KR102488167B1

KR102488167B1 - 피롤카르복사미드의 고형 조성물

Info

Publication number: KR102488167B1
Application number: KR1020177019890A
Authority: KR
Inventors: 히데아키 다나베; 미나 야마다
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2015-01-26
Filing date: 2016-01-25
Publication date: 2023-01-12
Also published as: CN107205984B; HK1247826A1; ES2832465T3; EP3251669A4; JP6707471B2; BR112017015788A2; KR20170104486A; CA2973944C; WO2016121664A1; US10034855B2; EP3251669A1; CA2973944A1; TW201630601A; TWI686195B; CN107205984A; US20170319544A1; BR112017015788B1; JPWO2016121664A1; EP3251669B1

Abstract

과제는, 안정화된 피롤카르복사미드의 고형 조성물을 제공하는 것이다. 해결 수단은, (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 적절히 첨가제를 함유하는 의약용 고형 조성물이다.

Description

피롤카르복사미드의 고형 조성물{SOLID COMPOSITION OF PYRROLE CARBOXAMIDE}

본 발명은, (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드((S)-1-(2-Hydroxyethyl)-4-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide, 이하, 「화합물 (I)」이라고 칭하는 경우가 있다) 의 보존 안정성이 높은 의약용 고형 조성물, 및 그 안정화된 의약용 고형 조성물의 조제 방법에 관한 것이다.

또 본 발명은, 화합물 (I) 의 안정화된 정제, 산제, 과립제 및 캡슐제의 형태의 고형 제제, 그리고 이들의 안정화된 정제, 산제, 과립제 및 캡슐제의 형태의 고형 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

다음 구조식 :

[화학식 1]

로 나타내는 화합물 (I) 은, 미국 특허 제8,524,918호에 개시되어 있고, 미네랄 코르티코이드 수용체 (MR) (알도스테론 수용체) 길항약으로서 우수한 활성을 갖는 점에서, 고혈압증, 심장 질환［협심증, 심근 경색, 부정맥 (돌연사를 포함한다), 심부전 혹은 심비대］, 신장 질환 (당뇨병성 신증, 사구체신염 혹은 신경화증), 뇌혈관성 질환 (뇌경색 혹은 뇌출혈) 또는 혈관 장해 (동맥 경화증, PTCA 후 재협착, 말초성 순환 장해) 등의 질환에 대하여 우수한 치료 효과 및/또는 예방 효과가 기대되고 있다. 또한, 당뇨병성 신증의 관해에 있어서도 효과가 기대된다.

의약품의 제제는, 그것이 제조되고 나서 환자가 복용할 때까지의 과정, 예를 들어 창고 내에서의 보관, 배송, 병원이나 약국 혹은 가정에 있어서의 보존 등의 과정에 있어서, 그 품질 (예를 들어, 함량, 정제 경도, 용출성, 붕괴성) 이 유지되는 것이 중요한 조건으로, 장기간에 걸친 높은 보존 안정성이 요구되고 있다.

국제 공개공보 WO 2008/126831 (미국 공개공보 US2010-0093826, 미국 특허 제8524918호)

본 발명자들은, 보존 안정성 (화학적 및/또는 물리적) 을 높인 화합물 (I) 의 의약용 고형 조성물, 및 그 안정화된 의약용 고형 조성물의 조제 방법, 또한 화합물 (I) 의 안정화된 정제, 산제, 과립제 및 캡슐제의 형태의 고형 제제, 그리고 이들의 안정화된 정제, 산제, 과립제 및 캡슐제의 형태의 고형 제제의 제조 방법에 대하여 예의 연구한 결과, 그 과제를 해결하여 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은, 이하에 설명하는 바와 같이,

다음 구조식 :

[화학식 2]

로 나타내는 화합물 (I) 의 안정화된 의약용 고형 조성물, 및 그 안정화된 의약용 고형 조성물의 조제 방법, 또한 화합물 (I) 의 안정화된 정제, 산제, 과립제 및 캡슐제의 형태의 고형 제제, 그리고 이들의 안정화된 정제, 산제, 과립제 및 캡슐제의 형태의 고형 제제의 제조 방법이다.

