JP2023014510A - ニロチニブ錠剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】現在、ニロチニブ塩酸塩はカプセル製剤として提供されている。しかし、製剤形としては錠剤の方が嚥下性に優れ服薬に適した製剤形であるとされている。そのような背景から、カプセル製剤として流通しているニロチニブの錠剤化が求められている。本発明は、ニロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤を調製することを目的としている。さらに、ニロチニブ含量を高め、小型化した医薬錠剤を提供することを課題とする。【解決手段】ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含有する医薬錠剤であって、医薬錠剤の素錠質量におけるニロチニブ含有率が５０質量％以上である、医薬錠剤。ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含む造粒物を含有する錠剤であることが好ましい。もしくは、ニロチニブ塩酸塩、賦形剤、崩壊剤、並びにカルメロースナトリウムを含有する医薬錠剤。【選択図】なし

Description

本発明は、ニロチニブ塩酸塩を有効成分として含有する医薬錠剤であって、有効成分含量を高め、適切な溶出を示すための処方構成の錠剤、並びにその製造方法に関する。

ニロチニブは、化学名４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの、一般式（１）で示される構造を有する化合物である。

ニロチニブは、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼに対する高い選択制と強い阻害活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＴＫＩ）であり、ＡＴＰと競合的に拮抗し、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害することによって、Ｂｃｒ－Ａｂｌ発現細胞のアポトーシス誘導に基づいて抗腫瘍効果を示すと考えられている。ニロチニブは塩酸塩の形態で製剤化され、慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病の治療剤として用いられる抗腫瘍剤であり、タシグナ（登録商標）カプセルの商標名で流通している（非特許文献１）。
ニロチニブ塩酸塩のカプセル製剤は特許文献１に開示があり、有効成分を含む顆粒の内相中にポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（オキシエチレン単位およびオキシプロピレン単位の数がそれぞれ１５０および３０）、ラクトース一水和物、ポリビニルピロリドンを含み、顆粒の外相中にラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムを含むカプセル剤が記載されている。
一般的に、カプセル製剤は嚥下困難な剤型であると言われている。このため、ニロチニブも服用性に優れた錠剤の開発が望まれる。ただし、新剤形である錠剤には、既存のニロチニブのカプセル製剤と同等の溶出性を示すことが求められる。このため、打錠により圧縮成型して調製される錠剤で、顆粒体を充填しただけのカプセル製剤と同じような有効成分の放出挙動を示す製剤処方を開発する必要がある。ニロチニブの物性上の特徴を踏まえて、既存のカプセル製剤と同等の溶出プロファイルを有するニロチニブ錠剤を取得するためには、特に、ｐＨ３．０緩衝液中において崩壊性を遅延させて、溶出を抑制する必要がある。特許文献２では、カプセル製剤と同等の溶出プロファイルを有するニロチニブ錠剤を調製するにあたり、ニロチニブ塩酸塩、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等を含む錠剤コアを、ヒドロキシプロピルセルロースＥ５０を含むコーティング材で被覆したフィルムコーティング錠剤とすることで、崩壊を４～１５分遅延させた錠剤を調製している。

特表２０１０－５０４９４２号公報 特表２０１４－５３３２８３号公報

タシグナ（登録商標）カプセル２５ｍｇ、同１５０ｍｇ、同２００ｍｇの医薬品インタビューフォーム（２０１７年１２月改訂（第１８版））

一般的にカプセル製剤は、口内及び咽喉部へ付着するような違和感があるため服薬し難いという課題がある。また製剤径が大型化してしまうことでの嚥下困難性がある。このため、錠剤のほうが嚥下性に優れ服薬に適した製剤形であるとされている。そのような背景から、カプセル製剤として流通しているニロチニブについて、その錠剤化が求められている。特に小児や高齢者といった嚥下能力が低い患者にとって、製剤の小型化は重要である。
本発明は、ニロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤を調製することを目的としている。さらに、ニロチニブ含量を高め、小型化した医薬錠剤を提供することを課題とする。

本発明者は鋭意検討を行った結果、上記課題を以下の手段により解決できることを見出した。
［１］ ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含有する医薬錠剤であって、医薬錠剤の素錠質量におけるニロチニブ含有率が５０質量％以上である、医薬錠剤。
［２］ 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種以上であり、医薬錠剤の素錠質量における崩壊剤の含有率が８質量％以上で２０質量％以下である、［１］に記載の医薬錠剤。
［３］ 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される２種以上を含む、［１］または［２］に記載の医薬錠剤。
［４］ 糖及び／または糖アルコールの、医薬錠剤の素錠質量における含有率が８質量％以上で２０質量％以下である、［１］～［３］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
［５］ カルメロースナトリウムを含む、［１］～［４］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
［６］ ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含む造粒物を含有する、［１］～［５］の何れか一項に記載の医薬錠剤。

