BR112017015788B1

BR112017015788B1 - Composição sólida, e, método de fabricação para uma composição sólida

Info

Publication number: BR112017015788B1
Application number: BR112017015788-8A
Authority: BR
Inventors: Hideaki Tanabe; Mina Yamada
Original assignee: Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority date: 2015-01-26
Filing date: 2016-01-25
Publication date: 2023-05-16
Also published as: US20170319544A1; HK1247826A1; JPWO2016121664A1; CA2973944A1; EP3251669A4; TWI686195B; ES2832465T3; CA2973944C; CN107205984B; US10034855B2; TW201630601A; KR102488167B1; BR112017015788A2; CN107205984A; EP3251669B1; JP6707471B2; EP3251669A1; KR20170104486A; WO2016121664A1

Abstract

COMPOSIÇÃO SÓLIDA, E, MÉTODO DE FABRICAÇÃO PARA UMA COMPOSIÇÃO SÓLIDA. A presente invenção aborda o problema de prover uma composição sólida estabilizada de pirrole carboxamida. Para resolver este problema, é provida uma composição sólida para uso medicinal que compreende (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrole-3-carboxamida opcionalmente em conjunto com aditivo(s).

Description

Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a uma composição sólida para uso médico em que a estabilidade de armazenamento de (S)-1-(2-hidroxietil)- 4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida (daqui em diante chamado às vezes de “Composto (I)”) é alta, e um método de fabricação para a composição sólida para uso médico em que o composto é estabilizado.

[002] Além disso, a presente invenção refere-se a um produto sólido na forma de um comprimido, um pó, grânulos ou uma cápsula em que o Composto (I) é estabilizado e um método de fabricação para tal produção sólida na forma de um comprimido, um pó, grânulos ou uma cápsula em que o composto é estabilizado.

Fundamentos da Técnica

[003] O composto (I) representado pela seguinte fórmula estrutural: [Quím. 1]

é descrito na Patente US n° 8.524.918 e tem uma excelente eficácia como antagonista do receptor mineralocorticoide (MR) (receptor de aldosterona) e, portanto, espera-se que tenha um excelente efeito terapêutico e/ou efeito preventivo sobre uma doença tal como hipertensão, uma doença cardíaca [angina de peito, infarto do miocárdio, arritmia cardíaca (incluindo morte súbita), insuficiência cardíaca ou hipertrofia cardíaca], uma doença renal (nefropatia diabética, glomerulonefrite ou nefrosclerose), uma doença cerebrovascular (infarto cerebral ou hemorragia intracraniana) ou um distúrbio vascular (arteriosclerose, reestenose após PTCA ou distúrbio circulatório periférico). Além disso, também se espera um efeito na melhora da nefropatia diabética.

[004] Uma das condições importantes para a fabricação de um produto farmacêutico é que a qualidade (por exemplo, conteúdo, dureza do comprimido, propriedade de dissolução e propriedade de desintegração) seja mantida desde o momento em que o produto é fabricado até quando o produto é tomado por um paciente, por exemplo, no curso de armazenamento em um almoxarifado, transporte e armazenamento em um hospital, uma farmácia ou uma casa, e assim por diante, e uma alta estabilidade de armazenamento durante um longo período de tempo é necessária.

Lista de Citação Literatura de Patentes

[005] PTL 1: WO 2008/126831 (Publicação de Pedido de Patente US n° 2010-0093826, Patente US n° 8524918)

Sumário da Invenção Problema Técnico

[006] Como resultado de estudos intensivos sobre uma composição sólida para uso médico do Composto (I) cuja estabilidade de armazenamento (química e/ou física) é intensificada, e um método de fabricação para a composição sólida para uso médico em que o composto é estabilizado, adicionalmente, um produto sólido na forma de um comprimido, um pó, grânulos ou uma cápsula em que o Composto (I) é estabilizado, e um método de fabricação para tal produto sólido na forma de um comprimido, um pó, grânulos ou uma cápsula em que o composto é estabilizado, os presentes inventores alcançaram o objetivo e, assim, completaram a presente invenção.