본 발명의 바람직한 양태는 이하에 나타내는 바와 같다.

(1) 이하의 식 (I) 을 갖는 화합물인 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드

[화학식 3]

과, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 의약용 고형 조성물,

(2) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5-50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물을 혼합하여 존재시킴으로써, (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 용출 저하가 방지된 것을 특징으로 하는, 의약용 고형 조성물,

(2-1) 제 16 개정 일본 약국방의 용출 시험법 (패들법) 에 있어서, 시험 시간 30 분 시점의 용출 저하가 방지된, 상기 (2) 에 기재된 의약용 고형 조성물,

(2-2) (i) 뚜껑이 없는 갈색병의 개방계에서 40 ℃ 75 ％RH 환경하에 이틀간 보관,

(ii) (i) 의 보관 후에 갈색병의 뚜껑을 단단하게 닫아, 60 ℃ 습도 상태 환경하에 1 주간 보관,

(i) 및 (ii) 의 공정 후, 제 16 개정 일본 약국방의 용출 시험법 (패들법) 에 있어서, 시험 개시로부터 30 분 시점의 용출 저하가 방지된, 상기 (2) 에 기재된 의약용 고형 조성물,

(3) 유당 수화물이, 평균 입자경 15 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내의 유당 수화물인, 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 의약용 고형 조성물,

(4) 유당 수화물이, 평균 입자경이 15 ∼ 40 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물인, 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 의약용 고형 조성물,

(5) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물을 혼합하여 존재시킴으로써, 붕괴 시간의 지연을 방지하는 것을 특징으로 하는, 의약용 고형 조성물,

(5-1) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물을 혼합하여 존재시킴으로써, 붕괴 시간의 지연을 방지하는 것을 특징으로 하는, 용출 저하가 방지된 의약용 고형 조성물,

(5-2) 추가로, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 상기 (1) ∼ (5-1) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 의약용 고형 조성물,

(5-3) 추가로, 스테아르산마그네슘을 함유하는 상기 (1) ∼ (5-2) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 의약용 고형 조성물,

(5-4) 또한 착색제를 혼합하여 존재시키거나 또는, 코팅부에 착색제를 존재시킴으로써, 안정성이 향상된 상기 (1) ∼ (5-3) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 의약용 고형 조성물,

(6) 붕괴 시간이 10 분 이내인, 상기 (5) 에 기재된 의약용 고형 조성물,

(7) 의약용 고형 조성물이 정제인, 상기 (1) ∼ (6) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 의약용 고형 조성물,

(8) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물을 포함하는 첨가제를 혼합하는 공정을 포함하는, 의약용 고형 조성물의 제법,

(8-1) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물을 포함하는 첨가제를 혼합하는 공정을 포함함으로써 용출 저하가 방지된 의약용 고형 조성물의 제법인, 상기 (8) 에 기재된 제법,

(8-2) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물을 포함하는 첨가제를 혼합하는 공정을 포함함으로써 붕괴 시간의 지연이 방지된 의약용 고형 조성물의 제법인, 상기 (8) 에 기재된 제법,

(9) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 착색제를 습식법으로 조립 (造粒) 하는 공정 및,

스테아르산마그네슘을 첨가하여 압축 성형하는 공정,

을 포함하는 상기 (8) 에 기재된 제법,

(9-1) 또한 코팅 공정을 포함하는, 상기 (9) 에 기재된 제법,

(10) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 습식법으로 조립하는 공정 및,

스테아르산마그네슘과 착색제를 첨가하여 압축 성형하는 공정,

을 포함하는 상기 (8) 에 기재된 제법,

(10-1) 또한 코팅 공정을 포함하는, 상기 (10) 에 기재된 제법,

(11) (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 습식법으로 조립하는 공정 및,

스테아르산마그네슘을 첨가하여 압축 성형하는 공정,

착색제를 포함하는 코팅제에 의한 코팅 공정,

을 포함하는 상기 (8) 에 기재된 제법,

(12) 착색제가, 황색 삼이산화철 및/또는 삼이산화철인, 상기 (9) ∼ (11) 에 기재된 제법,

이다.

