、非徐放性区画の活性成分は、崩解された状態で腸に到逹するようになる。ボセンタンは、高いｐＨでさらに良好に溶解される特性を有しているので、好ましくは、速放出され、崩解された状態で腸に到逹した非徐放性区画のボセンタンは、速い速度で腸で溶解されて吸収され、崩解されない状態で腸に到逹した徐放性区画の活性成分は、腸で放出が開始され、長時間にわたって徐々に放出されて吸収されるようになる。その結果、活性成分の初期血中濃度を有効な範囲になるようにし、その濃度を一定時間持続させることができ、好ましくは、１日１回投与用である製剤の効果を上昇させることができる。上記腸溶性高分子は、上記徐放性区画１００重量部に対して好ましく１〜４０重量部、より好ましくは３〜３０重量部であることができる。上記範囲を超過する場合には、過度に放出が遅くなって、生体利用率が減少するおそれがあり、上記範囲未満の場合には、胃腸で放出が開始されながら、初期血中濃度が過度に上昇し、副作用が発生するおそれがある。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、好ましくはｐＨ ７．７リン酸塩緩衝液を溶出液として、撹拌速度を５０ｒｐｍとするパドル法による溶出試験で、活性成分の１時間後の溶出率は１０〜５０％であり、２時間後の溶出率は２０〜７０％であり、１２時間後の溶出率は６０％以上であることができる。また、他の条件としては、ラウリル硫酸ナトリウム１％を含む精製水を溶出液とし、撹拌速度を５０ｒｐｍとするパドル法による溶出試験で、活性成分の１時間後の溶出率は１０〜５０％であり、１０時間後の溶出率は５０％以上であり、２４時間後の溶出率は８０％以上であることができる。上記範囲で速い時間内に有効血中濃度に到逹した後、長時間その濃度を維持し、薬効を長時間持続させて、服用回数を好ましくは１日１回に減らすことが可能である。また、副作用の発生可能性をも減らすことができる。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、ペレット、カプセル剤、キット剤など多様な剤型であることができ、上記徐放性区画は、徐放性散剤、徐放性顆粒、徐放性ペレットなどであることができ、上記非徐放性区画は、非徐放性散剤、非徐放性顆粒、非徐放性ペレットなどであることができる。上記徐放性区画と上記非徐放性区画を一緒に混合するか、または混合後に単一カプセルに充填するか、打錠するなどの方法によって単一製剤に製剤化することができる。

これに制限されるものではないが、好ましくは、上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、錠剤であることができ、上記錠剤は、単層錠、有核錠または多層錠であることができる。

上記単層錠は、好ましくは徐放性区画を成す徐放性顆粒と、非徐放性区画を成す非徐放性顆粒を一緒に混合した後、打錠し、１つの層を成す錠剤であることができる。

上記有核錠は、好ましくは、上記徐放性区画が内核を成し、上記非徐放性区画が外層を成すようにして、半減期が短いボセンタンの血中濃度を長時間、好ましくは２４時間一定に維持させることが可能である。上記多層錠は、上記徐放性区画と上記非徐放性区画がそれぞれの層を成す錠剤であって、徐放性と非徐放性の放出制御が容易であり、ボセンタンの血中濃度を長時間、好ましくは２４時間一定に維持させることができる。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤中に含まれる活性成分は、患者の体重、年齢、性別及び症状によって異なっているが、通常、大人の場合、ボセンタンとして１日基準３２．２５ｍｇ、６２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇを投与することができる。従来、１日２回投与したが、本発明によって１日１回投与が可能で、服薬の便宜性などが増加した。すなわち、本発明の一実施例による肺動脈高血圧の治療方法は、本発明の新規なボセンタン制御放出性経口製剤の一実施例を、投与を必要とする人間を含む哺乳類に１日１回経口投与することによって、肺動脈高血圧疾患の治療が可能であり、服用便宜性を向上させて服薬順応性を向上させることができる効果がある。さらに、治療効果上昇はもちろん、副作用の発生を減少させることができる効果がある。上記投与を必要とする人間を含む哺乳類は、肺動脈高血圧などが発病した対象を意味する。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤には、単独でまたは他の薬剤学的に許容された結合剤、賦形剤、崩解剤、界面活性剤、可溶化剤、滑沢剤、分散剤、緩衝溶液、保存剤、風味剤、香料、コーティング剤などが必要に応じて含まれて製剤化されることができる。

すなわち、薬剤学的に適合で且つ生理学的に許容される賦形剤、崩解剤、甘味剤、結合剤、被覆剤、膨張剤、潤滑剤、滑沢剤、芳香剤などのような添加剤を使用して適合な形態に製剤化されることができる。

崩解剤としては、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、じゃがいもデンプン、プレゼラチン化デンプン、ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、またはアルギン酸、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、重炭酸ナトリウム、クエン酸などを単独または混合して使用することができるが、これに制限されない。

また、顆粒の打錠性及び錠剤の溶出率改善のために結合剤をさらに含むことができる。結合剤としては、例えば、微結晶セルロース、ゼラチン、ポリエチレングリコール、天然及び合成ガム類（ｇｕｍ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコール、コポビドン、プレゼラチン化デンプン、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが使用されることができるが、これに制限されない。