［８］ ニロチニブ塩酸塩、賦形剤、崩壊剤、並びにカルメロースナトリウムを含有する医薬錠剤。
［９］ 賦形剤として、糖及び／または糖アルコールを含む、［８］に記載の医薬錠剤。
［１０］ ニロチニブ塩酸塩、賦形剤、及び崩壊剤を含む造粒物を含有する、［８］または［９］に記載の医薬錠剤。
［１１］ ニロチニブ塩酸塩、賦形剤、及び崩壊剤を含む造粒物、並びにカルメロースナトリウムを含有する、［８］～［１０］の何れか一項に記載の医薬錠剤。

［１２］ ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含有する医薬錠剤の製造方法であって、
（工程１）ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含む造粒物を調製する工程、
（工程２）前記造粒物と、任意の添加剤を混合し、それを成型する工程、
を含み、医薬錠剤の素錠質量におけるニロチニブ含有率が５０質量％以上である、医薬錠剤の製造方法。
［１３］ （工程１）において、ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を組成物に、水性媒体を添加して造粒することにより造粒物を調製する工程である、［１２］に記載の医薬錠剤の製造方法。
［１４］ （工程２）において、任意の添加剤としてカルメロースナトリウムを混合する、［１２］または［１３］に記載の医薬錠剤の製造方法。
［１５］ （工程２）における任意の添加剤として崩壊剤を含む、［１２］～［１４］の何れか一項に記載の医薬錠剤の製造方法。
［１６］ 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種以上であり、その含有率が該医薬錠剤の素錠質量において８質量％以上で２０質量％以下である、［１２］～［１５］の何れか一項に記載の医薬錠剤の製造方法。

本発明によれば、服薬性に優れる小型化されたニロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤を調製することができる。

本発明の、ニロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤について、以下に説明する。

本発明は、有効成分としてニロチニブ塩酸塩を用いる。ニロチニブは４－メチル－３－［［４－（３－ピリジニル）－２－ピリミジニル］アミノ］－Ｎ－［５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドであり、その塩酸塩が用いられる。ニロチニブ塩酸塩は医薬品として容認できる品質であることが好ましい。
ニロチニブ塩酸塩は、特許第５７９８１０１号において形態Ａ（二水和物）、Ａ’（一水和物）、Ａ’’（無水物）、Ｂ（一水和物）、Ｂ’（無水物）、Ｃ（一水和物）、Ｃ’（無水物）、Ｓ_Ｂ、Ｓ_Ｂ’、Ｓ_Ｃ、Ｄ、Ｓ_Ｅで開示されており、様々な形態が存在する。また、特許第５４８６０１２号において、形態Ｔ１～Ｔ１９が開示されている。本発明において、ニロチニブ塩酸塩はいずれの形態であっても用いることができる。本発明において、使用するニロチニブ塩酸塩は特に限定されるものではないが、形態Ａのニロチニブ塩酸塩二水和物、若しくは形態Ａ’、Ｂ又はＣのニロチニブ塩酸塩一水和物が好ましい。

本発明の医薬錠剤は、錠剤の素錠質量におけるニロチニブ（遊離塩基相当）の含有率が５０質量％以上である。素錠とは、打錠成型された際の、錠剤基体部分を指す。フィルムコーティング錠や糖衣錠等のマスキング剤でコーティングされた錠剤の場合は、そのコーティング剤を除いた錠剤基体である。
従来のニロチニブ製剤は嚥下困難なカプセル製剤であった。しかしながら、服薬容易な錠剤とすることに加え、更に有効成分含量を高めて相対的に錠剤を小型化することで、より服薬アドヒアランスを向上させることができる。ニロチニブ（遊離塩基相当）の含有率は５０質量％以上で８０質量％以下とすることが好ましい。より好ましくは５０質量％より大きく７０質量％以下である。

本発明の医薬錠剤は、糖及び／または糖アルコールを含有する。糖及び／または糖アルコールは、医薬錠剤を調製する際に賦形剤として適用される添加剤である。本発明において、糖及び／または糖アルコールは、医薬製剤用の添加剤であれば、特に制限されることなく適用することができる。例えば、乳糖、マルトース、フルクトース、トレハロース、白糖、イノシトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール等が挙げられる。好ましくは、乳糖、マルトース、トレハロース、マンニトールからなる群から選択される糖及び／または糖アルコールが挙げられる。
糖及び／または糖アルコールの適用量は、医薬錠剤の素錠質量における含有率として５質量％より多く２５質量％より少ないことが好ましい。好ましくは８質量％以上２０質量％以下の含有率である。