본 발명은, 화합물 (I) 의 안정화된 의약용 고형 조성물을 얻기 위해 다양한 곤란을 극복하고, 최종적으로 그 안정화된 의약용 고형 조성물을 얻을 수 있었던 점에 특징을 갖는다.

본 발명에 의해, 화합물 (I) 의 안정화된 의약용 고형 조성물을 조제할 수 있게 되고, 또한 화합물 (I) 의 안정화된 정제, 산제, 과립제 및 캡슐제의 형태의 고형 제제, 그리고 이들의 안정화된 정제, 산제, 과립제 및 캡슐제의 형태의 고형 제제를 제조할 수 있게 되었다.

본 발명에서 사용되는 유당 수화물은, 의약품 첨가물로서 사용할 수 있는 것으로서, 평균 입자경이 5-50 ㎛ 의 범위 내이면 특별히 제한은 없다. 예를 들어, DFE 파마의 Lactochem(R) Powder, Lactochem(R) Fine Powder, Lactochem(R) Extra Fine Powder, Pharmatose(R) 450M, Lactohale(R) 201 이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 「평균 입자경」은, 체가름 장치 (예를 들어, ATM corp 제조, 형식 「ATM sonic sifter」등) 에 의해 구한 입도 분포에 있어서의 적산치 50 ％ 에서의 입자경을 의미한다.

본 발명의 고형 제제는, 추가로 필요에 따라, 적절한 약리학적으로 허용되는 유당 수화물 이외의 부형제, 활택제, 결합제, 유화제, 안정제, 교미교취제 및/또는 붕괴제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.

사용되는 「부형제」로는, 예를 들어 유당, 유당 수화물, 백당, 포도당, 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분 혹은 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 또는, 풀루란 등의 유기계 부형제 ; 혹은, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘 혹은 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 또는, 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있으며, 바람직하게는 셀룰로오스 유도체 및 당 유도체에서 선택되는 하나 이상의 부형제이며, 더욱 바람직하게는 유당, 유당 수화물, 만니톨 외의 결정 및 결정 셀룰로오스에서 선택되는 하나 이상의 부형제이며, 가장 바람직하게는 유당 수화물이다.

사용되는 「활택제」로는, 예를 들어 스테아르산 ; 스테아르산칼슘 혹은 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드 실리카 ; 비즈 왁스 혹은 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 푸마르산스테아릴나트륨 ; 자당 지방산 에스테르 ; 벤조산나트륨 ; D, L-류신 ; 라우릴황산나트륨 혹은 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산 혹은 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는, 상기 전분 유도체 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 스테아르산 금속염이다.

사용되는 「결합제」로는, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 또는 상기 부형제와 동일한 화합물 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이프로멜로스이다.

사용되는 「유화제」로는, 예를 들어 벤토나이트 혹은 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화 마그네슘 혹은 수산화 알루미늄과 같은 금속 수산화물 ; 라우릴황산나트륨 혹은 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면 활성제 ; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면 활성제 ; 또는, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 혹은 자당 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면 활성제를 들 수 있다.

사용되는 「안정제」로는, 예를 들어 메틸파라벤 혹은 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올 혹은 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀 혹은 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데하이드로아세트산 ; 또는, 소르브산 등을 들 수 있다.

사용되는 「교미교취제」로는, 예를 들어 사카린나트륨 혹은 아스파탐과 같은 감미료 ; 시트르산, 말산 혹은 타르타르산과 같은 산미료 ; 또는, 멘톨, 레몬 혹은 오렌지와 같은 향료 등을 들 수 있다.