Solução para o Problema

[007] Isto é, como descrito abaixo, a presente invenção é direcionada a uma composição sólida para uso médico em que o Composto (I) representado pela seguinte fórmula estrutural é estabilizado: [Quím. 2]

e um método de fabricação para a composição sólida para uso médico em que o composto é estabilizado, além disso, um produto sólido na forma de um comprimido, um pó, grânulos ou uma cápsula em que o Composto (I) é estabilizado e um método de fabricação para tal produto sólido na forma de um comprimido, um pó, grânulos ou uma cápsula em que o composto é estabilizado.

[008] Modalidades preferidas da presente invenção são como mostradas abaixo: (1) uma composição sólida para uso médico, caracterizada por conter (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida que é um composto com a seguinte fórmula (I): [Quím. 3]

e hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm,(2) uma composição sólida para uso médico, caracterizada pelo fato de que uma diminuição na dissolução de (S)-1-(2-hidroxietil)-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida é evitada misturando (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida com hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm e permitindo que os compostos existam na mesma, (2-1) a composição sólida para uso médico descrita no (2) acima, em que no método de teste de dissolução (método de pá) de acordo com a 16a edição da farmacopeia japonesa, é evitada uma diminuição na dissolução em um tempo de teste de 30 minutos, (2-2) a composição sólida para uso médico descrita no (2) acima, em que no método de teste de dissolução (método de pá) de acordo com a 16a edição da farmacopeia japonesa, é evitada uma diminuição na dissolução aos 30 minutos desde o início do teste após uma etapa (i) e uma etapa (ii): (i) realizar armazenamento durante 2 dias em condições abertas de uma garrafa marrom sem tampa em um ambiente a 40°C e 75% de UR, (ii) fechar firmemente a tampa da garrafa marrom depois de realizar o armazenamento em (i) e, em seguida, realizar o armazenamento por 1 semana em um ambiente a 60°C sem controlar a umidade, (3) a composição sólida para uso médico descrita no (1) ou (2) acima, em que o hidrato de lactose é hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 15 a 50 μm, (4) a composição sólida para uso médico descrita no (1) ou (2) acima, em que o hidrato de lactose é hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 15 a 40 μm, (5) uma composição sólida para uso médico, caracterizada pelo fato de que um atraso no tempo de desintegração é evitado misturando (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida com hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm e permitindo que os compostos existam na mesma, (5-1) uma composição sólida para uso médico em que uma diminuição na dissolução é evitada, caracterizada pelo fato de que um atraso no tempo de desintegração é evitado misturando (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil- N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida com hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm e permitindo que os compostos existam na mesma, (5-2) a composição sólida para uso médico descrita em qualquer um selecionado de (1) a (5-1) acima, contendo adicionalmente hidroxipropil celulose pouco substituída e hidroxipropil celulose, (5-3) a composição sólida para uso médico descrita em qualquer um selecionado de (1) a (5-2) acima, contendo adicionalmente estearato de magnésio, (5-4) a composição sólida para uso médico descrita em qualquer um selecionado de (1) a (5-3) acima, em que a estabilidade é melhorada por mistura adicional de um agente corante e permitindo que o agente exista na mesma ou permitindo que um agente corante exista em uma porção de revestimento, (6) a composição sólida para uso médico descrita no (5) acima, em que o tempo de desintegração é dentro de 10 minutos, (7) a composição sólida para uso médico descrita em qualquer um selecionado de (1) a (6) acima, em que a composição sólida para uso médico é um comprimido, (8) um método de produção para uma composição sólida para uso médico, incluindo uma etapa de mistura de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil- N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida com um aditivo incluindo hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm, (8-1) o método de produção descrito no (8) acima, que é um método de fabricação para uma composição sólida para uso médico, em que uma diminuição na dissolução é evitada incluindo uma etapa de mistura de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida com um aditivo incluindo hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm, (8-2) o método de fabricação descrito no (8) acima, que é um método de fabricação para uma composição sólida para uso médico, em que um atraso no tempo de desintegração é evitado incluindo uma etapa de mistura de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida com um aditivo incluindo hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm, (9) o método de fabricação descrito no (8) acima, incluindo: uma etapa de granulação de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5- [2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida, hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm, hidroxipropil celulose pouco substituída, hidroxipropil celulose e um agente corante por um processo úmido; e uma etapa de realização de compressão, adicionando estearato de magnésio, (9-1) o método de produção descrito no (9) acima, incluindo adicionalmente uma etapa de revestimento, (10) o método de fabricação descrito no (8) acima, incluindo: uma etapa de granulação de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5- [2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida, hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm, hidroxipropil celulose pouco substituída, e hidroxipropil celulose por um processo úmido; e uma etapa de realização de compressão adicionando estearato de magnésio e um agente corante, (10-1) o método de fabricação descrito no (10) acima, incluindo adicionalmente uma etapa de revestimento, (11) o método de fabricação descrito no (8) acima, incluindo: uma etapa de granulação de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5- [2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida, hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm, hidroxipropil celulose pouco substituída, e hidroxipropil celulose por um processo úmido; uma etapa de realização de compressão, adicionando estearato de magnésio, e uma etapa de revestimento usando um agente de revestimento contendo um agente corante, e (12) o método de fabricação descrito no (9) a (11) acima, em que o agente corante é óxido férrico amarelo e/ou óxido férrico vermelho.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[009] A presente invenção tem uma característica que, a fim de obter uma composição sólida para uso médico em que o Composto (I) é estabilizado, várias dificuldades foram superadas e, no final, a composição sólida para uso médico em que o composto é estabilizado pôde ser obtida.