本発明の医薬錠剤は崩壊剤を含有する。崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ―化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムを用いることが好ましい。これらはスーパー崩壊剤とも称され、本発明において、より好適な崩壊剤である。崩壊剤として、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される２種以上を併用することも好ましい態様である。
崩壊剤は、医薬錠剤の素錠質量における含有率が５質量％以上２５質量％以下で適用することが好ましい。８質量％より多く２０質量％以下の含有率であることがより好ましく、１０質量％より多く２０質量％以下の含有率であることが更に好ましい。

本発明の医薬錠剤は、カルメロースナトリウムを適用することが好ましい。本発明において、カルメロースナトリウムは錠剤の膨潤性と崩壊性の調整剤として機能し、当該錠剤の崩壊速度を制御することができる。ニロチニブの錠剤調製において、既存のニロチニブのカプセル製剤と同等の溶出性とするために、崩壊性及び溶出性を制御することが必要である。カプセル製剤と同等な溶出性とするために、例えば、ｐＨ３．０緩衝液中における溶出性を抑制することが求められる。カルメロースナトリウムを用いることにより、当該医薬錠剤の崩壊性を調整でき、溶出性を制御することができる。
カルメロースナトリウムの適用量は、医薬錠剤の素錠質量における含有率が１質量％より多く１０質量％より少ないことが好ましい。１質量％より多く８質量％より少ない含有率であることがより好ましく、１質量％より多く５質量％より少ないことが特に好ましい。
カルメロースナトリウムは、１％水溶液にした時の粘度が１０ｍＰa・ｓより大きく１０００ｍＰa・ｓより小さいものを用いることが好ましく、５０ｍＰa・ｓより大きく５００ｍＰa・ｓより小さいものを用いることがより好ましい。粘度は、１％水溶液を調製し減圧脱泡したものを試料溶液として、試料溶液を均一に攪拌し液温が２５℃になったことを確認したのち、Ｂ型粘度計により６０ｒｐｍで測定した値である。

カルメロースナトリウムは、錠剤の崩壊性を調整するために用いることから、前記崩壊剤との組み合わせを考慮した製剤処方とすることが好ましく、カルメロースナトリウムと崩壊剤を併せた総質量を考慮して当該医薬錠剤の処方を設計することが好ましい。カルメロースナトリウムと崩壊剤を併せた総質量の含有率が、該医薬錠剤の素錠質量において１０質量％より多く３０質量％より少ないものとすることが好ましい。
また崩壊性を制御するために、カルメロースナトリウムと崩壊剤の含有比率を考慮することで、適切な溶出性に制御することができる。例えば、カルメロースナトリウム含有比率を高く調整するとニロチニブ塩酸塩のｐＨ３．０緩衝液中における溶出性を抑制することができる。一方、崩壊剤含有比率を高くすると溶出性を高めることができる。崩壊剤とカルメロースナトリウムの含有量比は、［崩壊剤］／［カルメロースナトリウム］＝０．５～５とすることが好ましい。より好ましくは［崩壊剤］／［カルメロースナトリウム］＝１～５である。これにより、試験溶液が９００ｍＬのｐＨ３．０緩衝液での溶出率が試験開始から３０分で４５％以下、６０分で５５％以下、１２０分で６０％以下の溶出率とすることができ、既存のカプセル製剤様の溶出特性に制御することができる。

本発明は、ニロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤を調製するにあたり、カルメロースナトリウムを適用することを特徴とする。したがって、ニロチニブ塩酸塩、賦形剤、崩壊剤、並びにカルメロースナトリウムを含有する医薬錠剤も、本発明の態様として挙げられる。
この場合の賦形剤は、医薬製剤を調製するに当たり通常用いられるものであれば特に限定されるものではなく、糖及び／または糖アルコール、セルロース類、デンプン類を適用することができる。糖及び／または糖アルコールを含むことが好ましい。糖及び／または糖アルコールの種類、適用量等は前述に従うものである。また、崩壊剤も医薬製剤を調製するに当たり通常用いられるものであれば特に限定されるものではなく、前述に従う。
カルメロースナトリウムの適用量、崩壊剤との適用量の好適な当量関係についても前記に従うものである。

本発明の医薬錠剤は、錠剤調製に用いられるその他添加剤を含んでいても良い。例えば、賦形剤、結合剤、可溶化剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤が挙げられる。これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される品質のものであれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬錠剤を調製する際に、任意に使用される。