また、希釈剤をさらに含むことができる。希釈剤としては、例えば、デンプン、微結晶セルロース、乳糖、葡萄糖、マンニトール、アルカリ土類金属塩類、クレイ、ポリエチレングリコール及びジカルシウムホスフェートなどが使用されることができるが、これに制限されない。

また、滑沢剤をさらに含むことができる。滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムステアリルフマレート、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性オイル、ポリエチレングリコール、グリセリルベヘネート、グリセリルモノオレート、グリセリルモノステアレートなどが使用されることができるが、これに制限されない。

その他、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリソルベイト、ソルビタン誘導体のような乳化剤や界面活性剤、ポリエチレングリコール、中鎖中性脂肪（Ｍｅｄｉｕｍ ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、イソプロピル誘導体、ピロリドン誘導体などの可溶化剤を選択的に含むことができる。

また、含むことが可能な成分としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤、甘味剤などがある。

本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法を図８を参照してさらに詳しく説明する。図８は、本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法を説明するための流れ図である。

本発明の一実施例によるボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法は、図８に示されたように、活性成分準備段階、徐放性区画製造段階、非徐放性区画製造段階及び単一製剤製剤化段階を通して実施することができる。すなわち、活性成分としてボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物を準備する準備段階と；徐放性基剤及び上記準備段階で用意した活性成分の一部を含有する徐放性区画を製造する徐放性区画製造段階と；上記準備段階で用意した活性成分のうち上記徐放性区画製造段階で製造された徐放性区画に含有される活性成分を除いた残量を活性成分として含有する非徐放性区画を製造する非徐放性区画製造段階と；上記徐放性区画製造段階で製造された徐放性区画と上記非徐放性区画製造段階で製造された非徐放性区画を単一製剤に製剤化する製剤化段階と；を含んで製剤化することができる。上記徐放性区画製造段階と上記非徐放性区画製造段階は、手順に関係なく、同時または互いに手順を変えて実施することができる。

上記製剤化を有核錠を例に取ってさらに詳しく説明すれば、（Ａ）活性成分としてボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物を準備する段階と；（Ｂ）徐放性基剤及び上記（Ａ）段階で用意した活性成分の一部を含有する徐放性顆粒を製造する段階と；（Ｃ）上記（Ｂ）段階で製造された顆粒を圧縮し、徐放性内核を製造する段階と；（Ｄ）上記（Ａ）段階で用意した活性成分のうち上記（Ｂ）段階で製造された顆粒に含有される活性成分を除いた残量を活性成分として含有する非徐放性顆粒を製造する段階と；（Ｅ）上記（Ｃ）段階で製造された徐放性内核を上記（Ｄ）段階で製造された非徐放性顆粒が取り囲む状態で圧縮し、有核錠を製造する段階とを含んでボセンタン制御放出性経口製剤を製造することができる。

上記（Ａ）段階の活性成分は、市販されるボセンタン一水和物を購入して準備することができる。上記（Ｂ）段階で、上記ボセンタン一水和物の一部と徐放性基剤及び適切な添加剤を混合するなどの方法で打錠が可能な顆粒を製造することができる。上記（Ｃ）段階で、上記（Ｂ）段階で製造された徐放性顆粒を打錠するなどの方法で錠剤を製造することができ、錠剤の放出時間調節及び安定性向上のためにコーティングを進行することができる。上記（Ｄ）段階で、活性成分及び必要に応じて添加物を添加し混合するなどの方法で非徐放性（好ましくは、崩解剤を含む１種以上の添加物で速放性とする）顆粒を製造することができる。上記（Ｅ）段階で、上記（Ｃ）段階で製造された徐放性内核と上記（Ｄ）段階で製造された非徐放性顆粒を有核錠打錠器に供給し、錠剤を製造することができる。この段階で、製品の品質向上のためにコーティングを進行することができる。上記（Ｂ）、（Ｃ）段階及び（Ｄ）段階は、手順に関係なく、同時または手順を互いに変えて実施することができる。

上記（Ａ）段階で用意した活性成分１００重量部に対して上記（Ｂ）段階の活性成分は、５０〜９９．９重量部であり、上記（Ｄ）段階の活性成分は、０．１〜５０重量部であることができる。

また、上記（Ｃ）段階で製造された徐放性内核は、上記（Ｂ）段階で製造された顆粒を圧縮後、腸溶性コーティングをさらに施したものであることができる。すなわち、上記（Ｂ）段階で製造された顆粒を圧縮した後または付加的に水溶性高分子などでコーティングした後、腸溶性の性質を付与するために腸溶性高分子で表面をコーティングする過程を進行することができる。