[0010] De acordo com a presente invenção, torna-se possível preparar uma composição sólida para uso médico em que o Composto (I) é estabilizado e, além disso, torna-se possível prover um produto sólido na forma de um comprimido, um pó, grânulos ou uma cápsula em que o Composto (I) é estabilizado e fabricar tal produto sólido na forma de um comprimido, um pó, grânulos ou uma cápsula em que o composto é estabilizado.

Descrição das Modalidades

[0011] O hidrato de lactose a ser usado na presente invenção não é particularmente limitado, desde que possa ser usado como um aditivo e tem um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm. Por exemplo, pó Lactochem (R), pó fino Lactochem (R), pó extrafino Lactochem (R), Pharmatose (R) 450M, e Lactohale (R) 201 da DFE Pharma são preferivelmente usados.

[0012] O “diâmetro médio de partícula”, como aqui usado, refere-se a um diâmetro de partícula quando o valor integrado atinge 50% em uma distribuição de tamanho de partícula obtida por um dispositivo de peneiramento (por exemplo, o modelo de “separador sônico ATM” fabricado pela ATM Corporation ou similar).

[0013] A preparação sólida da presente invenção pode conter adicionalmente um aditivo farmacologicamente aceitável apropriado, tal como um excipiente que não seja hidrato de lactose, um lubrificante, um aglutinante, um emulsificante, um estabilizante, um corretivo e/ou um desintegrante conforme necessário.

[0014] Exemplos do “excipiente” a ser usado incluem excipientes orgânicos, incluindo derivados de açúcar tais como lactose, hidrato de lactose, açúcar branco macio, glicose, manitol e sorbitol; derivados de amido tais como amido de milho, amido de batata, amido pré-gelatinizado e dextrina; derivados de celulose tais como celulose cristalina; goma arábica; dextrano; e pululana; e excipientes inorgânicos incluindo derivados de silicato tais como ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, silicato de cálcio e aluminato de metassilicato de magnésio; fosfatos como hidrogenofosfato de cálcio; carbonatos tais como carbonato de cálcio; e sulfatos como sulfato de cálcio. O excipiente é preferivelmente um ou mais excipientes selecionados de derivados de celulose e derivados de açúcar, mais preferivelmente um ou mais excipientes selecionados de lactose, hidrato de lactose, outros cristais de manitol e celulose cristalina, e mais preferivelmente hidrato de lactose.

[0015] Exemplos do “lubrificante” a ser usado incluem ácido esteárico; sais de metal de ácido esteárico tais como estearato de cálcio e estearato de magnésio; talco; sílica coloidal; ceras como cera de abelha e espermacete; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tais como sulfato de sódio; glicol; ácido fumárico; fumarato de estearila de sódio; ésteres de ácidos graxos de sacarose; benzoato de sódio; D,L-leucina; lauril sulfatos tais como lauril sulfato de sódio e lauril sulfato de magnésio; silicatos tais como ácido silícico anidro e hidrato de silicato; e os derivados de amido mencionados acima. O lubrificante é preferivelmente um sal metálico de ácido esteárico.

