CN105636580A - 包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇钠的药物剂型 - Google Patents

包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇钠的药物剂型 Download PDF

Info

Publication number
CN105636580A
CN105636580A CN201480056547.1A CN201480056547A CN105636580A CN 105636580 A CN105636580 A CN 105636580A CN 201480056547 A CN201480056547 A CN 201480056547A CN 105636580 A CN105636580 A CN 105636580A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical dosage
active substance
orally
administrable
solid pharmaceutical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480056547.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105636580B (zh
Inventor
H.诺伊曼
K.本克
M.福梅尔
G.温特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49356354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105636580(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN105636580A publication Critical patent/CN105636580A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105636580B publication Critical patent/CN105636580B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠（活性物质(I)）的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，释放所述活性物质(I)，本发明还涉及其制备方法、其作为药剂的用途及其用于预防、二级预防或治疗疾病，特别是心血管疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾功能不全的用途。

Description

包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1- 基)-1H-吡唑-5-醇钠的药物剂型
本发明涉及包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠（活性物质(I)）的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，释放所述活性物质(I)，本发明还涉及其制备方法、其作为药剂的用途及其用于预防、二级预防或治疗疾病，特别是心血管疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾功能不全的用途。
式(II)的化合物，1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇（烯醇式；式(IIa)）和2-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮（酮式；式(IIb)）由WO 2008/067871为已知。
式(II)的化合物起到HIF-脯氨酰-4-羟化酶的抑制剂的作用，并由于该特定作用机理，在胃肠外或口服给药后在体内导致诱导HIF靶基因例如促红细胞生成素和由此引发的生物过程例如红细胞生成。
所述活性物质(I)，1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠
为式(II)化合物的钠盐并且显示出显著更高的针对波动空气湿度下的水吸收或释放的稳定性。1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠（活性物质(I)）由WO 2012/065967为已知的。当下文讨论活性物质(I)时，在此指的是1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(I)的晶体变型I。
为了研发可口服给药的固体药物剂型，因此使用不具有吸湿性的1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠（活性物质(I)）。
对于必须治疗较长时间的疾病或长期预防疾病而言理想的是，保持尽可能小的服药频率和尽可能小的片剂大小。通过减少不定期服药的缺点（改进遵从），这不仅对于患者而言是更舒适的而且还提高治疗安全性。为了特别在老年患者中提高遵从，尤其鉴于较高的剂量强度应使片剂尽可能小，即具有高的活性物质浓度。