사용되는 「붕괴제」로는, 예를 들어 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 혹은 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 가교 폴리비닐피롤리돈 ; 또는, 카르복시메틸스타치 혹은 카르복시메틸스타치나트륨과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류 등을 들 수 있다.

고형 제제 중의 상기 식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 배합량에는 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 고형 제제 전중량에 대하여 0.1 ∼ 10.0 중량％ (바람직하게는, 0.1 ∼ 5.0 중량％) 배합하는 것이 바람직하다.

또, 고형 제제 전량 중의 첨가제의 배합량에는 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 고형 제제 전중량에 대하여, 유당 수화물도 포함하여 부형제를 10.0 ∼ 93.5 중량％ (바람직하게는, 44.0 ∼ 90.0 중량％), 활택제를 0.5 ∼ 5.0 중량％ (바람직하게는, 0.5 ∼ 3.0 중량％), 결합제를 0.0 ∼ 15.0 중량％ (바람직하게는, 1.0 ∼ 5.0 중량％), 붕괴제를 2.5 ∼ 40.0 중량％ (바람직하게는, 5.0 ∼ 30.0 중량％) 배합하는 것이 바람직하다.

본 발명의 고형 제제는, 예를 들어 정제 (설하정, 구강 내 붕괴제를 포함한다), 캡슐제 (소프트 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함한다), 과립제, 세립제, 산제, 환제, 츄어블제 또는 트로키제 등일 수 있으며, 바람직하게는 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제 또는 정제이며, 가장 바람직하게는 정제이다.

본 발명의 고형 제제는, 유효 성분인 화합물 (I) 의 분말에,

(1) 안정화제인 부형제 및 붕괴제 등 추가로 제제화에 필요한 보조제 (활택제 등) 를 첨가하여,

(2) 얻어진 입상 분말을 캡슐 충전기에 의해 압축 충전하는 캡슐 충전 공정, 또는 얻어진 입상 분말을 타정기에 의해 압축하는 정제화 공정, 그리고 필요에 따라 얻어진 입상 분말, 과립 또는 정제의 표면을 코팅하는 코팅 공정

을 순차 실시함으로써, 산제, 과립제, 표면 코트 과립제, 캡슐제, 정제, 표면 코트 정제로서 얻어지는 것이다.

고형 제제의 제조 방법으로는, (1) 유효 성분과 첨가제를 혼합하고, 그대로 타정기로 압축 성형하는 직타법, (2) 첨가제를 과립으로 하고, 거기에 약제를 혼합하여 압축 성형하는 세미 직타법, (3) 유효 성분과 첨가제를 건식법으로 과립으로 하여 조립한 후, 거기에 활택제 등을 첨가하여, 압축 성형하는 건식 과립 압축법, (4) 유효 성분과 첨가제를 습식법으로 과립으로 하여 조립한 후, 거기에 활택제 등을 첨가하여, 압축 성형하는 습식 과립 압축법 등을 들 수 있다. 또, 조립화 방법으로는, 유동 조립법, 고속 교반 조립법, 용융 조립법 (melting granulation) 등의 수단을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 유효 성분과 첨가제를 습식법으로 과립으로 하여 조립한 후, 거기에 활택제 등을 첨가하여 압축 성형함으로써, 정제를 조정하는 방법이 바람직하다.

예를 들어, 본 발명의 정제의 제조 방법은, 이하에 설명하는 대로이다.

유효 성분인 화합물 (I) 을 분쇄하여 입자경을 정돈한 후, 부형제, 결합제 및/또는 붕괴제를 습식법으로 과립으로 하여 조립한다. 그 후, 그 과립을 정립기로 체로 쳐서 갈라낸 후, 활택제를 첨가하여 다시 혼합한 후, 타정기로 타정하여 정제를 얻는다.

코팅은, 예를 들어 필름 코팅 장치를 사용하여 행해지며, 필름 코팅 기제로는, 예를 들어 당의 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성 필름 코팅 기제 또는 서방성 필름 코팅 기제 등을 들 수 있다.