[0016] Exemplos do “aglutinante” a ser usado incluem hidroxipropil celulose, hipromelose, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e compostos similares aos excipientes mencionados acima. O aglutinante é preferivelmente hidroxipropil celulose ou hipromelose.

[0017] Exemplos do “emulsificante” a ser usado incluem argilas coloidais tal como bentonita e veegum; hidróxidos de metais tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; tensoativos aniônicos tais como lauril sulfato de sódio e estearato de cálcio; tensioativos catiônicos tais como cloreto de benzalcônio; e tensoativos não iônicos tais como polioxietileno alquil éteres, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano e ésteres de ácido graxo de sacarose.

[0018] Exemplos do “estabilizante” a ser usado incluem ésteres de p- hidroxibenzoato tais como metil parabeno e propil parabeno; álcoois tais como clorobutanol, álcool benzílico e álcool feniletílico; cloreto de benzalcônio; fenóis tais como fenol e cresol; timerosal; ácido desidroacético; e ácido sórbico.

[0019] Exemplos do “corretivo” a ser usado incluem edulcorantes, como sacarina de sódio e aspartame; acidulantes tais como ácido cítrico, ácido málico e ácido tartárico; e flavorizantes como mentol, limão e laranja.

[0020] Exemplos do “desintegrante” a ser usado incluem derivados de celulose tais como hidroxipropil celulose pouco substituída, carboximetil celulose, carboximetil celulose de cálcio e carboximetil celulose de sódio reticulada internamente; polivinilpirrolidona reticulada; e amidos e celuloses quimicamente modificados tais como carboximetil amido e carboximetil amido de sódio.

[0021] A quantidade de união do composto com a fórmula (I) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo no produto sólido não é particularmente limitada, no entanto, é preferivelmente unida em uma quantidade, por exemplo, de 0,1 a 10,0% em peso (preferivelmente 0,1 a 5,0% em peso) em relação ao peso total do produto sólido.

[0022] Além disso, a quantidade de união do aditivo na quantidade total do produto sólido não é particularmente limitada, no entanto, por exemplo, em relação ao peso total do produto sólido, é preferido unir o excipiente incluindo também hidrato de lactose em uma quantidade de 10,0 a 93,5% em peso (preferivelmente 44,0 a 90,0% em peso), o lubrificante em uma quantidade de 0,5 a 5,0% em peso (preferivelmente 0,5 a 3,0% em peso), o aglutinante numa quantidade de 0,0 a 15,0% em peso (preferivelmente 1,0 a 5,0% em peso) e o desintegrante em uma quantidade de 2,5 a 40,0% em peso (preferivelmente 5,0 a 30,0% em peso).

[0023] O produto sólido da presente invenção pode ser, por exemplo, um comprimido (incluindo um comprimido sublingual e um comprimido de desintegração oral), uma cápsula (incluindo uma cápsula mole e uma microcápsula), grânulos, grânulos finos, um pó, uma pílula, um agente mastigável, uma pastilha ou semelhante, e é preferivelmente um pó, grânulos finos, grânulos, uma cápsula ou um comprimido, e mais preferivelmente um comprimido.

[0024] O produto sólido da presente invenção é obtido como um pó, grânulos, grânulos de superfície revestida, uma cápsula, um comprimido ou um comprimido de superfície revestida executando sequencialmente os seguintes procedimentos: (1) adicionar um excipiente que é um estabilizante e um desintegrante ou similar, e adicionalmente um agente auxiliar (um lubrificante ou similar) requerido para a formulação a um pó do Composto (I) que é um ingrediente ativo, e (2) uma etapa de enchimento de cápsula para encher por compressão o pó granulado obtido por uma máquina de enchimento de cápsulas ou uma etapa de formação de comprimidos para comprimir o pó granulado obtido por uma máquina de formação de comprimidos e, em seguida, de acordo com a necessidade, uma etapa de revestimento para revestir a superfície do pó granulado obtido, grânulos ou comprimido.