在研发过程中发现，在提高片剂中活性物质(I)的活性物质浓度时，其中根据本领域技术人员已知的标准方法制备该片剂，活性物质(I)从该片剂中释放的速率变差。
研发目的因此是，识别用于高活性物质浓度的包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠（活性物质(I)）的可口服给药的固体药物剂型，以便甚至在高活性物质浓度的情况下获得尽可能小的例如片剂。
意料之外的是，尽管活性物质(I)的良好水溶性，所述药物剂型的助剂在片剂制备后直接对释放产生巨大影响。呈固体状态（固态）的常见标准制剂转化为难溶性盐形式的活性物质(I)的盐化带来的后果是，直接在片剂的制备之后和在片剂的压力测试之后，释放结果明显变差。
意料之外的是，例如在片芯中使用乳糖作为助剂是不合适的。
此外，在高活性物质浓度下的活性物质(I)显示出与用于薄膜包衣中的聚乙二醇的物理不相容性。
通过本发明，可提供稳定的药物剂型，其一方面包含对于其药物作用而言足够量的活性物质(I)，另一方面快速释放活性物质(I)。
在研发制剂时，应考虑到活性物质(I)的物理化学特性以及特别的生物性质。物理化学特性例如包括活性物质(I)[= 钠盐]转化为难溶性盐的盐化。
已发现，在2价和3价阳离子存在下活性物质(I)倾向于形成难溶性盐，其溶解度仅为该钠盐溶解度的1/100或1/10000。
式(II)化合物的各种活性物质盐的溶解度：
盐 在25℃下在水中的溶解度 [mg/100mL]
钠盐（活性物质(I)） 2625
镁盐 4
铁(II)盐 0.2
钙盐 27
铁(III)盐 19
铝盐 6
这导致，在呈固体状态（固态）的活性物质(I)的盐化时，在例如片剂的贮存后活性物质(I)的释放结果明显变差。这种变差在高活性物质浓度下特别显著。
必须在研发包含活性物质(I)的可口服给药的固体药物剂型时阻止活性物质(I)的盐化。
在本发明的范围内，活性物质(I)的浓度经活性物质(I)（钠盐）测定。
100 mg的片剂剂量，即100 mg的式(II)的化合物对应于107 mg的活性物质(I)（钠盐）。
在本发明的范围内，高活性物质浓度指的是基于制剂的总质量计，活性物质(I)的浓度≥ 10%。
本发明涉及包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠（活性物质(I)）的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于：
(a) 具有2和/或3价阳离子的助剂的浓度基于该制剂的总质量计为≤ 0.1%，
(b) 乳糖的浓度基于该制剂的总质量计为≤ 10%，
(c) 活性物质(I)的浓度基于该制剂的总质量计为≥10%，且
(d) 如果该剂型具有薄膜包衣，该薄膜包衣不包含聚乙二醇。
在本发明的范围内，助剂为粘合剂、填料和干式粘合剂、助崩解剂和润滑剂。
具有2和/或3价阳离子的助剂为例如硬脂酸镁。
在本发明的范围内，在所述可口服给药的固体药物剂型中包含至少一种填料和至少一种润滑剂作为助剂。
所述薄膜包衣包含涂层形成剂和/或成膜剂和/或着色添加剂/颜料。该薄膜包衣的这些成分可任选地包含2和/或3价阳离子。
具有2和/或3价阳离子的着色添加剂/颜料例如为二氧化钛和氧化铁。
在本发明的范围内，所述片剂由片芯组成，且该片芯任选具有薄膜包衣。该片芯包含活性物质(I)、至少一种填料和至少一种润滑剂和任选的其它助剂。该片剂优选具有薄膜包衣。
优选地，所述片剂具有不含聚乙二醇的薄膜包衣。
本发明的可口服给药的固体药物剂型示例性并优选地包括颗粒剂、填充有颗粒剂的硬明胶胶囊、囊剂或片剂，优选的是片剂。快速释放活性物质(I)的片剂是特别优选的。
在本发明的范围内，快速释放的片剂特别是根据欧洲药典的释放方法使用装置2（桨式（Paddle））在30分钟后从有关的6个试样中将每试样至少85%的活性物质(I)释放到释放介质中的这些。搅拌器的转速在由900 ml的0.1N盐酸组成的释放介质中为50 UpM（转/分钟）。该方法用于快速释放的片剂，其中片剂剂量为≤ 100 mg（对应于107 mg的活性物质(I)（钠盐）），以确保在释放介质中的沉降条件。沉降条件理解为是指为了与包含在片剂中的活性物质量制备饱和溶液所需的3倍释放介质体积。
特别优选的是这样的快速释放的片剂，其在40℃和75%相对空气湿度下敞开贮存一个月后，根据欧洲药典的释放方法使用装置2（桨式），在30分钟后从有关的6个试样中将每试样至少85%的活性物质(I)释放到释放介质中。
本发明涉及包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠（活性物质(I)）的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于：
(a) 具有2和/或3价阳离子的助剂的浓度基于该制剂的总质量计为≤ 0.1%，
(b) 乳糖的浓度基于该制剂的总质量计为≤ 10%，
(c) 活性物质(I)的浓度基于该制剂的总质量计为≥10%，
(d) 如果该剂型具有薄膜包衣，该薄膜包衣不包含聚乙二醇，且
(e) 快速释放所述活性物质(I)。
本发明涉及包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠（活性物质(I)）的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于：