당의 기제로는, 백당이 이용되고, 추가로 탤크, 침강 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈 및 풀루란 등에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

수용성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸하이드록시에틸셀룰로오스 혹은 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 혹은 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 고분자 ; 또는, 풀루란과 같은 다당류 등을 들 수 있다.

장용성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 혹은 아세트산프탈산셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; (메트)아크릴산코폴리머 L, (메트)아크릴산코폴리머 LD 혹은 (메트)아크릴산코폴리머 S 와 같은 아크릴산 유도체 ; 또는, 셀락과 같은 천연물 등을 들 수 있다.

서방성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 또는, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 RS 혹은 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·공중합체 유탁액과 같은 아크릴산 유도체 등을 들 수 있다.

상기 코팅 기제는, 그 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다. 또, 추가로 필요에 따라, 적절한 약리학적으로 허용되는 가소제, 부형제, 활택제, 은폐제, 착색제 및/또는 방부제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 가소제의 종류는 특별히 한정되지 않고, 당업자가 적절히 선택 가능하다. 그러한 가소제로는, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세린 및 소르비톨, 글리세린트리아세테이트, 프탈산디에틸 및 시트르산트리에틸, 라우르산, 자당, 덱스트로오스, 소르비톨, 트리아세틴, 아세틸트리에틸시트레이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트 또는 아세틸트리부틸시트레이트 등을 들 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 은폐제로는, 예를 들어 산화티탄 등을 들 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 착색제로는, 예를 들어 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 산화티탄, 청색 1 호 (Brilliant Blue FCF), 청색 2 호 (Indigo carmine), 적색 3 호 (Erythrosine), 황색 4 호 (Tartrazine), 황색 5 호 (Sunset Yellow FCF) 등을 들 수 있다.

바람직하게는 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 및 흑산화철이며, 더 바람직하게는 삼이산화철 및 황색 삼이산화철이다.

본 발명에서 사용되는 착색제의 함량은, 소정 (素錠) 성분에 포함하는 경우에는, 바람직하게는 소정의 총중량에 대하여 0.01 ∼ 1 중량％ (더 바람직하게는 0.02 ％ 이상 ∼ 0.1 중량％) 배합하는 것이 바람직하고, 필름 코팅 성분에 포함하는 경우에는, 바람직하게는 소정의 총중량에 대하여 0.003 ∼ 0.1 중량％ (더 바람직하게 0.01 ％ 이상 ∼ 0.1 중량％) 배합하는 것이 바람직하다.

본 발명에 사용할 수 있는 방부제로는, 예를 들어 파라벤 등을 들 수 있다.

본 발명의 고형 제제의 유효 성분인 상기 식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여량은, 약제의 활성, 환자의 증상, 연령 또는 체중 등의 여러 가지의 조건에 따라 변화할 수 있다. 그 투여량은, 경구 투여의 경우에는, 각각 통상은 성인에 대하여 1 일, 하한으로서 0.010 mg (바람직하게는 0.625 mg) 이며, 상한으로서 100.0 mg (바람직하게는 30.0 mg) 을 투여할 수 있다.

(고형 제제의 제조 방법)

이어서 본 발명을 실시예 등에 의해 더욱 상세하게 설명하지만, 이하의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로서, 본 발명을 이들 실시예에 한정하여 해석해서는 안 되는 것으로 한다.