[0025] Exemplos do método de fabricação para o produto sólido incluem (1) um método de compressão direta no qual um ingrediente ativo e um aditivo são misturados e a mistura resultante é diretamente comprimida por uma máquina de formação de comprimidos, (2) um método de compressão semidireta no qual um aditivo é formado em grânulos, e um ingrediente ativo é misturado com os grânulos e, em seguida, a mistura resultante é moldada por compressão, (3) um método de compressão de grânulos a seco em que um ingrediente ativo e um aditivo são granulados em grânulos por um processo seco e, em seguida, é adicionado um lubrificante ou similar e a mistura resultante é comprimida, e (4) um método de compressão de grânulos a úmido no qual um ingrediente ativo e um aditivo são granulados em grânulos por um processo a úmido e, em seguida, é adicionado um lubrificante ou similar, e a mistura resultante é comprimida. Além disso, como método de granulação, pode ser usado um método de granulação de leito fluidizado, um método de granulação de alto cisalhamento, um método de granulação de fusão ou similar. Na presente invenção, é preferido um método no qual um ingrediente ativo e um aditivo são granulados em grânulos por um processo a úmido, e, em seguida, é adicionado um lubrificante ou similar, e a mistura resultante é comprimida, pela qual é preparado um comprimido.

[0026] Por exemplo, um método de fabricação para um comprimido da presente invenção é como descrito abaixo.

[0027] O Composto (I) que é o ingrediente ativo é moído e o diâmetro da partícula é dimensionado, seguido de granulação em grânulos juntamente com um excipiente, um aglutinante e/ou um desintegrante por um processo a úmido. Posteriormente, os grânulos resultantes são peneirados por uma máquina de tela rotativa e, em seguida, é adicionado um lubrificante, seguido por mistura adicional, e depois comprimindo a mistura resultante por uma máquina de formação de comprimidos, pela qual é obtido um comprimido.

[0028] O revestimento é realizado usando, por exemplo, um dispositivo de revestimento de película, e como um agente de base de revestimento de película, pode ser usado, por exemplo, um agente de base de revestimento de açúcar, um agente de base de revestimento de película solúvel em água, um agente de base de revestimento de película entérico, um agente de base de revestimento de película de liberação controlada, ou semelhante.

[0029] Como o agente de base de revestimento de açúcar, é usado açúcar refinado e, além disso, também é possível usar um tipo ou dois ou mais tipos em combinação selecionados de talco, carbonato de cálcio precipitado, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, gelatina, goma arábica, polivinilpirrolidona, pululana e semelhantes.

[0030] Exemplos do agente de base de revestimento de película solúvel em água incluem derivados de celulose tais como hidroxipropil celulose, hipromelose, hidroxietil celulose, metil-hidroxietil celulose e carboximetil celulose de sódio; polímeros sintéticos tais como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímeros de aminoalquilmetacrilato e polivinilpirrolidona; e polissacarídeos como pululana.

[0031] Exemplos do agente de base de revestimento de película entérico incluem derivados de celulose tais como ftalato de hidroxipropilmetil celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose, carboximetiletil celulose e ftalato de acetato de celulose; derivados de ácido acrílico tais como copolímero L de ácido (met)acrílico, copolímero LD de ácido (met)acrílico e copolímero S de ácido (met)acrílico; e substâncias naturais como a goma- laca.

[0032] Exemplos do agente de base de revestimento de película de liberação controlada incluem derivados de celulose tais como etil celulose; e derivados de ácido acrílico tais como copolímero RS de metacrilato de aminoalquila ou uma emulsão de copolímero de acrilato de etila e metacrilato de metila.

[0033] Dois ou mais tipos dos agentes de base de revestimento mencionados acima podem também ser misturados a uma razão adequada e usados. Além disso, o agente de base de revestimento pode conter um aditivo farmacologicamente aceitável apropriado, tal como um plastificante, um excipiente, um lubrificante, um agente de mascaramento, um agente corante e/ou um conservante conforme necessário.