また、多層錠を例に取れば、（ａ）活性成分としてボセンタン、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を準備する段階と；（ｂ）徐放性基剤及び上記（ａ）段階で用意した活性成分の一部を含有する徐放性顆粒を製造する段階と；（ｃ）上記（ａ）段階で用意した活性成分のうち上記（ｂ）段階で製造された顆粒に含有される活性成分を除いた残量を活性成分として含有する非徐放性顆粒を製造する段階と；（ｄ）上記（ｂ）段階で製造された徐放性顆粒及び上記（ｃ）段階で製造された非徐放性顆粒それぞれが層を成した状態で圧縮し、多層錠を製造する段階とを含んでボセンタン制御放出性経口製剤を製造することができる。上記（ａ）段階、（ｂ）段階及び（ｃ）段階は、それぞれ（Ａ）段階、（Ｂ）段階及び（Ｄ）段階と対応する。上記（ｄ）段階は、上記（ｂ）段階及び（ｃ）段階それぞれで製造された顆粒を多層錠打錠器などを利用してそれぞれが層を成すように打錠し、多層錠を製造することができる。上記多層錠は、二重錠で製造することができ、活性成分を含まない偽薬層を含む三重錠で製造することができる。上記（ｂ）段階及び（ｃ）段階は、手順に関係なく、同時または手順を互いに変えて実施することができる。

例えば、上記多層錠は、偽薬層を含んでなり、上記（ｄ）段階で偽薬層顆粒を追加し、上記徐放性顆粒及び上記非徐放性顆粒とともに圧縮し、上記偽薬層顆粒が上記徐放性顆粒及び上記非徐放性顆粒それぞれと層を成した状態で圧縮し、多層錠を製造することができる。

また、活性成分としてボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物を準備する活性成分準備段階と；徐放性基剤を準備する徐放性基剤準備段階と；上記活性成分準備段階で用意した活性成分と上記徐放性基剤準備段階で用意した徐放性基剤を接触させて単一製剤に製剤化する製剤化段階とを含むようにして、ボセンタン制御放出性経口製剤の他の変形例を製造することができる。上記活性成分準備段階は、本発明の一実施例の準備段階と対応し、徐放性基剤準備段階及び製剤化段階は、一実施例の徐放性区画製造段階及び製剤化段階に対応する。すなわち、非徐放性区画を除いて、一実施例と同一に実施し、ボセンタン制御放出性経口製剤を製造することができる。このような方法によって製剤化されたボセンタン制御放出性経口製剤は、徐放性のみを示すことができる。

上記製剤化で顆粒の製造は、直接的に当該成分を混合するか、ローラーで圧着して形成するか、湿式−顆粒化、溶融−顆粒化（ｍｅｌｔ−ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ）、溶融凝固（ｍｅｌｔｃｏｎｇｅａｌｅｄ）、または押出などの方法によることができる。

その他、本発明の製剤は、当該分野の適切な方法で製造することができ、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡを参照することができる。

上記ボセンタン制御放出性経口製剤で言及された事項と上記ボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法で言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同一に適用される。

以下では、実施例１〜２８と実験例１〜６を通じて本発明についてさらに詳細に説明する。下記実施例と実験例で使用した化合物は、市販の最上級を使用し、別途言及がない限り、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔに掲載された原料を購入して使用した。

〈実施例１〉ボセンタン制御放出性経口製剤（有核錠）製造
１）ボセンタン含有徐放性内核の製造
表１の実施例１に記載した徐放出層の組成及び含量で１，０００Ｔ分量を製造した。ボセンタン一水和物、カルボマー、トウモロコシデンプン、プレゼラチン化デンプンを２０号篩で篩過した後、１０分間混合した。上記の混合物に３５号篩で篩過したグリセリルベヘネート、ステアリン酸マグネシウムを投入し、３分間混合し、ボセンタン含有徐放性顆粒を製造した。製造した顆粒を６．５ｍｍ円形パンチが装着されたロタリ打錠器（ＺＰＳ−８、中国）で打錠し、徐放性内核を製造した。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ポリエチレングリコール６，０００を８０％エタノールに溶かして、１次コーティング液を製造した。上記で製造した徐放性内核をコーティング器（ＳＦＣ−３０、韓国）に入れ、１次コーティング液でコーティングした。別に、ＨＰＭＣ−ＡＳをエタノール−塩化メチレン（１：１）混合液に溶かして、腸溶性コーティング液を製造した。１次コーティングが完了した錠剤を腸溶性コーティング液でコーティングし、腸溶コーティング層が表面に形成されたボセンタン含有徐放性内核製造を完了した。

２）ボセンタン含有非徐放性（速放性）顆粒の製造
表１の実施例１に記載した速放出層の組成及び含量で１，０００Ｔ分量を製造した。ボセンタン一水和物、トウモロコシデンプン、プレゼラチン化デンプンを２０号篩で篩過した後、１０分間混合した。別に、ポリビニルピロリドンを水に溶かして、結合液を製造した後、上記の混合物を結合液で練合した。練合物を５０℃で水分含有率が３．０％未満になるまで乾燥した後、２４号篩で整粒した。上記の整粒物にデンプングリコール酸ナトリウム、グリセリルベヘネートを２４号篩で篩過した後、追加し、１０分間混合してから、３５号篩で篩過したステアリン酸マグネシウムを投入し、３分間混合し、ボセンタン含有速放性顆粒を製造した。

３）ボセンタン含有制御放出性錠剤の製造
上記１）のボセンタン含有徐放性内核、２）のボセンタン含有速放性顆粒を１２ｍｍ円形パンチが装着された有核錠打錠器（ＲＵＤ−１、ドイツ）に供給し、有核錠に打錠した。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、酸化チタン、ポリエチレングリコール４００、黄色酸化鉄を８０％エタノールに溶かして、コーティング液を製造した。打錠完了した錠剤をコーティング器（ＳＦＣ−３０Ｆ、韓国）に入れ、コーティング液でコーティングし、製造を完了した。