실시예

(실시예 1) 유당 수화물의 입자경과 제제의 안정성

(1-1) 정제의 제조 방법

표 1 에 나타내는 각 유당 수화물에 대하여, 화합물 (I), 유당 수화물, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (LH-21, 신에츠 화학), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 닛폰 소다) 및 황색 삼이산화철 (키시 화성) 을 표 2 에 나타내는 조성에 따른 배합 비율로 칭량하여, 정제수와 함께 고속 교반 조립기 (VG-5 또는 VG-10, 파워렉스) 에 투입 후, 블레이드 회전수 280 또는 250 rpm 으로 3 분간 반죽하여, 조립 분말을 얻었다. 이 조립 분말을 유동층 건조기 (NFLO-2, 파워렉스 또는 FLO-5M, 프로인드 산업) 로 제품 온도가 60 ℃ 가 될 때까지 건조시키고, 그 후 코밀 (QC-197 또는 QC-194S, Φ1.143 mm, QUADRO) 을 사용하여 2200 rpm 으로 체로 쳐서 갈라내어, 정립 과립을 얻었다. 이 정립 과립과 스테아르산마그네슘을 질량 혼합 비율이 99 : 1 이 되도록 V 형 혼합기 (2 ℓ) 에 투입하여, 회전수 39 rpm 으로 5 분 혼합하였다. 이것을 타정기 (Correct 18HUK, 키쿠스이 제작소) 를 사용하여, 정제 질량을 200 mg 으로 하고, 타정압 10 kN 으로 성형함으로써 φ-8.0 mm 의 소정을 얻었다. 얻어진 소정에, 코팅기 (하이코터라보 30, 프로인드) 를 사용하여 급기 온도 75 ℃, 스프레이 속도 3 g/분으로 필름 코팅을 실시하였다.

* 유당 수화물의 평균 입자경은, 건식 체가름법 (ATM sonic sifter, ATM corp.) 에 의해 측정된 카탈로그 기재의 수치이다.

(1-2) 평가 방법과 결과

실시예 (1-1) 에서 제조한 정제 (유당 수화물 1 ∼ 4 각각을 사용한 정제 a ∼ e) 에 대하여, 정제의 열화를 가속시키는 이하의 환경 조건하에서의 보관 프로세스 (보관 A) 를 거친 정제 (보관 A 있음) 와, 보관 A 를 거치지 않은 정제 (대조) 를 비교하는 붕괴 시험 및 용출 시험을 실시하였다.

보관 A : 정제를 넣은 갈색병을, 뚜껑이 없는 개방계에서 40 ℃ 75 ％RH 환경하에 이틀간 보관한 후에, 갈색병의 뚜껑을 닫아, 60 ℃ 습도 상태 환경하에서 1 주간 보관한다.

용출 시험은, 제 16 개정 일본 약국방의 용출 시험법 (패들법, 50 rpm) 에 준하고, 시험액으로서 0.1 ％ 폴리소르베이트 80 (TW-O120V, 카오 제조) 수용액 900 ㎖ 를 사용하여 평가하였다. 또, 붕괴 시험은 제 16 개정 일본 약국방의 붕괴 시험법에 준하고, 보조반없이로 평가하였다.

결과를 표 3 에 나타낸다.

* 유당 수화물의 평균 입자경은, 건식 체가름 (ATM sonic sifter, ATM corp.) 에 의해 측정된 카탈로그 기재의 수치이다.

평균 입자경이 보다 큰 유당 수화물 3 및 유당 수화물 4 를 사용한 정제 d, 정제 e 의 경우, 보관 A 를 거친 정제의 붕괴 시간은 각각 대조보다 15 분 및 16 분 지연되었다. 그에 비하여, 보다 작은 평균 입자경의 유당 수화물 1 및 유당 수화물 2 를 사용한 정제 a, 정제 b 및 정제 c 의 경우의 붕괴 시간의 지연은 4 분, X 분 및 2 분에 그치는 것이었다.

또, 정제 d, 정제 e 의 경우의 용출율 (15 분 및 30 분 시점) 에 대해서도, 보관 A 를 거친 정제는 20 ％ 이상 저하된 데에 비하여, 정제 a, 정제 b 및 정제 c 에서는, 거의 변화는 생기지 않았다.

따라서, 보다 작은 평균 입자경의 유당 수화물을 사용한 처방은, 보다 큰 평균 입자경의 유당 수화물을 사용한 처방에 비해 붕괴 지연을 수반하는 용출 지연을 방지하는 효과가 매우 높아, 용출 안정성이 우수함이 나타났다.