[0034] O tipo de plastificante que pode ser usado na presente invenção não é particularmente limitado, e pode ser apropriadamente selecionado por um versado na técnica. Exemplos de tal plastificante incluem propileno glicol, polietileno glicol, polipropileno glicol, glicerina e sorbitol, triacetato de glicerina, ftalato de dietila e citrato de trietila, ácido láurico, sacarose, dextrose, sorbitol, triacetina, citrato de acetiltrietila, citrato de trietila, citrato de tributila e citrato de acetiltributila.

[0035] Exemplos do agente de mascaramento que podem ser usados na presente invenção incluem óxido de titânio.

[0036] Exemplos do agente corante que podem ser usados na presente invenção incluem óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto, óxido de titânio, azul n° 1 (Azul Brilhante FCF), azul n° 2 (Índigo carmim), vermelho n° 3 (Eritrosina), amarelo n° 4 (Tartrazina) e amarelo n° 5 (Amarelo crepúsculo FCF).

[0037] O agente corante é preferivelmente óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo ou óxido de ferro preto, mais preferivelmente, óxido férrico vermelho ou óxido férrico amarelo.

[0038] Quanto ao conteúdo do agente corante a ser usado na presente invenção, no caso em que o agente corante esteja incluído em um comprimido não revestido, é desejado unir o agente corante em uma quantidade de preferivelmente 0,01 a 1% em peso (mais preferivelmente 0,02% ou mais a 0,1% em peso) em relação ao peso total do comprimido não revestido e, no caso em que o agente corante está incluído em um componente de revestimento de película, é desejado unir o agente corante em uma quantidade de preferivelmente 0,003 a 0,1% em peso (mais preferivelmente 0,01% ou mais a 0,1% em peso) em relação ao peso total do comprimido não revestido.

[0039] Exemplos do conservante que podem ser usados na presente invenção incluem parabeno.

[0040] A dose do composto que tem a fórmula geral (I) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que é o ingrediente ativo do produto sólido da presente invenção pode variar dependendo de várias condições tais como a eficácia do ingrediente ativo, os sintomas, idade ou peso corporal de um paciente, etc. No caso de administração oral, cada um pode ser geralmente administrado a um adulto a uma dose diária de 0,010 mg (preferivelmente 0,625 mg) como um limite inferior e 100,0 mg (preferivelmente 30,0 mg) como um limite superior.

(Método de produção para preparação sólida)

[0041] Em seguida, a presente invenção será descrita com mais detalhes com referência aos Exemplos ou semelhantes, no entanto, os seguintes Exemplos são apenas para fins ilustrativos, e a presente invenção não deve ser interpretada como limitada a estes Exemplos.

Exemplos (Exemplo 1) Diâmetro de partícula do hidrato de lactose e estabilidade do produto (1-1) Método de fabricação de comprimidos

[0042] Em relação a cada hidrato de lactose mostrado na Tabela 1, o Composto (I), hidrato de lactose, hidroxipropil celulose pouco substituída (LH-21, Shin-Etsu Chemical), hidroxipropil celulose (HPC-L, Nippon Soda) e óxido férrico amarelo (Kishi Kasei) foram pesados a uma razão de união de acordo com a composição mostrada na Tabela 2, e colocados em um granulador de agitação de alto cisalhamento (VG-5 ou VG-10, Powrex) juntamente com água purificada e amassados durante 3 minutos por ajuste da velocidade de rotação da lâmina para 280 ou 250 rpm, pelo qual grânulos foram obtidos. Esses grânulos foram secos por um secador de leito fluidizado (NFLO-2, Powrex ou FLO-5M, Freund Corporation) até a temperatura do produto atingir 60°C. Posteriormente, os grânulos foram peneirados a 2200 rpm usando Comil (QC-197 ou QC-194S, Φ 1,143 mm, QUADRO), pelo que os grânulos peneirados foram obtidos. Os grânulos peneirados e o estearato de magnésio foram colocados em um misturador de tipo V (2 L) de tal modo que a razão de mistura em massa foi de 99:1 e misturados a uma velocidade de rotação de 39 rpm durante 5 minutos. A mistura foi comprimida usando uma máquina de formação de comprimidos (Correct 18HUK, Kikusui Seisakusho) por ajuste do peso do comprimido para 200 mg e da pressão de formação de comprimidos para 10 kN, pelo que foi obtido um comprimido não revestido com um diâmetro de 8,0 mm. O comprimido não revestido obtido foi revestido com uma película usando uma máquina de revestimento (Hi-Coater Labo 30, Freund Corporation) por ajuste da temperatura do ar de alimentação para 75°C e da velocidade de pulverização para 3 g/min. [Tabela 1]