賦形剤としては、前述の糖及び／または糖アルコールと併せて、結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等のデンプン類を用いても良い。糖及び／または糖アルコール以外の賦形剤は、医薬錠剤の素錠質量における含有率が１０質量％より少ないことが好ましく、８質量％より少ないことがより好ましい。本発明の医薬錠剤は、糖及び／または糖アルコールを主たる賦形剤として含む処方が好ましい。より好ましくは、セルロース類及びデンプン類を実質的に含まない処方である。

結合剤としては、水溶性高分子成分が挙げられ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル‐ポリビニルピロリドン共重合体、ポリオキシプロピレン‐ポリオキシエチレン共重合体等が挙げられる。
水溶性高分子は、医薬錠剤の素錠質量における含有率が１質量％より多く１０質量％より少ないことが好ましい。

可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシプロピレン‐ポリオキシエチレン共重合体等が挙げられる。
可溶化剤は、医薬錠剤の素錠質量における含有率が０．１質量％以上５．０質量％以下で用いることが好ましい。
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、カルナウバロウ等が挙げられる。
滑沢剤は、医薬錠剤の素錠質量における含有率が０．１質量％以上５．０質量％以下で用いることが好ましい。
流動化剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、タルク等があげられる。
着色剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、タルク、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。

崩壊剤、結合剤、可溶化剤、分散剤、滑沢剤、流動化剤、賦形剤、隠蔽剤や着色剤等の他の添加剤は、これらを１種以上含有する他の添加剤組成物として、これを一部または全量を混合して調製される造粒物として用いても良い。他の添加剤をプレミックスして一体化した造粒物とすることで、錠剤製造操作を行う上で取り扱いやすい物性となる利点がある。

本発明の医薬錠剤はフィルムコーティングされていても良い。フィルムコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等が挙げられる。
また、フィルムコート部分にはコーティング基剤の他、着色剤、可塑剤等の医薬製剤のコーティング剤に用いられる任意の添加剤が含まれていても良い。

本発明における医薬錠剤は、ニロチニブ塩酸塩を５３．５～８０質量部、糖及び／または糖アルコールを５～２５質量部、崩壊剤を５～２５質量部、任意の賦形剤を０～１０質量部、結合剤を１～１０質量部、可溶化剤を０．１～５質量部、滑沢剤を０．１～５質量部、で含む処方が好ましい。より好ましくは、更にカルメロースナトリウムを１～１０質量部で含む処方である。当該処方組成を混合し、任意に造粒して顆粒体を調製し、圧縮成型することで本発明に係る医薬錠剤を調製することができる。その後、この医薬錠剤をフィルムコーティングしてもよい。
本発明の医薬錠剤の形状は、経口的な服用に適する通常の形状及び大きさであれば特に限定されない。

本発明の医薬錠剤は、ニロチニブ塩酸塩と、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を混合し、次いでこれを圧縮成型することで製造することができる。好ましくは、更にカルメロースナトリウムを適用した混合物として、圧縮成型してなる医薬錠剤である。別の態様として、結合剤である水溶性高分子成分を適用した混合物として、圧縮成型してなる医薬錠剤である。さらには、カルメロースナトリウム及び水溶性高分子成分を適用した混合物を、圧縮成型してなる医薬錠剤である。
カルメロースナトリウムは粉末のままニロチニブ塩酸塩及びその他の添加剤と混合してもよく、水、エタノール、メタノール等の有機溶媒及びこれらの混合溶媒等の水性媒体に溶解し、ニロチニブ塩酸塩及びその他の添加剤と混合してもよい。また、ニロチニブ塩酸塩及びその他の添加剤の混合後に、カルメロースナトリウムを上記水性媒体に溶解し、スプレー等することで混合物としてもよい。好ましくは、粉末のまま混合物に供する。
水溶性高分子成分は、粉末のままニロチニブ塩酸塩及びその他の添加剤と混合してもよく、水、エタノール、メタノール等の有機溶媒及びこれらの混合溶媒等の水性媒体に溶解し、ニロチニブ塩酸塩及びその他の添加剤と混合してもよい。また、ニロチニブ塩酸塩及びその他の添加剤の混合後に水溶性高分子成分を上記水性媒体に溶解し、スプレー等することで混合物としてもよい。好ましくは、粉末のまま 本発明の医薬錠剤は、前記造粒物と任意の添加剤との混合物を圧縮成型し錠剤にする工程を含む。