〈実施例２〉ボセンタン制御放出性経口製剤（有核錠）製造
表１の実施例２の組成及び含量のように、ボセンタン含有徐放性内核の製造時に、カルボマーの代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８を使用したことを除いて、実施例１と同一に製造した。

〈実施例３〉ボセンタン制御放出性経口製剤（有核錠）製造
表１の実施例３の組成及び含量のように、ボセンタン含有徐放性内核の製造時に、カルボマーの代わりに、ポリエチレンオキシドを使用したことを除いて、実施例１と同一に製造した。

〈実施例４、５〉ボセンタン制御放出性経口製剤（有核錠）製造
表１の実施例４、５の組成及び含量のように、ボセンタン含有徐放性内核の製造時に、カルボマーの使用量を増加させたことを除いて、実施例１と同一に製造した。

〈実施例６、７〉ボセンタン制御放出性経口製剤（有核錠）製造
表１の実施例６、７の組成及び含量のように、徐放性内核と速放性顆粒のボセンタン一水和物含有量を変更させたことを除いて、実施例１と同一に製造した。

〈実施例８〉ボセンタン制御放出性経口製剤（二重錠）製造
１）ボセンタン含有徐放性顆粒の製造
表２の実施例８に記載した徐放出層の組成及び含量で１，０００Ｔ分量を製造した。ボセンタン一水和物、ポリビニルピロリドン（全体使用量のうち６６．７重量％）、コロイド性二酸化ケイ素、プレゼラチン化デンプン、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウムを２０号篩で篩過した後、１０分間混合した。別にポリビニルピロリドン（全体使用量のうち３３．３重量％）を精製水に溶かして、結合液を製造した後、上記の混合物に加えながら練合した。練合が完了した顆粒は、流動層乾燥器（ＳＦＣ−ｌａｂ、Ｆｒｅｕｎｄ、Ｊａｐａｎ）で乾燥し、水分含有率が３％未満になるようにする。乾燥完了した顆粒を２０号篩で整粒した。上記の整粒物に２０号篩で篩過したヒドロキシプロピルメチルセルロース（粘度４，０００ｍＰａｓ）を入れ、２０分間混合した。混合が完了すれば、３５号篩で篩過したステアリン酸マグネシウム、グリセリルベヘネートを投入し、１０分間混合し、ボセンタン含有徐放性顆粒を製造した。

２）ボセンタン含有非徐放性（速放性）顆粒の製造
表２の実施例８に記載した速放出層の組成及び含量で１，０００Ｔ分量を製造した。ボセンタン一水和物、マンニトール（全体使用量のうち８１．１重量％）、コロイド性二酸化ケイ素（全体使用量のうち５０．０重量％）を２０号篩で篩過した後、１０分間混合した。別にポリビニルピロリドンを精製水に溶かして、結合液を製造した後、上記の混合物に加えながら練合する。練合が完了した顆粒は、流動層乾燥器（ＳＦＣ−ｌａｂ、Ｆｒｅｕｎｄ、Ｊａｐａｎ）で乾燥し、水分含有率が３％未満になるようにする。乾燥完了した顆粒を２０号篩で整粒する。上記の整粒物に２０号篩で篩過したマンニトール（全体使用量のうち１８．９重量％）、クロスポビドン、コロイド性二酸化ケイ素（全体使用量のうち５０．０重量％）を入れ、５分間混合する。混合が完了すれば、３５号篩で篩過したステアリン酸マグネシウムを投入し、３分間混合し、ボセンタン含有非徐放性顆粒を製造した。

３）ボセンタン含有制御放出性錠剤の製造
上記１）のボセンタン含有徐放性顆粒、２）のボセンタン含有速放性顆粒を長軸１５．３ｍｍ長方形パンチが装着された多層錠打錠器（ＭＲＣ３７Ｔ、世宗、韓国）に供給し、二重錠で打錠した。別に、コリーコートＩＲホワイトＩＩ（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｗｈｉｔｅ ＩＩ、ＢＡＳＦ）を精製水に溶かして、コーティング液を製造した。打錠完了した錠剤をコーティング器（ＳＦＣ−３０Ｆ、韓国）に入れ、コーティング液でコーティングし、製造を完了した。

〈実施例９〉ボセンタン制御放出性経口製剤（二重錠）製造
表２の実施例９の組成及び含量のように、ボセンタン含有徐放性顆粒製造時に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（粘度４，０００ｍＰａｓ）の代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００ｍＰａｓ）を使用したことを除いて、実施例８と同一に製造した。

〈実施例１０〉ボセンタン制御放出性経口製剤（二重錠）製造
表２の実施例１０の組成及び含量のように、ボセンタン含有徐放性顆粒の製造時に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（粘度４，０００ｍＰａｓ）の代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１５，０００ｍＰａｓ）を使用したことを除いて、実施例８と同一に製造した。