(실시예 2) 착색제 첨가에 의한 제제의 안정성

(2-1) 정제의 제조 방법

화합물 (I), 유당 수화물 (Pharmatose 450M, DFE 파마), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (LH-21, 신에츠 화학), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 닛폰 소다) 및 황색 삼이산화철 (키시 화성) 을 표 4 에 나타내는 조성에 따른 배합 비율로 칭량하여, 정제수와 함께 고속 교반 조립기 (VG-10, 파워렉스) 에 투입 후, 블레이드 회전수 250 rpm 으로 3 분간 반죽하여, 조립 분말을 얻었다. 이 조립 분말을 유동층 건조기 (FLO-5M, 프로인드 산업) 로 제품 온도가 60 ℃ 가 될 때까지 건조시키고, 그 후 코밀 (QC-194S, Φ1.143 mm, QUADRO) 을 사용하여 2200 rpm 으로 체로 쳐서 갈라내어, 정립 과립을 얻었다. 이 정립 과립과 스테아르산마그네슘을 질량 혼합 비율이 99 : 1 이 되도록 V 형 혼합기 (5 ℓ) 에 투입하여, 회전수 34 rpm 으로 5 분 혼합하였다. 이것을 타정기 (Correct 18HUK, 키쿠스이 제작소) 를 사용하여, 정제 질량을 200 mg 으로 하고, 타정압 10 kN 으로 성형함으로써 φ-8.0 mm 의 소정 (素錠) 을 얻었다. 얻어진 소정에, 코팅기 (드리아코터 200, 프로인드) 를 사용하여 급기 온도 75 ℃, 스프레이 속도 3 g/분으로 필름 코팅을 실시하였다.

(2-2) 평가 방법과 결과

(2-1) 에서 제조한 정제를, 25 ℃/60 ％RH/25 일 (2000 Lux/시) 개방 조건으로 방치한 후, 유연 물량을 HPLC (1290 Infinity, Agilent) 를 사용하여 표 5 에 나타내는 조건으로 측정하였다.

그 결과를 표 6 (총유연 물질의 초기치로부터의 증가량 (％)) 에 나타내었다.

착색제로서 황색 삼이산화철을 코팅제 중 혹은 소정 성분 중에 사용한 정제 (정제 a, 정제 f ∼ h) 에서는, 착색제를 사용하지 않은 정제 (정제 i) 보다 광에 의해 증가하는 총유연 물질은 초기치로부터의 증가량이 매우 적어, 안정성에 있어서 우수함을 알 수 있다.

Claims

이하의 식 (I)
[화학식 1]

을 갖는 화합물인 (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 의약용 고형 조성물.
(S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물을 혼합하여 존재시킴으로써, (S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 용출 저하가 방지된 것을 특징으로 하는, 의약용 고형 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
유당 수화물이, 평균 입자경 15 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내의 유당 수화물인, 의약용 고형 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
유당 수화물이, 평균 입자경 15 ∼ 40 ㎛ 의 범위 내의 유당 수화물인, 의약용 고형 조성물.
(S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물을 혼합하여 존재시킴으로써, 의약용 고형 조성물의 붕괴 시간의 지연을 방지하는 것을 특징으로 하는, 의약용 고형 조성물.
제 5 항에 있어서,
붕괴 시간이 10 분 이내인, 의약용 고형 조성물.
제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
의약용 고형 조성물이 정제인, 의약용 고형 조성물.
(S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물을 포함하는 첨가제를 혼합하는 공정을 포함하는, 의약용 고형 조성물의 제법.
제 8 항에 있어서,
(S)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드와, 평균 입자경이 5 ∼ 50 ㎛ 의 범위 내인 유당 수화물, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 착색제를 습식법으로 조립하는 공정 및,
스테아르산마그네슘을 첨가하여 압축 성형하는 공정,
을 포함하는, 의약용 고형 조성물의 제법.
제 9 항에 있어서,
착색제가, 황색 삼이산화철 또는 삼이산화철인, 의약용 고형 조성물의 제법.