前述したニロチニブ塩酸塩を含む医薬錠剤調製用組成物に、任意に滑沢剤を添加して、打錠成型等により錠剤形に成型することにより、医薬錠剤を調製することができる。錠剤の硬度は約１０～２５０Ｎとすることが好ましい。より好ましくは５０～２００Ｎである。

本発明の医薬錠剤は、圧縮成型後の素錠をフィルムコーティング若しくはマスキングコーティングをする工程を付加してもよい。フィルムコーティングを施した錠剤とすることが好ましい。コーティングを行う場合、前記医薬錠剤外部であるフィルムコート部分は、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水溶性溶剤に前記コーティング剤に用いられる任意の添加剤を溶解し、錠剤内部である素錠が入ったコーティングパンの中へ注入またはスプレーし、錠剤表面に熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、フィルムコーティングを行うことができる。乾燥工程は、室温～８０℃程度で行うことが好ましい。減圧下で行うことで水性溶剤を揮発させて乾燥しても良い。

本発明の医薬錠剤は、ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含む組成物の造粒物を含有することが好ましい。造粒物とは、有効成分と種々の添加剤を含有する混合物同士が付着して成形された一定の粒子径を有する顆粒状物であり、後の工程において圧縮成型能を向上させるために調製する粒状物である。ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を予め混合して造粒して顆粒成形体としたものを、任意の添加剤と共に混合し、これを圧縮成型した医薬錠剤が好ましい。
造粒物には、ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、崩壊剤に、更に結合剤である水溶性高分子成分を含んでいても良い。また、カルメロースナトリウムを含んでいても良い。さらに可溶化剤を含んでいても良い。また、セルロース類等の他の賦形剤を含んでいても良い。なお、糖及び／または糖アルコール、崩壊剤、結合剤、他の賦形剤は前記と同義である。
造粒物は、ニロチニブ塩酸塩が６０～８０質量部、糖及び／または糖アルコールが５～２０質量部、崩壊剤が５～２０質量部、任意成分である結合剤が０～１０質量部、可溶化剤が０～５質量部、カルメロースナトリウムが０～１０質量部の組成であることが好ましい。

造粒物は、乾式造粒物であっても良く、水等の水性媒体を添加して造粒する湿式造粒物であっても良い。製造操作及び造粒物の制御が容易であることから、湿式法により調製された湿式造粒物であることが好ましい。造粒物が湿式造粒物である場合、ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、崩壊剤、並びに任意の結合剤である水溶性高分子成分、カルメロースナトリウムを混合し、これに、任意の可溶化剤を含む水性媒体を添加して湿性混合物を調製し、これを混合操作等の機械的圧力を付加して該混合物同士を付着させ、顆粒状物として造粒することで調製される湿式造粒物である。乾式造粒物である場合、前記成分の混合物を圧縮操作等により物理的に成分同士を付着させて造粒化することで調製される。
造粒化操作としては、圧縮造粒法、溶融造粒法、ローラーコンパクター法、転動造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、押出造粒法等が挙げられる。本発明に係る造粒化操作としては、これらの操作方法から、適宜選択して当該造粒物を調製することができる。

本発明の医薬錠剤は、前記のニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含む造粒物を予め調製し、これに、任意の添加剤を加えて混合し、圧縮成型してなる医薬錠剤であることが好ましい。
造粒物と混合し得る任意の添加剤とは、崩壊剤、糖及び／または糖アルコール、カルメロースナトリウム、セルロース類等の他の賦形剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤等である。崩壊剤、並びに糖及び／または糖アルコールは、造粒物内に含まれる成分と造粒物の外に含まれる後添加成分の両方に含まれていても良い。造粒物の外に糖及び／または糖アルコールを含む場合、素錠質量における含有率が１質量％以上１５質量％以下で用いることが好ましく、１質量％以上で１０質量％以下がより好ましい。造粒物の外に崩壊剤を含む場合、素錠質量における含有率が１質量％以上１５質量％以下で用いることが好ましく、１質量％以上で１０質量％以下がより好ましい。

本発明の医薬錠剤は、前記造粒物と任意の添加剤との混合物を圧縮成型し錠剤にする。
前述したニロチニブ塩酸塩を有効成分として、これに賦形剤、崩壊剤並びに医薬錠剤調製用の添加剤を含む組成物に、任意に滑沢剤を添加して、打錠成型等により錠剤形に成型することにより、医薬錠剤を調製することができる。錠剤の硬度は約１０～２５０Ｎとすることが好ましい。より好ましくは５０～２００Ｎである。
本発明において、湿式造粒法により調製された造粒物を含む医薬錠剤である場合、当該医薬錠剤は水を含む可能性がある。水を含んでいる場合、当該医薬錠剤は０．１質量％以上で５質量％以下の含水率である。より特徴的には０．５質量％以上で３質量％以下である。本発明における含水率とは乾燥減量法により測定される値であり、当該医薬錠剤を精秤した後、これを天板に広げ、大気圧下にて８０℃、１５分以上の条件で乾燥させ、恒量となったところでその減量分を含水分として算出する方法である。