*: o diâmetro médio da partícula do hidrato de lactose é o valor de catálogo obtido por medição usando um método de peneiramento a seco (separador sônico ATM, ATM Corporation).[Tabela 2]

(1-2) Método de avaliação e resultados

[0043] Em relação aos comprimidos (comprimidos a a e usando cada um dos hidratos de lactose 1 a 4) fabricados no Exemplo (1-1), foram realizados um teste de desintegração e um teste de dissolução de modo a comparar comprimidos que foram submetidos a um processo de armazenamento (Armazenamento A) sob as seguintes condições de armazenamento que aceleram a degradação de comprimidos (submetidos ao armazenamento A) e comprimidos que não foram submetidos ao armazenamento A (controle).

[0044] Armazenamento A: Uma garrafa marrom em que um comprimido é colocado é armazenada por 2 dias em uma condição aberta sem uma tampa em um ambiente a 40°C e 75% de UR, e depois disso, a tampa da garrafa marrom é fechada e, em seguida, a garrafa é armazenada por 1 semana em um ambiente a 60°C sem controlar a umidade.

[0045] O teste de dissolução foi realizado de acordo com o método de teste de dissolução (método de pá, 50 rpm) de acordo com a 16a edição da farmacopeia japonesa, e a avaliação foi realizada usando 900 mL de uma solução aquosa de 0,1% de polissorbato 80 (TW-O120V, fabricado por Kao Corporation) como solução de teste. Além disso, o teste de desintegração foi realizado de acordo com o método de teste de desintegração de acordo com a 16a edição da farmacopeia japonesa e a avaliação foi realizada sem usar um disco.

[0046] Os resultados são mostrados na Tabela 3.[Tabela 3]

*: o diâmetro médio da partícula do hidrato de lactose é o valor de catálogo obtido por medição usando um método de peneiramento a seco (separador sônico ATM, ATM Corporation).

[0047] No caso do Comprimido d e Comprimido e usando hidrato de lactose 3 ou hidrato de lactose 4, cada um com um diâmetro médio de partícula maior, o tempo de desintegração do comprimido que foi submetido ao armazenamento A foi atrasado em 15 minutos e 16 minutos, respectivamente, do tempo do controle. Por outro lado, no caso do Comprimido a, Comprimido b e Comprimido c usando hidrato de lactose 1 ou hidrato de lactose 2, cada um com um diâmetro médio de partícula menor, o atraso do tempo de desintegração foi de apenas 4 minutos, X minutos e 2 minutos, respectivamente.

[0048] Além disso, também em relação à razão de dissolução (a 15 min e 30 min) no caso do Comprimido d e Comprimido e, a razão de dissolução dos comprimidos submetidos ao armazenamento A foi diminuída em 20% ou mais, no entanto, no caso do Comprimido a, Comprimido b e Comprimido c, a razão de dissolução quase não mudou.

[0049] Portanto, demonstrou-se que a formulação que usa hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula menor tem um efeito extremamente alto de impedir um atraso na dissolução que acompanha um atraso na desintegração em comparação com a formulação que usa hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula maior.

(Exemplo 2) Estabilidade do produto por adição de agente de cor (2-1) Método de fabricação de comprimidos

[0050] O Composto (I), hidrato de lactose (Pharmatose 450M, DFE Pharma), hidroxipropil celulose pouco substituída (LH-21, Shin-Etsu Chemical), hidroxipropil celulose (HPC-L, Nippon Soda) e óxido férrico amarelo (Kishi Kasei) foram pesados a uma razão de união de acordo com a composição mostrada na Tabela 4, e colocados em um granulador de agitação de alto cisalhamento (VG-10, Powrex) juntamente com água purificada e amassados durante 3 minutos por ajuste da velocidade de rotação da lâmina para 250 rpm, pelo qual grânulos foram obtidos. Esses grânulos foram secos por um secador de leito fluidizado (FLO-5M, Freund Corporation) até a temperatura do produto atingir 60°C. Posteriormente, os grânulos foram peneirados a 2200 rpm usando Comil (QC-194S, Φ 1,143 mm, QUADRO), pelo que os grânulos peneirados foram obtidos. Os grânulos peneirados e o estearato de magnésio foram colocados em um misturador de tipo V (5 L) de modo que a razão de mistura em massa foi de 99:1 e misturados a uma velocidade de rotação de 34 rpm durante 5 minutos. A mistura foi comprimida usando uma máquina de formação de comprimidos (Correct 18HUK, Kikusui Seisakusho) por ajuste do peso do comprimido para 200 mg e da pressão de formação de comprimidos para 10 kN, pelo que foi obtido um comprimido não revestido com um diâmetro de 8,0 mm. O comprimido não revestido obtido foi revestido com uma película usando uma máquina de revestimento (Driacouter 200, Freund Corporation) por ajuste da temperatura do ar de alimentação para 75°C e da velocidade de pulverização para 3 g/min. [Tabela 4]

(2-2) Método de avaliação e resultados

[0051] Os comprimidos produzidos em (2-1) foram deixados sob condições abertas a 25°C/60% de UR/25 dias (2000 Lux/hora), e depois disso, a quantidade de impurezas orgânicas foi medida sob as condições mostradas na Tabela 5 usando HPLC (1290 Infinity, Agilent). [Tabela 5]

[0052] Os resultados são mostrados na Tabela 6 (uma quantidade aumentada (%) do valor inicial de todas as impurezas orgânicas).

[0053] Verificou-se que no caso dos comprimidos (Comprimido a e Comprimidos f a h) em que o óxido férrico amarelo foi usado como agente corante no agente de revestimento ou no componente do comprimido não revestido, a quantidade aumentada a partir do valor inicial de todas as impurezas orgânicas que são aumentadas pela luz foi muito pequena e, portanto, a estabilidade é excelente em comparação com o comprimido (Comprimido i) em que o agente corante não foi usado.[Tabela 6]

Claims

1. Composição sólida para uso médico, caracterizada pelo fato de que compreende (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5- [2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrole-3-carboxamida que é um composto com a seguinte fórmula (I):

e hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm.

2. Composição sólida para uso médico, caracterizada pelo fato de que evita-se uma diminuição na dissolução de (S)-1-(2-hidroxietil)-4- metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrole-3- carboxamida misturando (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenilo]-1H-pirrole-3-carboxamida com hidrato de lactose possuindo um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm e permitindo que os compostos existam no mesmo.

3. Composição sólida para uso médico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o hidrato de lactose é hidrato de lactose tendo um diâmetro médio de partícula na faixa de 15 a 50 μm.

4. Composição sólida para uso médico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o hidrato de lactose é hidrato de lactose tendo um diâmetro médio de partícula na faixa de 15 a 40 μm.

5. Composição sólida para uso médico, caracterizada pelo fato de que evita-se um atraso no tempo de desintegração misturando (S)-1-(2- hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H- pirrole-3-carboxamida com hidrato de lactose tendo um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm e permitindo que os compostos existam no mesmo.

6. Composição sólida para uso médico de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o tempo de desintegração está dentro de 10 minutos.

7. Composição sólida para uso médico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição sólida para uso médico é um comprimido.

8. Método de fabricação para uma composição sólida para uso médico, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de mistura de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrole-3-carboxamida com um aditivo incluindo hidrato de lactose tendo um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm.

9. Método de fabricação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que que compreende:uma etapa de granulação de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N- [4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrole-3-carboxamida, hidrato de lactose com um diâmetro médio de partícula na faixa de 5 a 50 μm, hidroxipropil celulose de baixa substituição, hidroxipropil celulose e um agente de coloração por um processo úmido; e uma etapa de realizar compressão adicionando estearato de magnésio.

10. Método de fabricação de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o agente de coloração é óxido de ferro amarelo ou óxido de ferro vermelho.