〈実施例１１〉ボセンタン制御放出性経口製剤（二重錠）製造
表２の実施例１１の組成及び含量のように、ボセンタン含有徐放性顆粒の製造時に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（粘度４，０００ｍＰａｓ）の代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｍＰａｓ）を使用したことを除いて、実施例８と同一に製造した。

〈実施例１２〉ボセンタン制御放出性経口製剤（二重錠）製造
表２の実施例１２の組成及び含量のように、ボセンタン含有徐放性顆粒の製造時に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（粘度４，０００ｍＰａｓ）の代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２００，０００ｍＰａｓ）を使用したことを除いて、実施例８と同一に製造した。

〈実施例１３、１４〉ボセンタン制御放出性経口製剤（二重錠）製造
表２の実施例１３、１４の組成及び含量のように、ボセンタン含有徐放性顆粒の製造時に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２００，０００ｍＰａｓ）の使用量を異なるように使用したことを除いて、実施例１２と同一に製造した。

〈実施例１５〉ボセンタン制御放出性経口製剤（二重錠）製造
表２の実施例１５の組成及び含量のように、ボセンタン含有徐放性顆粒の製造時に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２００，０００ｍＰａ・ｓ）の代わりに、ヒドロキシエチルセルロースを使用したことを除いて、実施例１２と同一に製造した。

〈実施例１６〉ボセンタン制御放出性経口製剤（二重錠）製造
表２の実施例１６の組成及び含量のように、ボセンタン含有徐放性顆粒の製造時に、ポリエチレンオキシドをさらに使用したことを除いて、実施例１２と同一に製造した。

〈実施例１７−１９〉ボセンタン制御放出性経口製剤（二重錠）製造
表３の実施例１７、１８、１９の組成及び含量のように、速放出層と徐放出層に含まれたボセンタン一水和物の含量比率を異なるように使用したことを除いて、実施例１２と同一に製造した。

〈実施例２０〉ボセンタン制御放出性経口製剤（二重錠）製造
表３の実施例２０の組成及び含量のように、速放出層に含まれたボセンタン一水和物の含量を異なるように使用したことを除いて、実施例１２と同一に製造した。

〈実施例２１〉ボセンタン制御放出性経口製剤（三重錠）製造
表３の実施例２１の組成及び含量で、偽薬層を含む三重錠を製造した。
偽薬層顆粒製造のために、マンニトール、微結晶セルロースを２０号篩で篩過した後、２０分間混合した。混合後、３５号篩で篩過したステアリン酸マグネシウムを入れ、３分間混合し、偽薬層顆粒を製造した。多層錠打錠器（ＭＲＣ３７Ｔ、世宗、韓国）に実施例１２の徐放性顆粒と同一の方法で製造した徐放性顆粒を１層、偽薬層顆粒を２層、実施例１２の速放性顆粒と同一の方法で製造した速放性顆粒を３層で供給した後、三重錠を製造した。その後、コーティング工程は、実施例１２と同一に進行した。

〈実施例２２〉ボセンタン制御放出性経口製剤（単層錠）製造
表４の実施例２２に記載した組成及び含量で１，０００Ｔ分量を製造した。ボセンタン一水和物、ポリビニルピロリドン（全体使用量のうち６６．７重量％）、コロイド性二酸化ケイ素、プレゼラチン化デンプン、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウムを２０号篩で篩過した後、１０分間混合した。別にポリビニルピロリドン（全体使用量のうち３３．３重量％）を精製水に溶かして、結合液を製造した後、上記の混合物に加えながら練合する。練合が完了した顆粒は、流動層乾燥器（ＳＦＣ−ｌａｂ、Ｆｒｅｕｎｄ、Ｊａｐａｎ）で乾燥し、水分含有率が３％未満になるようにする。乾燥完了した顆粒を２０号篩で整粒する。上記の整粒物に３５号篩で篩過したグリセリルベヘネートを入れ、３０分間混合する。混合が完了すれば、３５号篩で篩過したステアリン酸マグネシウムを投入し、３分間混合し、徐放性顆粒を製造した。ロータリー打錠器（ＺＰＳ−８、中国）に１１．０ｍｍ円形パンチを装着した後、打錠し、錠剤を製造した。別に、コリーコートＩＲホワイトＩＩ（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｗｈｉｔｅ ＩＩ、ＢＡＳＦ）を精製水に溶かして、コーティング液を製造した。打錠完了した錠剤をコーティング器（ＳＦＣ−３０Ｆ、韓国）に入れ、コーティング液でコーティングし、製造を完了した。

〈実施例２３〉ボセンタン制御放出性経口製剤（単層錠）製造
表４の実施例２３の組成及び含量のように、グリセリルベヘネートの代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２００，０００ｍＰａｓ）を使用したことを除いて、実施例２２と同一に製造した。

〈実施例２４〉ボセンタン制御放出性経口製剤（単層錠）製造
表４の実施例２４の組成及び含量のように、ボセンタン一水和物の含量を異なるように使用したことを除いて、実施例２３と同一に製造した。

〈実施例２５−２７〉ボセンタン制御放出性経口製剤（単層錠）製造
表４の実施例２５、２６、２７の組成及び含量のように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が〉異なることを使用したことを除いて、実施例２３と同一に製造した。