本発明の医薬錠剤は、圧縮成型後の錠剤をフィルムコーティング若しくはマスキングコーティングをする工程を付加してもよい。フィルムコーティングを施した錠剤とすることが好ましい。コーティングを行う場合、前記医薬錠剤外部であるフィルムコート部分は、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水溶性溶剤に前記コーティング剤に用いられる任意の添加剤を溶解し、錠剤内部である素錠が入ったコーティングパンの中へ注入またはスプレーし、錠剤表面に熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、フィルムコーティングを行うことができる。乾燥工程は、室温～８０℃程度で行うことが好ましい。減圧下で行うことで水性溶剤を揮発させて乾燥しても良い。

本発明の医薬錠剤は、ｐＨ３．０緩衝液中で錠剤の崩壊が遅延し、ニロチニブの溶出を適切に制御することを可能とする。すなわち、ニロチニブの既存のカプセル製剤様に溶出を制御できる医薬錠剤である。本明細書において、溶出性を評価する溶出試験は、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験である。
日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法により、本発明の医薬錠剤から有効成分であるニロチニブ塩酸塩を試験溶液中へ溶出させ、紫外可視吸光度計もしくは液体クロマトグラフィーを用いて試験液へのニロチニブの溶出率を評価することで、本発明の医薬錠剤の特徴であるｐＨ３．０緩衝液中で崩壊が遅延する医薬錠剤であることを確認することができる。より具体的には、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験において、試験溶液が９００ｍＬのｐＨ３．０緩衝液における６錠の平均値での溶出が試験開始から３０分で６０％以下の溶出率であり、より好ましくは３０分で４５％以下、且つ６０分で５５％以下、且つ１２０分で６０％以下の溶出率であることを特徴とする。

本発明の医薬錠剤を用いた医薬品の用途は、ニロチニブにより治療効果を奏する疾病であれば特に限定されるものではない。例えば、悪性腫瘍の治療に適用することができる。より具体的には、非小細胞肺癌、膵癌、グリオーマ、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎癌、頭頸部癌、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、食道癌、を挙げることができる。これらの疾患に限定されるものではないが、適用する好ましい疾患として挙げることができる。

本発明の医薬製剤を用いた医薬品の投与量は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更されうるが、例えば成人１日当たり、ニロチニブとして１０ｍｇ～８００ｍｇの範囲の薬剤を投与する。この投与量に限定されるものではないが、適用する好ましい投与量として挙げることができる。

以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
ニロチニブ塩酸塩二水和物 １１３．７ｇ、乳糖水和物 ２１．４ｇ、クロスポビドン ７．０ｇ、ポリビニルピロリドン ７．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム ７．０ｇを混合してハイスピードミキサーを用いて２分間混合した。そこへ１．４ｇのポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ製）を溶解した水溶液を固液比４０％となるように加えて６分間湿式造粒（アジテーター回転数：４００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３０００ｒｐｍ）した。得られた造粒粉体を、通気式棚式乾燥機を用いて水分値を３％以下とした。
この造粒顆粒をスピードミルにて解砕・整粒し、クロスポビドン １０．５ｇ、カルメロースナトリウム ５．２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム １．７５ｇを加えて混合し、打錠粉末とした。
打錠粉末を、打錠機と直径８．５ｍｍの杵臼を用いて打錠し、重量３５０ｍｇ、錠高４．８２ｍｍ、硬度１５４Ｎの錠剤を得た。

（実施例２）
ニロチニブ塩酸塩二水和物 １１３．７ｇ、乳糖水和物 １６．１５ｇ、クロスポビドン １０．５ｇ、ポリビニルピロリドン ７．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム ７．０ｇを混合してハイスピードミキサーを用いて２分間混合した。そこへ１．４ｇのポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ製）を溶解した水溶液を固液比４０％となるように加えて６分間湿式造粒（アジテーター回転数：４００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３０００ｒｐｍ）した。得られた造粒粉体を、通気式棚式乾燥機を用いて水分値を３％以下とした。
この造粒顆粒をスピードミにて解砕・整粒し、クロスポビドン １０．５ｇ、カルメロースナトリウム ７．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム １．７５ｇを加えて混合し、打錠粉末とした。
打錠粉末を、打錠機と直径８．５ｍｍの杵臼を用いて打錠し、重量３５０ｍｇ、錠高４．８２ｍｍ、硬度１５４Ｎの錠剤を得た。