(a) 具有2和/或3价阳离子的助剂的浓度基于该制剂的总质量计为≤ 0.1%，
(b) 乳糖的浓度基于该制剂的总质量计为≤ 10%，
(c) 活性物质(I)的浓度基于该制剂的总质量计为≥10%，
(d) 如果该剂型具有薄膜包衣，该薄膜包衣不包含聚乙二醇，且
(e) 快速释放所述活性物质(I)，
其中根据欧洲药典的释放方法使用装置2（桨式），在30分钟后从有关该药物剂型的6个试样中将每试样至少85%的活性物质(I)释放到释放介质中。
所述活性物质(I)以晶体变型的形式存在，其中活性物质(I)在根据WO 2012/065967的实施例1中所述的路径制备时获得，并且在本发明的范围内称为变型I。
所述活性物质(I)以晶体形式存在于本发明的药物剂型中。在本发明的一个特别优选的实施方案中，使用呈晶体变型I的微粉化形式的结晶活性物质(I)。在此，该活性物质(I)优选具有小于10 µm，特别是1和8 µm的平均颗粒大小X50（50%含量）以及小于20 µm的X90值（90%含量）。
所述活性物质(I)以基于该制剂的总质量计≥ 10% 的浓度，优选以基于该制剂的总质量计10至50%的浓度，特别优选以基于该制剂的总质量计10至40%的浓度，非常特别优选以基于该制剂的总质量计15至30%的浓度存在于本发明的药物剂型中。
乳糖以基于该制剂的总质量计≤ 10% 的浓度，优选以基于该制剂的总质量计0至5%的浓度存在于本发明的药物剂型中，特别优选不存在乳糖。
具有2和/或3价阳离子的助剂以基于该制剂的总质量计≤ 0.1% 的浓度，优选以基于该制剂的总质量计0至0.05%的浓度存在于本发明的药物剂型中，特别优选不存在具有2和/或3价阳离子的助剂。
本发明涉及制备包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠（活性物质(I)）、基于制剂的总质量计≤ 0.1%的具有2和/或3价阳离子的助剂的浓度、基于制剂的总质量计≤ 10%的乳糖浓度和基于制剂的总质量计≥ 10%的活性物质(I)浓度的可口服给药的固体药物剂型的方法，其特征在于：
(a) 首先制备包含活性物质(I)的颗粒剂
(b) 并随后将所述颗粒剂任选在添加药用合适的助剂的情况下转化为药物剂型。
本发明涉及制备包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠（活性物质(I)）、基于制剂的总质量计≤ 0.1%的具有2和/或3价阳离子的助剂的浓度、基于制剂的总质量计≤ 10%的乳糖浓度和基于制剂的总质量计≥ 10%的活性物质(I)浓度的可口服给药的固体药物剂型的方法，其特征在于：
(a) 首先制备包含活性物质(I)的颗粒剂
(b) 并随后将所述颗粒剂任选在添加药用合适的助剂的情况下转化为药物剂型，
并其中根据欧洲药典的释放方法使用装置2（桨式），在30分钟后从有关该药物剂型的6个试样中将每试样至少85%的活性物质(I)释放到释放介质中。
在方法步骤(a)中的颗粒剂制备可通过在混合器（＝混合器造粒）或流化床（＝流化床造粒）中的湿式造粒进行，或通过借助于辊筒压实的干式造粒进行，优选的是流化床造粒形式的湿式造粒。
在湿式造粒过程中，活性物质(I)可作为固体预先置于预混合物（最初装料）中或悬浮于造粒液体中，或其一部分引入最初装料中且另一部分引入造粒液体中。优选将活性物质(I)预先置于预混合物（最初装料）中。
根据本发明使用的造粒液体包含溶剂和亲水性粘合剂。在此该亲水性粘合剂分散于造粒液体中或优选溶于其中。
可使用有机溶剂例如乙醇或丙酮或水或其混合物作为所述造粒液体的溶剂。优选使用水作为溶剂。
使用药用合适的亲水性添加剂作为亲水性粘合剂，优选溶解于所述造粒液体的溶剂中的这类。在此优选使用亲水性聚合物例如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素（HPC)、低取代的羟丙基纤维素（L-HPC）、羟丙基纤维素LF、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯-共聚物（例如Kollidon® VA64,BASF）、明胶、瓜尔胶、部分水解的淀粉、藻酸盐或黄原胶。特别优选羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为亲水性粘合剂。
在此包含浓度为1至12%（基于药物剂型的总质量计），优选1至6%的亲水性粘合剂。
在湿式造粒的预混合物（最初装料）中包含其它药用合适的添加剂，例如填料、干式粘合剂和助崩解剂（崩解剂）。
填料和干式粘合剂例如为纤维素粉末、微晶纤维素、硅酸化的微晶纤维素、甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇和木糖醇，优选微晶纤维素或甘露醇或微晶纤维素和甘露醇的混合物。
助崩解剂（崩解剂）例如为羧甲基纤维素、交联羧甲纤维素（交联的羧甲基纤维素）、交联聚维酮（交联的聚乙烯吡咯烷酮）、低取代的羟丙基纤维素（L-HPC）、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉的甘醇酸钠、部分水解的淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉。