〈実施例２８〉ボセンタン制御放出性経口製剤（単層錠）製造
表４の実施例２８の組成及び含量のように、グリセリルベヘネートの代わりに、エチルセルロースを使用したことを除いて実施例２２と同一に製造した。

〈実験例１〉ボセンタン制御放出性経口製剤含量試験及び含量均一性試験（１）
本発明の実施例１〜７で製造したボセンタン制御放出性経口製剤（有核錠）を下記のような液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）で製剤内の含量及び各製剤間の含量均一性の値を測定し、その結果を表５のように整理した。

〈ＨＰＬＣ分析条件〉
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２７２ｎｍ）
カラム：４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍのＣ８カラムまたはこれと同等なカラム
カラム温度：約３０℃の一定温度
移動相：ｐＨ ４．２緩衝液／アセトニトリル混合液（４３／５７）
ｐＨ ４．２緩衝液：クエン酸無水物６．７３ｇを水１，０００ｍＬに溶かして、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４．２に調整する。
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料注入量：１０μＬ
分析時間：４０分

上記表５で確認することができるように、本発明によって製造されたボセンタン制御放出性経口製剤（有核錠）は、速放性区画と徐放性区画がそれぞれ製造された後に混合する工程にもかかわらず、一定の含量が現われることを確認することができた。特に、含量均一性の試験結果、本発明によるすべての有核錠が均質した含量を示すことによって、患者間の偏差発生を最小化できることを確認することができた。

〈実験例２〉ボセンタン制御放出性経口製剤含量試験及び含量均一性試験（２）
本発明の実施例８〜２１で製造したボセンタン制御放出性経口製剤（二重錠、三重錠）を実験例１と同一の方法で製剤内の含量及び各製剤間の含量均一性の値を測定し、その結果を表６のように整理した。

上記表６で確認することができるように、本発明によって製造されたボセンタン制御放出性経口製剤（二重錠、三重錠）は、実験例１の結果と類似の結果を示した。特に、徐放化基剤の種類及び活性成分の含量の比率に関係なく、均質した含量を有する製品生産が可能であった。したがって、本発明によるすべての多層錠は、均質な含量を示す患者間の偏差の発生を最小化できることを確認することができた。

〈実験例３〉ボセンタン制御放出性経口製剤含量試験及び含量均一性試験（３）
本発明の実施例２２〜２８で製造したボセンタン制御放出性経口製剤（単層錠）を実験例１と同一の方法で製剤内の含量及び各製剤間の含量均一性の値を測定し、その結果を表７のように整理した。

上記表７で確認することができるように、本発明によって製造されたボセンタン制御放出性経口製剤（単層錠）は、実験例１、２の結果と類似の結果を示す。特に、徐放性基剤が変わるにもかかわらず、本発明の製造方法によって製造された経口製剤の含量は一定であった。したがって、本発明によるすべての単層錠は、均質な含量を示す患者間の偏差の発生を最小化できることを確認することができた。

〈実験例４〉溶出試験（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）結果（１）
実施例１〜実施例７で製造したボセンタン制御放出性経口製剤（有核錠）を次の溶出試験条件によって実験を行い、その結果を図１〜図３に示す。

〈溶出試験条件〉
溶出試験法：大韓藥典一般試験法の溶出試験法第２法（パドル法）
パドル速度：５０ｒｐｍ
溶出液：ｐＨ ７．７リン酸塩緩衝液９００ｍｌ
サンプル採取時間：０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間

図１は、実施例１〜３のボセンタン制御放出性経口製剤に対する溶出実験した結果を示すグラフであり、図２は、実施例４及び５のボセンタン制御放出性経口製剤を溶出実験した結果を示すグラフであり、図３は、実施例６及び７のボセンタン制御放出性経口製剤を溶出実験した結果を示すグラフである。それぞれの図で、ｘ軸は、時間を示し、ｙ軸は、溶出率（％）を示す。

図１、図２、図３で確認することができるように、本発明の有核錠実施例は、徐放性基剤の種類及び使用量、非徐放性（速放性）区画と徐放性区画に含まれた活性成分の量によって全体溶出率に差異はあるが、ｐＨ ７．７リン酸塩緩衝液を溶出液として利用したパドル法による溶出試験で、活性成分の１時間後の溶出率は１０〜５０％であり、２時間後の溶出率は２０〜７０％であり、１２時間後の溶出率は６０％以上であることを示す。これから１時間まで現われる速放性区画の溶出率は、徐放性区画によって影響を受けずに、速く溶出されることを確認することができる。また、１時間後に現われる徐放出性区画の溶出は、単位時間当たり溶出される活性成分の量が一定である０次放出速度様相の溶出パターンを達成した。

〈実験例５〉溶出試験（ＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎＴｅｓｔ）結果（２）
実施例８〜実施例２１で製造したボセンタン制御放出性経口製剤（多層錠）を次の溶出試験条件によって実験を行い、その結果を図４〜図６に示す。

〈溶出試験条件〉
溶出試験法：大韓薬典一般試験法の溶出試験法第２法（パドル法）
パドル速度：５０ｒｐｍ
溶出液：ラウリル硫酸ナトリウム１％を含有する精製水９００ｍｌ
サンプル採取時間：０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間

図４は、実施例１１及び１２のボセンタン制御放出性経口製剤に対する溶出実験結果を示すグラフであり、図５は、実施例１３及び１４のボセンタン制御放出性経口製剤を溶出実験した結果を示すグラフであり、図６は、実施例１８と実施例２０のボセンタン制御放出性経口製剤を溶出実験した結果を示すグラフである。それぞれの図で、ｘ軸は、時間を示し、ｙ軸は、溶出率（％）を示す。

図４、図５、図６で確認することができるように、本発明の多層錠実施例は、徐放性基剤の種類及び使用量、非徐放性（速放性）区画と徐放性区画に含まれた活性成分の量、活性成分の全体重量によって全体溶出率に差異はあるが、実験例５の溶出試験で、活性成分の１時間後の溶出率は１０〜５０％であり、１０時間後の溶出率は５０％以上であり、１２時間後の溶出率は８０％以上であることを示す。これから多層錠製造を通じて現われる１時間まで速放性区画の溶出率は徐放性区画によって影響を受けずに、速く溶出されることを確認することができる。また、１時間後に現われる徐放出性区画の溶出は、単位時間当たり溶出される活性成分の量が一定である０次放出速度様相の溶出パターンを達成した。

〈実験例６〉溶出試験（ＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎＴｅｓｔ）結果（３）
実施例２２〜実施例２８で製造したボセンタン制御放出性経口製剤（単層錠）を上記実験例５と同一の条件で実験を行い、その結果を図７に示す。

図７は、実施例２２及び２３のボセンタン制御放出性経口製剤に対する溶出実験結果を示すグラフである。それぞれの図で、ｘ軸は、時間を示し、ｙ軸は、溶出率（％）を示す。

図７で確認することができるように、本発明の単層錠実施例は、徐放性基剤の種類によって全体溶出率に差異はあるが、活性成分の１時間後の溶出率は１０〜５０％であり、１０時間後の溶出率は５０％以上であり、１２時間後の溶出率は８０％以上であることを示す。これから単層錠製造を通じて０次放出速度様相を示すボセンタン含有徐放性製剤を製造することができることを確認することができる。

前述したように、本発明の製剤は、活性成分の徐放型放出を通じて、薬物の血中半減期と最高血中濃度到達時間を延長させるなどによって、服用回数減少による患者の服薬順応度を増加させると共に、適切な服用時間を逃して発生することができる副作用発生可能性をさらに低めることができることが分かる。

すなわち、本発明によって１日１回服用で２４時間、優れた効果を示す新規な制御放出性経口製剤を開発することによって、本発明の主な目的である肺動脈高血圧患者の服用便宜性及びそれによる服薬順応度上昇、治療効果上昇及び副作用発生率減少などを達成することができることは勿論、ボセンタンを用いた肺動脈高血圧治療の新しい方法を提示したと言える。

結果的に、本発明によって分散性改善による服用の便宜性や溶解性改善による吸収改善の観点から技術の開発が行われることに過ぎなかったボセンタンにむしろ徐放性基剤を適用することによって、服用便宜性などを改善することができる新規な経口製剤、その製造方法及び治療方法が提供されることが分かる。

本発明は、ボセンタン、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物の服用回数を減らすことができ、服用便宜性を向上させることができ、これにより、服薬順応性を向上させることができる効果があるので、産業上の利用可能性を有する。

Claims (31)

1. ボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である活性成分、及び徐放性基剤を含むボセンタン制御放出性経口製剤。
2. 上記活性成分は、ボセンタン一水和物（Ｂｏｓｅｎｔａｎ Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）である、請求項１に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
3. 上記徐放性基剤は、親水性高分子、水不溶性高分子、及び脂質物質の中から選択された１つ以上である、請求項１に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
4. 上記親水性高分子は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、及びカルボマーの中から選択された１つ以上である、請求項３に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
5. 上記水不溶性高分子は、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体、及びポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート）共重合体の中から選択された１つ以上である、請求項３に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
6. 上記脂質物質は、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルオレート、グリセリルステアレート、及びセチルアルコールの中から選択された１つ以上である、請求項３に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
7. 上記徐放性基剤は、上記活性成分１００重量部に対して０．５〜２００重量部の含量である、請求項１に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
8. ｐＨ ７．７リン酸塩緩衝液を溶出液とし、撹拌速度を５０ｒｐｍとするパドル法による溶出試験で、活性成分の１時間後の溶出率は１０〜５０％であり、２時間後の溶出率は２０〜７０％であり、１２時間後の溶出率は６０％以上である、請求項１に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
9. ラウリル硫酸ナトリウム１．０％を含有する精製水を溶出液とし、撹拌速度を５０ｒｐｍとするパドル法による溶出試験で、活性成分の１時間後の溶出率は１０〜５０％であり、１０時間後の溶出率は５０％以上であり、２４時間後の溶出率は８０％以上である、請求項１に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
10. 上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、錠剤であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
11. 上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、１日１回投与用であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
12. 上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、
    上記活性成分及び上記徐放性基剤を含有する徐放性区画と；上記徐放性区画に含有される活性成分と同一の活性成分を含有し、上記徐放性区画と区分される非徐放性区画と；を含んでなることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
13. 上記ボセンタン制御放出性経口製剤のうち全体活性成分１００重量部に対して、上記非徐放性区画に含有される活性成分は、０．１〜５０重量部であり、上記徐放性区画に含有される活性成分は、５０〜９９．９重量部であることを特徴とする請求項１２に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
14. 上記非徐放性区画は、速放性であることを特徴とする請求項１２に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
15. 上記非徐放性区画は、崩解剤をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
16. 上記徐放性区画の表面に腸溶性高分子を含む腸溶コーティング層がさらに形成されることを特徴とする請求項１２に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
17. 上記腸溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）の１：１共重合体、セルロースアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）の１：２共重合体、及びポリ（メタクリル酸、エチルメタクリレート）の１：１共重合体の中から選択された１つ以上であることを特徴とする請求項１６に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
18. 上記腸溶性高分子は、上記徐放性区画１００重量部に対して１〜４０重量部であることを特徴とする請求項１６に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
19. 上記ボセンタン制御放出性経口製剤は、錠剤であることを特徴とする請求項１２に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
20. 上記錠剤は、有核錠であり、上記徐放性区画が内核を成し、上記非徐放性区画が外層を成すことを特徴とする請求項１９に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
21. 上記錠剤は多層錠であり、上記徐放性区画と上記非徐放性区画がそれぞれの層を成すことを特徴とする請求項１９に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
22. 上記多層錠は、活性成分を含まない偽薬層を含み、上記偽薬層が上記徐放性区画と上記非徐放性区画が成すそれぞれの層と別途の層を形成することを特徴とする請求項２１に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
23. 上記錠剤は、単層錠であることを特徴とする請求項１９に記載のボセンタン制御放出性経口製剤。
24. 活性成分としてボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物を準備する準備段階と；
    徐放性基剤及び上記準備段階で用意した活性成分の一部を含有する徐放性区画を製造する徐放性区画製造段階と；
    上記準備段階で用意した活性成分のうち上記徐放性区画製造段階で製造された徐放性区画に含有される活性成分を除いた残量を活性成分として含有する非徐放性区画を製造する非徐放性区画製造段階と；
    上記徐放性区画製造段階で製造された徐放性区画と上記非徐放性区画製造段階で製造された非徐放性区画を単一製剤に製剤化する製剤化段階と；を含むボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法。
25. （Ａ）活性成分としてボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物を準備する段階と；
    （Ｂ）徐放性基剤及び上記（Ａ）段階で用意した活性成分の一部を含有する徐放性顆粒を製造する段階と；
    （Ｃ）上記（Ｂ）段階で製造された顆粒を圧縮し、徐放性内核を製造する段階と；
    （Ｄ）上記（Ａ）段階で用意した活性成分のうち上記（Ｂ）段階で製造された顆粒に含有される活性成分を除いた残量を活性成分として含有する非徐放性顆粒を製造する段階と；
    （Ｅ）上記（Ｃ）段階で製造された徐放性内核を上記（Ｄ）段階で製造された非徐放性顆粒が取り囲んだ状態で圧縮し、有核錠を製造する段階と；を含むボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法。
26. 上記（Ａ）段階で用意した活性成分１００重量部に対して上記（Ｂ）段階の活性成分は、５０〜９９．９重量部であり、上記（Ｄ）段階の活性成分は、０．１〜５０重量部であることを特徴とする請求項２５に記載のボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法。
27. 上記（Ｃ）段階で製造された徐放性内核は、上記（Ｂ）段階で製造された顆粒を圧縮後、腸溶性コーティングをさらに施したものであることを特徴とする請求項２５及び２６に記載のボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法。
28. （ａ）活性成分としてボセンタン、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を準備する段階と；
    （ｂ）徐放性基剤及び上記（ａ）段階で用意した活性成分の一部を含有する徐放性顆粒を製造する段階と；
    （ｃ）上記（ａ）段階で用意した活性成分のうち上記（ｂ）段階で製造された顆粒に含有される活性成分を除いた残量を活性成分として含有する非徐放性顆粒を製造する段階と；
    （ｄ）上記（ｂ）段階で製造された徐放性顆粒及び上記（ｃ）段階で製造された非徐放性顆粒それぞれが層を成した状態で圧縮し、多層錠を製造する段階と；を含むボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法。
29. 上記多層錠は、偽薬層を含んでなり、上記（ｄ）段階で偽薬層顆粒を追加し、上記徐放性顆粒及び上記非徐放性顆粒とともに圧縮し、上記偽薬層顆粒が上記徐放性顆粒及び上記非徐放性顆粒それぞれと層を成した状態で圧縮し、多層錠を製造することを特徴とする請求項２８に記載のボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法。
30. 活性成分としてボセンタン、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物を準備する活性成分準備段階と；
    徐放性基剤を準備する徐放性基剤準備段階と；
    上記活性成分準備段階で用意した活性成分と上記徐放性基剤準備段階で用意した徐放性基剤を接触させて単一製剤に製剤化する製剤化段階と；を含むボセンタン制御放出性経口製剤の製造方法。
31. 請求項１〜９のいずれかに記載のボセンタン制御放出性経口製剤の投与を必要とする人間を含む哺乳類に１日１回投与する段階を含む肺動脈高血圧の治療方法。