（実施例３）
ニロチニブ塩酸塩二水和物 １１３．７ｇ、乳糖水和物 ２１．４ｇ、クロスポビドン ７．０ｇ、ポリビニルピロリドン ７．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム ７．０ｇを混合してハイスピードミキサーを用いて２分間混合した。そこへ１．４ｇのポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ製）を溶解した水溶液を固液比４０％となるように加えて６分間湿式造粒（アジテーター回転数：４００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３０００ｒｐｍ）した。得られた造粒粉体を、通気式棚式乾燥機を用いて水分値を３％以下とした。
この造粒顆粒をスピードミルにて解砕・整粒し、クロスポビドン ８．７５ｇ、カルメロースナトリウム ７．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム １．７５ｇを加えて混合し、打錠粉末とした。
打錠粉末を、打錠機と直径８．５ｍｍの杵臼を用いて打錠し、重量３５０ｍｇ、錠高４．８２ｍｍ、硬度１５９Ｎの錠剤を得た。

（実施例４）
ニロチニブ塩酸塩二水和物 １１３．７ｇ、乳糖水和物 ２１．４ｇ、クロスポビドン ７．０ｇ、ポリビニルピロリドン ７．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム ７．０ｇを混合してハイスピードミキサーを用いて２分間混合した。そこへ１．４ｇのポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ）を溶解した水溶液を固液比４０％となるように加えて６分間湿式造粒（アジテーター回転数：４００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３０００ｒｐｍ）した。得られた造粒粉体を、通気式棚式乾燥機を用いて水分値を３％以下とした。
この造粒顆粒をスピードミルにて解砕・整粒し、乳糖水和物 ５．２５ｇ、クロスポビドン ５．２５ｇ、カルメロースナトリウム ５．２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム １．７５ｇを加えて混合し、打錠粉末とした。
打錠粉末を、打錠機と直径８．５ｍｍの杵臼を用いて打錠し、重量３５０ｍｇ、錠高４．７７ｍｍ、硬度１５９Ｎの錠剤を得た。

（実施例５）
ニロチニブ塩酸塩二水和物 １１３．７ｇ、乳糖水和物 ２１．４ｇ、クロスポビドン ７．０ｇ、ポリビニルピロリドン ７．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム ７．０ｇを混合してハイスピードミキサーを用いて２分間混合した。そこへ１．４ｇのポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ）を溶解した水溶液を固液比４０％となるように加えて６分間湿式造粒（アジテーター回転数：４００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３０００ｒｐｍ）した。得られた造粒粉体を、通気式棚式乾燥機を用いて水分値を３％以下とした。
この造粒顆粒をスピードミルにて解砕・整粒し、カルメロースナトリウム ７．０ｇ、クロスポビドン ５．２５ｇ、クロスカルメロースナトリウム ３．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム １．７５ｇを加えて混合し、打錠粉末とした。
打錠粉末を、打錠機と直径８．５ｍｍの杵臼を用いて打錠し、重量３５０ｍｇ、錠高４．７９ｍｍ、硬度１１４Ｎの錠剤を得た。

（比較例１）
ニロチニブ塩酸塩二水和物 １１３．７ｇ、結晶セルロース３０．１５ｇ、クロスポビドン １０．５ｇ、ポリビニルピロリドン ７．０ｇを混合してハイスピードミキサーを用いて２分間混合した。そこへ１．４ｇのポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ）を溶解した水溶液を固液比４０％となるように加えて６分間湿式造粒（アジテーター回転数：４００ｒｐｍ、チョッパー回転数：３０００ｒｐｍ）した。得られた造粒粉体を、通気式棚式乾燥機を用いて水分値を３％以下とした。
この造粒顆粒をスピードミルにて解砕・整粒し、カルメロースナトリウム ５．２５ｇ、クロスポビドン ５．２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム １．７５ｇを加えて混合し、打錠粉末とした。
打錠粉末を、打錠機と直径８．５ｍｍの杵臼を用いて打錠し、重量３５０ｍｇ、錠高４．８５ｍｍ、硬度１４４Ｎの錠剤を得た。

（比較例２）
ニロチニブ塩酸塩一水和物を有効成分とする既存のカプセル製剤（タシグナ（登録商標）カプセル２００ｍｇ）を用いた。

実施例１～５及び比較例１、２の製剤処方を表１－１、１－２にまとめた。
[表１－１]