在方法步骤(a)中获得的颗粒剂随后在方法步骤(b)中转化为本发明的药物剂型。
方法步骤(b)包括例如压片、填充到胶囊中，优选硬明胶胶囊中，或填充作为囊剂（分别根据本领域技术人员熟知的常规方法），任选在添加其它药用合适的添加剂的情况下。
药用合适的添加剂的实例为润滑剂、助滑剂、流动调节剂和助崩解剂（崩解剂）。
润滑剂、助滑剂、流动调节剂为例如富马酸、硬脂酸、硬脂富马酸钠、较高分子量的脂肪醇、淀粉（小麦、大米、玉米或马铃薯淀粉）、滑石、高度分散（胶体）的二氧化硅和二硬脂酸甘油酯，优选硬脂富马酸钠或二硬脂酸甘油酯，非常特别优选硬脂富马酸钠。
助崩解剂（崩解剂）例如为羧甲基纤维素、交联羧甲纤维素（交联的羧甲基纤维素）、交联聚维酮（交联的聚乙烯吡咯烷酮）、低取代的羟丙基纤维素（L-HPC）、羧甲基淀粉钠、部分水解的淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉。
任选在另一步骤中在本领域技术人员熟知的常规条件下对本发明的颗粒剂或片剂涂覆。该涂覆在添加本领域技术人员熟知的常规涂层形成剂和成膜剂如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素（例如羟丙基甲基纤维素5 cP或15 cP）、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯-共聚物（例如Kollidon® VA64, BASF）、虫胶、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、滑石和/或着色添加剂/颜料例如二氧化钛、氧化铁、靛蓝或合适的着色涂料的情况下进行。
所述湿式造粒描述在以下文献中：
1) W.A. Ritschel, A. Bauer-Brandl, "Die Tablette" (Tablets), EditioCantor Verlag, 第2版, 2002, 第268-314页.
2) K. H. Bauer, K.-H. Frömming, C. Führer, "Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 第6版,1999, 第305-313页。
还可将活性物质(I)和助剂混合并直接压片（直接压片）。
优选地，所述压片是通过最初制备的颗粒剂进行的。
此外，在研发片剂的范围内出乎意料地发现，在光作用于活性物质(I)或片芯时，其变色成浅褐色。因此药物剂型的涂覆对于足够的光防护而言是有利的。
本发明进一步涉及含有包含活性物质(I)的本发明的可口服给药的固体药物剂型的药剂。
本发明进一步涉及包含活性物质(I)的本发明的可口服给药的固体药物剂型用于制备预防、二级预防和/或治疗疾病，特别是心血管疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾功能不全的药剂的用途。
本发明进一步涉及包含活性物质(I)的本发明的可口服给药的固体药物剂型用于预防、二级预防和/或治疗疾病，特别是心血管疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾功能不全的用途。
本发明进一步涉及1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠(I)用于制备本发明的可口服给药的固体药物剂型的用途。
本发明进一步涉及通过给药包含活性物质(I)的本发明的可口服给药的固体药物剂型来预防、二级预防和/或治疗心血管疾病、心力衰竭、贫血、慢性肾病和肾功能不全的方法。
下面通过优选的实施例详细阐述本发明，但本发明不限于这些实施例。除非另有说明，以下给出的所有量是指重量％。
实验部分
1. 释放方法
根据欧洲药典，第6版，概述2008年，使用装置2（桨式）测试药物剂型。搅拌器的转速在900 ml的0.1N盐酸中为50 UpM（转/分钟）。当所有6个试样在30分钟的试验期后将至少85％的活性物质(I)释放到释放介质中时，则满足释放标准。此方法用于快速释放的片剂，其中片剂剂量为≤ 100 mg（对应于107 mg的活性物质(I)（钠盐）），以确保在释放介质中的沉降条件。沉降条件理解为是指为了与包含在片剂中的活性物质量制备饱和溶液所需的3倍释放介质体积。
2. 断裂强度的测定
根据欧洲药典，第6版，概述2008年，测量通过压力破碎片剂所需的力。测量仪器由彼此对置的两个颚板组成。这些颚板的一个向另一个移动。颚板表面是平坦的并且比与片剂的接触区大，并且相对于移动方向垂直设置。用具有约1牛顿的精度的系统校准该仪器。将片剂放置在颚板之间，其中任选考虑形状、裂槽和压花。在每次测量时，使片剂相对于力的方向相同取向。该试验在10个片剂上进行。必须在每次测试之前移除片剂碎片。
3. 流化床造粒制备方法
实施例6-1、6-2、6-8、6-9和6-10
使粘合剂溶解于水中且活性物质(I)悬浮于该溶液中。在流化床造粒时，将该悬浮液作为造粒液体喷在由填料、任选的乳糖和50％的助崩解剂组成的最初装料上。在干燥和筛分（筛孔大小为0.8 mm）所得颗粒剂后，添加剩余的50%的助崩解剂以及润滑剂（其任选还是硬脂酸镁）并混合。将如此获得的准备压制的颗粒剂压制为片剂。随后用颜料对片剂进行涂覆，该颜料悬浮于由涂层形成剂和成膜剂和任选的聚乙二醇组成的水溶液中。
实施例6-3:
使粘合剂溶解于水中且活性物质(I)悬浮于该溶液中。在流化床造粒时，将该悬浮液作为造粒液体喷在由填料、乳糖和助崩解剂组成的最初装料上。在干燥和筛分（筛孔大小为0.8 mm）所得颗粒剂后，添加润滑剂并混合。将如此获得的准备压制的颗粒剂压制为片剂。
实施例6-4和6-5
使粘合剂溶解于水中。在流化床造粒时，将该粘合剂溶液作为造粒液体喷在由活性物质(I)和填料和任选的乳糖组成的最初装料上。在干燥和筛分（筛孔大小为0.8 mm）所得颗粒剂后，添加助崩解剂和硬脂酸镁并混合。将如此获得的准备压制的颗粒剂压制为片剂。
实施例6-6和6-7
使粘合剂溶解于水中且50%的活性物质(I)悬浮于该溶液中。在流化床造粒时，将该悬浮液作为造粒液体喷在由50%的活性物质(I)和填料和50%的助崩解剂组成的最初装料上。在干燥和筛分（筛孔大小为0.8 mm）所得颗粒剂后，添加剩余的50%的助崩解剂以及硬脂酸镁并混合。将如此获得的准备压制的颗粒剂压制为片剂。随后用颜料对片剂进行涂覆，该颜料悬浮于由涂层形成剂和成膜剂和任选的聚乙二醇组成的水溶液中。
实施例6-11、6-12、6-15、6-16、6-17、6-18和6-19
使粘合剂溶解于水中。在流化床造粒时，将该粘合剂溶液作为造粒液体喷在由活性物质(I)和填料、任选的乳糖和助崩解剂组成的最初装料上。在干燥和筛分（筛孔大小为0.8mm）所得颗粒剂后，添加润滑剂并混合。将如此获得的准备压制的颗粒剂压制为片剂。任选随后用颜料对片剂进行涂覆，该颜料悬浮于由涂层形成剂和成膜剂组成的水溶液中。
实施例6-21
使粘合剂溶解于水中。在流化床造粒时，将该粘合剂溶液作为造粒液体喷在由活性物质(I)、填料和助崩解剂组成的最初装料上。在干燥和筛分（筛孔大小为0.8 mm）所得颗粒剂后，在两步过程中首先添加助滑剂并随后添加润滑剂并混合。将如此获得的准备压制的颗粒剂压制为片剂。随后用颜料对片剂进行涂覆，该颜料悬浮于由涂层形成剂和成膜剂组成的水溶液中。
4. 混合器造粒制备方法
实施例6-13和6-14
在快速混合器中将活性物质(I)、填料和约40%的助崩解剂混合（颗粒剂最初装料）。制备3%的粘合剂溶液并作为造粒液体添加至颗粒剂最初装料。借助快速转动的搅拌装置将整个均匀混合。在充分搅拌之后，筛分（筛孔大小为2 mm）湿颗粒剂并干燥。在筛分经干燥的颗粒剂（筛孔大小为0.8 mm）后，与约60%的助崩解剂以及硬脂酸镁再混合，这在两个单独的混合步骤中进行。将如此获得的准备压制的颗粒剂压制为片剂。
5. 辊筒压实制备方法
实施例6-20
将活性物质(I)、填料、助崩解剂和干式粘合剂在自由落体混合器中混合。筛分粉末混合物（筛孔大小为1.0 mm）并随后再次在自由落体混合器中混合。添加经筛分的高度分散性的二氧化硅并通过混合而均匀分布。在最后的混合步骤之前添加硬脂酸镁。将如此获得的最终混合物借助辊筒压实干式造粒并且随后将该颗粒剂压制为片剂。
简称
6. 以mg/片剂为单位的剂型组成
7. 片剂制备后的释放结果
8. 在片剂的压力测试后的释放结果
实施例6-1和6-2为具有低活性物质(I)浓度的片剂并且作为对比例。在这些实施例中，活性物质(I)的浓度基于该制剂的总质量计为低于10%。这些表显示期望的释放性质。
如果将实施例6-1片剂中的活性物质(I)浓度提高三倍，据此产生实施例6-3的片剂，则实施例6-3的片剂不满足在制备片剂之后的释放性质。
如在实施例6-4中所示的助崩解剂含量的略微改变不改变片剂的释放特性。用甘露醇（实施例6-5）替换填料乳糖一水合物之后和通过仅使用甘露醇作为填料（实施例6-6和6-7）观察到对释放性质的显著影响。虽然这三种制剂另外包含硬脂酸镁作为润滑剂，且实施例6-6和6-7还在涂料中包含聚乙二醇，在制备之后片剂的释放是良好的。在此，硬脂酸镁和聚乙二醇的不良影响在压力测试的过程中才可察觉（实施例6-6）。
根据实施例6-8、6-9和6-10，硬脂酸镁的影响在湿压力（Feuchtestress）下的贮存期内是明显的。所有三种片剂实施例都不含乳糖和聚乙二醇；它们仅在润滑剂的类型上发生变化。只有含硬脂酸镁的制剂不满足在1个月贮存后的释放要求（实施例6-8）。
实施例6-11和6-12在颗粒剂中包含约20%的活性物质(I)，在片芯中不包含乳糖和硬脂酸镁并且在薄膜包衣中不包含聚乙二醇。不仅在制备之后而且在湿压力下敞开贮存1个月后，它们都满足释放要求。
实施例6-13和6-14证实混合器造粒适合作为用于制备具有活性物质(I)的颗粒剂/片剂的第二湿式造粒方法。直接在制备之后，片剂显示期望的释放特性。
实施例6-16、6-17和6-19系统性研究了在使用乳糖一水合物作为助剂的情况下颗粒剂中的活性物质浓度（15%至30%）的影响。甚至最稀释的制剂（实施例6-17）在制备片剂之后不显示期望的释放特性。
与此相反，用甘露醇替换乳糖一水合物的制剂6-15、6-18和6-21显示追求的释放特性。
实施例6-20证实干式造粒适合作为用于制备具有活性物质(I)的颗粒剂/片剂的另一造粒方法。在制备之后片剂显示期望的释放特性。
如关于片剂制备后的释放（表7）和在片剂压力测试后的释放（表8）的表中的数据显示，出乎意料地只有含高浓度活性物质(I)且不包含乳糖、硬脂酸镁和聚乙二醇的片剂具有期望的释放特性。它们是实施例6-9、6-10、6-11、6-12、6-15、6-18和6-21的片剂。
在将实施例6-6、6-8和6-16的未显示期望的释放特性的片剂与实施例6-9和6-10的片剂相比较时，该意料外的性质最为明显。

Claims (15)

1.包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠（活性物质(I)）的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于
(a) 具有2价和/或3价阳离子的助剂的浓度为≤ 0.1%，基于所述制剂的总质量计，
(b) 乳糖浓度为≤ 10%，基于所述制剂的总质量计，
(c) 活性物质(I)的浓度为≥ 10%，基于所述制剂的总质量计，且
(d) 如果所述剂型具有薄膜包衣，所述薄膜包衣不含聚乙二醇。
2.根据权利要求1的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于
(e) 快速释放活性物质(I)。
3.根据权利要求2的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，根据欧洲药典的释放方法使用装置2（桨式），在30分钟后每试样至少85%的活性物质(I)从有关所述药物剂型的6个试样中释放到释放介质中。
4.根据权利要求3的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，所述释放介质由900 ml的0.1N盐酸组成。
5.根据权利要求1至4的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，所述剂型为片剂。
6.根据权利要求1至5的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，活性物质(I)的浓度基于所述制剂的总质量计为10%至40%。
7.根据权利要求1至6的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，其不包含具有2价和/或3价阳离子的助剂。
8.根据权利要求1至7的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，其不包含乳糖。
9.根据权利要求1至7的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，其包含至少一种填料和至少一种润滑剂作为助剂。
10.根据权利要求9的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，所述填料为微晶纤维素或甘露醇或微晶纤维素和甘露醇的混合物。
11.根据权利要求9的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，所述润滑剂为硬脂富马酸钠或二硬脂酸甘油酯。
12.根据权利要求5至11的可口服给药的固体药物剂型，其特征在于，所述片剂具有薄膜包衣。
13.制备包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇钠（活性物质(I)）、基于所述制剂的总质量计≤ 0.1%的具有2和/或3价阳离子的助剂的浓度、基于所述制剂的总质量计≤ 10%的乳糖浓度和基于所述制剂的总质量计≥ 10%的活性物质(I)浓度的可口服给药的固体药物剂型的方法，其特征在于：
(a) 首先制备包含活性物质(I)的颗粒剂
(b) 并随后将所述颗粒剂任选在添加药用合适的助剂的情况下转化为所述药物剂型。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于，通过湿式造粒制备所述颗粒剂。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于，使用流化床造粒作为湿式造粒方法。
CN201480056547.1A 2013-10-17 2014-10-13 包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇钠的药物剂型 Active CN105636580B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13189145 2013-10-17
EP13189145.9 2013-10-17
PCT/EP2014/071855 WO2015055564A1 (de) 2013-10-17 2014-10-13 Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend natrium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105636580A true CN105636580A (zh) 2016-06-01
CN105636580B CN105636580B (zh) 2020-03-31