［表１－２］

［試験例１］溶出試験
実施例１～５、比較例１の医薬錠剤、並びに比較例２の既存のカプセル剤（タシグナ（登録商標）カプセル）について、薄めたＭｃｌｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ３．０）を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験条件詳細は以下のように設定した。
溶出試験器 ：ＮＴＲ－６６００Ａ、富山産業株式会社製
試験液量 ：９００ｍＬ
試験液温 ：３７±０．５℃
パドル回転数：５０ｒｐｍ
分析機器 ：紫外可視分光度計（ＵＶ－１９００、島津製作所製）
測定波長 ：２５４ｎｍ
定量分析用の標準溶液試料として、試験溶液である薄めたＭｃｌｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ３．０）を使用してニロチニブ塩酸塩溶液を任意の濃度で調製し、波長２５４ｎｍでの吸光度を測定し、これを試験溶液における標準値とした。溶出試験においては、各経時点の溶液の吸光度を測定することで、各経時点における溶液中のニロチニブ塩酸塩濃度を計算し溶出率を算出した。得られた結果を表２に示す。

［表２］

試験例１の結果から、本願に係る医薬錠剤は、ニロチニブ含量が５０質量％以上の錠剤であり、有効成分を確実に溶出できるものである。既存のニロチニブ製剤（比較例２；カプセル製剤）は、ｐＨ３．０試験液における溶出性は、１２０分で５０％以下の溶出率で抑制的に制御される特徴を有するが、実施例１～５は何れもその特徴を有している。この溶出制御特性は、賦形剤の選択が寄与するところが大きいことを理解できる。この結果から、本願発明は、既存のニロチニブ塩酸塩のカプセル製剤に代わる新たな製剤形の医薬を提供できることを示唆するものである。本発明に係るニロチニブ錠剤は、既存のカプセル製剤より嚥下しやすい錠剤形であり、ニロチニブ塩酸塩を高含量に含む小型化された錠剤であるため、より嚥下しやすく服薬性に優れたニロチニブ製剤を提供することができている。

Claims (16)

1. ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含有する医薬錠剤であって、医薬錠剤の素錠質量におけるニロチニブ含有率が５０質量％以上である、医薬錠剤。
2. 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種以上であり、医薬錠剤の素錠質量における崩壊剤の含有率が８質量％以上で２０質量％以下である、請求項１に記載の医薬錠剤。
3. 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される２種以上を含む、請求項１または２に記載の医薬錠剤。
4. 糖及び／または糖アルコールの、医薬錠剤の素錠質量における含有率が８質量％以上で２０質量％以下である、請求項１～３の何れか一項に記載の医薬錠剤。
5. カルメロースナトリウムを含む、請求項１～４の何れか一項に記載の医薬錠剤。
6. ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含む造粒物を含有する、請求項１～５の何れか一項に記載の医薬錠剤。
7. ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含む湿式造粒物を含有する、請求項１～６の何れか一項に記載の医薬錠剤。
8. ニロチニブ塩酸塩、賦形剤、崩壊剤、並びにカルメロースナトリウムを含有する医薬錠剤。
9. 賦形剤として、糖及び／または糖アルコールを含む、請求項８に記載の医薬錠剤。
10. ニロチニブ塩酸塩、賦形剤、及び崩壊剤を含む造粒物を含有する、請求項８または９に記載の医薬錠剤。
11. ニロチニブ塩酸塩、賦形剤、及び崩壊剤を含む造粒物、並びにカルメロースナトリウムを含有する、請求項８～１０の何れか一項に記載の医薬錠剤。
12. ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含有する医薬錠剤の製造方法であって、
    （工程１）ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を含む造粒物を調製する工程、
    （工程２）前記造粒物と、任意の添加剤を混合し、それを成型する工程、
    を含み、
    医薬錠剤の素錠質量におけるニロチニブ含有率が５０質量％以上である、
    医薬錠剤の製造方法。
13. （工程１）において、ニロチニブ塩酸塩、糖及び／または糖アルコール、並びに崩壊剤を組成物に、水性媒体を添加して造粒することにより造粒物を調製する工程である、請求項１２に記載の医薬錠剤の製造方法。
14. （工程２）において、任意の添加剤としてカルメロースナトリウムを混合する、請求項１２または１３に記載の医薬錠剤の製造方法。
15. （工程２）における任意の添加剤として崩壊剤を含む、請求項１２～１４の何れか一項に記載の医薬錠剤の製造方法。
16. 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種以上であり、その含有率が該医薬錠剤の素錠質量において８質量％以上で２０質量％以下である、請求項１２～１５の何れか一項に記載の医薬錠剤の製造方法。