Family

ID=49356354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480056547.1A Active CN105636580B (zh) 2013-10-17 2014-10-13 包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇钠的药物剂型

Country Status (35)

Country Link
US (1) US9827198B2 (zh)
EP (1) EP3057580B1 (zh)
JP (1) JP6525979B2 (zh)
KR (1) KR102330953B1 (zh)
CN (1) CN105636580B (zh)
AP (1) AP2016009135A0 (zh)
AR (1) AR098064A1 (zh)
AU (1) AU2014336389B2 (zh)
BR (1) BR112016007588A2 (zh)
CA (1) CA2927437C (zh)
CL (1) CL2016000857A1 (zh)
CU (1) CU24515B1 (zh)
DK (1) DK3057580T3 (zh)
DO (1) DOP2016000078A (zh)
EA (1) EA032932B1 (zh)
ES (1) ES2868228T3 (zh)
GT (1) GT201600072A (zh)
HR (1) HRP20210691T1 (zh)
HU (1) HUE054107T2 (zh)
IL (1) IL244933B (zh)
JO (1) JO3645B1 (zh)
LT (1) LT3057580T (zh)
MA (1) MA38974B2 (zh)
MX (1) MX2016004628A (zh)
MY (1) MY190202A (zh)
NI (1) NI201600054A (zh)
PE (1) PE20160669A1 (zh)
PH (1) PH12016500716B1 (zh)
SA (1) SA516370940B1 (zh)
SI (1) SI3057580T1 (zh)
TN (1) TN2016000135A1 (zh)
TW (1) TWI746418B (zh)
UA (1) UA119855C2 (zh)
UY (1) UY35784A (zh)
WO (1) WO2015055564A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7355020B2 (ja) * 2018-08-31 2023-10-03 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100098756A1 (en) * 2007-03-13 2010-04-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Oral disintegrating tablet
CN103270031A (zh) * 2010-11-18 2013-08-28 拜耳知识产权有限责任公司 取代的1h-吡唑-5-酚钠

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006050516A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100098756A1 (en) * 2007-03-13 2010-04-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Oral disintegrating tablet
CN103270031A (zh) * 2010-11-18 2013-08-28 拜耳知识产权有限责任公司 取代的1h-吡唑-5-酚钠

Also Published As

Publication number Publication date
IL244933A0 (en) 2016-05-31
DK3057580T3 (da) 2021-05-10
TN2016000135A1 (en) 2017-10-06
JO3645B1 (ar) 2020-08-27
PE20160669A1 (es) 2016-08-04
JP6525979B2 (ja) 2019-06-05
EA201690788A1 (ru) 2016-09-30
MX2016004628A (es) 2016-08-01
AU2014336389B2 (en) 2020-01-30
SA516370940B1 (ar) 2019-11-20
UA119855C2 (uk) 2019-08-27
NZ718063A (en) 2021-06-25
CU20160048A7 (es) 2016-10-28
HRP20210691T1 (hr) 2021-06-11
MA38974B2 (fr) 2020-11-30
CA2927437C (en) 2022-06-28
TWI746418B (zh) 2021-11-21
IL244933B (en) 2020-11-30
LT3057580T (lt) 2021-04-12
US9827198B2 (en) 2017-11-28
CL2016000857A1 (es) 2016-11-25
HUE054107T2 (hu) 2021-08-30
MY190202A (en) 2022-04-04
NI201600054A (es) 2016-09-21
CA2927437A1 (en) 2015-04-23
EP3057580B1 (de) 2021-02-24
EP3057580A1 (de) 2016-08-24
GT201600072A (es) 2018-12-19
UY35784A (es) 2015-05-29
SI3057580T1 (sl) 2021-07-30
PH12016500716A1 (en) 2016-06-20
ES2868228T3 (es) 2021-10-21
BR112016007588A2 (pt) 2017-09-12
CN105636580B (zh) 2020-03-31
CU24515B1 (es) 2021-05-12
MA38974A1 (fr) 2017-05-31
KR20160068784A (ko) 2016-06-15
EA032932B1 (ru) 2019-08-30
AP2016009135A0 (en) 2016-04-30
AR098064A1 (es) 2016-04-27
AU2014336389A1 (en) 2016-05-12
KR102330953B1 (ko) 2021-11-26
DOP2016000078A (es) 2016-08-15
US20160256394A1 (en) 2016-09-08
TW201607568A (zh) 2016-03-01
PH12016500716B1 (en) 2016-06-20
WO2015055564A1 (de) 2015-04-23
JP2016538256A (ja) 2016-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9750756B2 (en) Celecoxib compositions
JP2023112149A (ja) パルボシクリブの固形剤形
JP5775464B2 (ja) 非晶質ｃｄｄｏ−ｍｅを含有する遅延放出性経口投薬組成物
ES2535478T3 (es) Composición farmacéutica
AU2019280026B2 (en) Galenic formulations of organic compounds
BRPI0913379B1 (pt) Intermediário compactado cpmpreendendo dimaleato de bibw 2992, na forma de um pó, e seu método de produção, mistura intermediária ou final, e formulações orais sólidas prontas para o uso/ingestão
US20060240101A1 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
JP7084955B2 (ja) セリチニブ製剤
KR20120098878A (ko) 용출 안정성 제제
EA036288B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы
WO2006123213A1 (en) Modified release formulations of gliclazide
CN105636580A (zh) 包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇钠的药物剂型
EP3539536A1 (en) A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i
NZ718063B2 (en) Pharmaceutical dosage forms containing sodium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olate
Tiwari Formulation and characterization of size reduced oral extended release metformin tablets
KR20150057263A (ko) 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 제제 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1225281

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant