BR112020014307A2 - Formulação farmacêutica e método para preparar uma formulação farmacêutica - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica estável compreendendo omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável e bicarbonato de sódio e um método para a preparação da mesma. especificamente, a presente invenção fornece uma formulação estável impedindo que o omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável entre em contato direto com bicarbonato de sódio, para reduzir a produção de impurezas.
Description
FARMACÊUTICA Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica estável compreendendo omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável e bicarbonato de sódio, e o método para a preparação da mesma. Especificamente, a presente invenção fornece uma formulação estável impedindo que o omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável entre em contato direto com bicarbonato de sódio, para reduzir a produção de impurezas. Antecedentes
[0002] O omeprazol tem um nome químico de 5-metoxi-2-[(4- metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil-lH-benzimidazol. O omeprazol existe nos dois tipos de isômeros: isômero R e isômero S. O isômero S é conhecido por ser notavelmente excelente em termos de efeito do tratamento e efeitos colaterais em comparação com o isômero R. O isômero S refere-se a (S)-5-metoxi- 2-[ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil-lH- benzimidazol, que é comumente chamado esomeprazol.
[0003] O esomeprazol é um inibidor representativo da bomba de prótons (PPI) que é usado para o tratamento de dispepsia, úlcera péptica, doença do refluxo gastroesofágico, síndrome de Zollinger-Ellison e similares.
[0004] É bem conhecido na técnica que O omeprazol, especialmente o esomeprazol, é propenso a degradação ou transformação em meios ácidos e neutros. Mais particularmente, sabe-se que o esomeprazol possui menos de 10 minutos de meia- vida de degradação em uma solução aquosa com pH 3 ou menos. Como tal, a decomposição do esomeprazol é catalisada por um composto ácido e também é afetada pela umidade, calor, solventes orgânicos e luz.
[0005] Assim, tem havido muitas demandas por uma formulação estável de esomeprazol. Para resolver o problema de estabilidade, a Patente Coreana No. 384960 descreve um método para preparar um pellet que compreende um sal de magnésio de esomeprazol, seguido por revestimento entérico, adição de excipientes e formulação como um comprimido. A formulação preparada com base no método descrito acima está atualmente sendo comercializada sob o nome comercial de NexiumO.
[0006] No entanto, um comprimido com revestimento entérico tal como o NexiumO não é adequado para o tratamento de doenças que requerem efeito terapêutico imediato após a administração, como doenças relacionadas ao ácido gástrico, porque foi projetado para ser dissolvido e absorvido no intestino, sem causar efeitos imediatos de absorção no estômago.
[0007] A Patente Coreana No. 1104349 descreve um comprimido e cápsula com revestimento entérico em que a insuficiência da estabilidade e propriedades do omeprazol foi melhorada através da preparação de uma formulação de dispersão sólida com óxido de magnésio e povidona.
[0008] A Publicação de Patente Coreana Nº 10-1996-0003605 divulga um método para preparar uma formulação de dispersão sólida compreendendo omeprazol como um ingrediente ativo em que beta-ciclodextrina e hidróxido de sódio são adicionados como ingrediente estabilizador. No entanto, a invenção como descrita acima utiliza indesejadamente hidróxido de sódio que é prejudicial ao corpo humano. O processo de preparação da dispersão sólida compreende dissolver o ingrediente ativo, omeprazol, em um solvente, em que é necessário um estabilizador especial, como hidróxido de sódio, para estabilizar o omeprazol.
[0009] Para resolver estes problemas, a Patente Coreana Nº 679767 divulga um método de utilização de um agente tampão, como o bicarbonato de sódio para o omeprazol.
[0010] No entanto, o uso de uma grande quantidade de bicarbonato de sódio tem a desvantagem de reduzir a eficácia do omeprazol e causar efeitos colaterais. Em particular, quando o bicarbonato de sódio é administrado em grande quantidade, o estômago pode ser inchado e aumentar ainda mais a dor em um paciente crítico. A absorção do bicarbonato de sódio pode induzir arrotos, enquanto que os arrotos podem fazer com que o ácido gástrico se mova para cima, deteriorando a doença do refluxo gastroesofágico. Além disso, pacientes com sintomas como hipertensão ou insuficiência cardíaca devem evitar a ingestão de sódio, o que pode resultar em sintomas hipertensivos. Como tal, não é apropriado administrar uma grande quantidade de bicarbonato de sódio em pacientes com esses sintomas. Além do mais, a administração de uma grande quantidade de bicarbonato de sódio a pacientes com várias complicações corre o risco de causar alcalemia metabólica. Além disso, como os agentes tampão que alteram o pH do estômago e da urina podem afetar a absorção, distribuição e processo metabólico de um medicamento, o uso de uma grande quantidade de bicarbonato de sódio com omeprazol exige mais atenção.
[0011] Além disso, como a compatibilidade entre o omeprazol ou seu enantiômero e o bicarbonato de sódio não é boa, o contato entre eles pode causar aumento de impurezas. Divulgação da Invenção Problema técnico
[0012] os inventores desenvolveram uma formulação compreendendo bicarbonato de sódio como um antiácido que aumenta o pH intragástrico de modo a estabilizar o omeprazol ou seu enantiômero que é instável a um pH baixo. No entanto, a fim de resolver o problema da compatibilidade que pode ser causada ao compreender simultaneamente o omeprazol ou seu enantiômero e bicarbonato de sódio, tentamos aplicar diferentes agentes de revestimento por meio de experimentos e pesquisas por um longo período para confirmar que o álcool polivinílico é o mais apropriado, com base no qual a presente invenção foi alcançada.
[0013] Também foi confirmado que o álcool polivinílico não apenas impede que o omeprazol ou seu enantiômero entre em contato com bicarbonato de sódio para melhorar a estabilidade de uma formulação, mas também é usado para revestir a parte externa de um comprimido para melhorar ainda mais a estabilidade de uma formulação. Como tal, foi desenvolvida uma formulação com estabilidade muito melhorada.
Solução para o Problema
[0014] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica compreendendo omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável e bicarbonato de sódio e compreendendo ainda álcool polivinílico como agente de revestimento.
[0015] O omeprazol pode estar em qualquer tipo de enantiômero de isômero S ou R, de preferência isômero S, isto é, esomeprazol.
[0016] O termo "um sal farmaceuticamente aceitável" como aqui utilizado pode ser, mas não está limitado a, um sal metálico compreendendo sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, lítio, etc., ou um sal de amônio. Entre eles, é preferível um sal de magnésio.
[0017] o omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode estar em um solvato compreendendo hidratos como monohidrato, di-hidrato ou tri- hidrato, e pode estar na forma amorfa ou cristalina.
[0018] O bicarbonato de sódio pode ser usado como antiácido para estabilizar o omeprazol ou seu enantiômero instável a pH baixo.
[0019] O agente de revestimento de acordo com a presente invenção separa e/ou impede que o omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável entrem em contato direto com bicarbonato de sódio, de modo que ele desempenhe um papel na melhoria da compatibilidade.
[0020] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica, caracterizada por compreender a primeira camada compreendendo omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável; a segunda camada compreendendo álcool polivinílico como agente de revestimento; e a terceira camada compreendendo bicarbonato de sódio como um antiácido.
[0021] Além disso, o agente de revestimento de acordo com a presente invenção é utilizado para revestir a parte externa de uma formulação, de modo a desempenhar um papel na melhoria da estabilidade.
[0022] Além disso, a presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica compreendendo ainda a quarta camada compreendendo álcool polivinílico como agente de revestimento.
[0023] O agente de revestimento nas segunda e quarta camadas acima pode estar compreendido em 0,1 a 7 partes em peso, de preferência 0,5 a 5 partes em peso com base em 1 parte em peso de omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0024] Uma formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada com base nas seguintes etapas: primeiro revestir um núcleo com uma solução de revestimento compreendendo omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável para preparar um primeiro material revestido;
revestir o primeiro material revestido com uma segunda solução de revestimento compreendendo álcool polivinílico para preparar um segundo material revestido; fazer o comprimido do segundo material revestido com bicarbonato de sódio para preparar um comprimido central; e revestir o comprimido central com uma terceira solução de revestimento compreendendo álcool polivinílico.
[0025] Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica compreendendo 20 mg ou 40 mg de esomeprazol magnésico tri-hidratado com base no peso de esomeprazol e 800 mg de bicarbonato de sódio, que pode ser preparado com base nas seguintes etapas: primeiro revestir um núcleo com uma solução de revestimento compreendendo esomeprazol magnésico tri-hidratado para preparar um primeiro material revestido; revestir o primeiro material revestido com uma segunda solução de revestimento compreendendo álcool polivinílico para preparar um segundo material revestido; fazer o comprimido do segundo material revestido com bicarbonato de sódio para preparar um comprimido central; e revestir o comprimido central com uma terceira solução de revestimento compreendendo álcool polivinílico. Efeitos Vantajosos da Invenção
[0026] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica com estabilidade aprimorada, compreendendo omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável e bicarbonato de sódio. Na formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, o omeprazol é impedido de entrar em contato com o bicarbonato de sódio para melhorar a compatibilidade, enquanto um comprimido é revestido para melhorar ainda mais a estabilidade.
[0027] A formulação de acordo com a presente invenção é preparada em um comprimido de monocamada, o que resulta em fácil preparação e melhor estabilidade. Além disso, a formulação é imediatamente dissolvida e absorvida no estômago para melhorar a taxa de dissolução e a biodisponibilidade. Modo Para a Invenção
[0028] A seguir, a presente invenção será mais detalhada através dos exemplos seguintes. No entanto, os exemplos são meramente fornecidos para uma melhor compreensão da presente invenção com a finalidade de ilustração, mas não devem ser interpretados como à limitação do escopo reivindicado. [Exemplo 1] Preparação de um comprimido de esomeprazol compreendendo PVA (álcool polivinílico) como agente de revestimento
[0029] Um comprimido de esomeprazol compreendendo PVA foi preparado com base no método a seguir.
1. Primeiro revestimento
[0030] Foi adicionada hidroxipropilcelulose e dissolvida em água purificada, seguida pela adição de arginina, simeticona,
água purificada, esomeprazol magnésioco tri-hidratado (22,3 mg; 20,00 mg com base no peso de esomeprazol), óxido de magnésio e talco, e dispersando-os, para preparar um solução de revestimento. Esferas de açúcar foram colocadas em uma máquina de revestimento por granulação de leito fluidizado, pulverizando a solução de revestimento, para preparar um primeiro material revestido.
2. Segundo revestimento
[0031] Álcool polivinílico (7,4 mg; 0,7% em peso com base no peso total do comprimido), talco, óxido de titânio, monocaprilocaprato de glicerol e lauril sulfato de sódio foram adicionados e dispersos em água purificada para preparar uma solução de revestimento. Os primeiros materiais revestidos do primeiro processo de revestimento foram colocados em uma máquina de revestimento por granulação de leito fluidizado, pulverizando a solução de revestimento, para preparar um segundo material revestido.
3. Mistura e Fabricação de Comprimidos
[0032] O segundo material revestido, bicarbonato de sódio (800 mg), copovidona e crospovidona foram colocados em um misturador para serem misturados, seguido pela adição de estearil fumarato de sódio e lubrificação para preparar os grânulos. Os grânulos preparados foram comprimidos.
4. Terceiro revestimento
[0033] Álcool polivinílico (15,5 mg; 1,5% em peso, com base no peso total do comprimido), talco, óxido de titânio monocaprilocaprato de glicerol, lauril sulfato de sódio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto e óxido de ferro amarelo foram adicionados em água purificada uma solução de revestimento. Os comprimidos principais foram colocados em uma máquina de revestimento, pulverizando a solução de revestimento, revestindo e secando para obter o comprimido final revestido por película. [Exemplo Comparativo 1] Preparação de um comprimido de esomeprazol compreendendo hidroxipropilmetilcelulose como agente de revestimento
[0034] O comprimido foi preparado com base no método a seguir, desde que a hidroxipropilmetilcelulose tenha sido usada como agente de revestimento para as segunda e terceira etapas de revestimento, em vez do álcool polivinílico usado no Exemplo 1.
1. Primeiro revestimento
[0035] Foi adicionada hidroxipropilcelulose e dissolvida em água purificada, seguida pela adição de simeticona, esomeprazol magnésico tri-hidratado, óxido de magnésio, talco, polietileno glicol e Tween80 e dispersando-os, para preparar uma solução de revestimento. Esferas de açúcar foram colocadas em uma máquina de revestimento por granulação de leito fluidizado, pulverizando a solução de revestimento, para preparar um primeiro material revestido.
2. Segundo revestimento
[0036] Hidroxipropilmetilcelulose, polietileno glicol, hidróxido de sódio, simeticona e talco foram adicionados e dissolvidos em água purificada para preparar uma solução de revestimento. Os primeiros materiais revestidos foram colocados em uma máquina de revestimento por granulação de leito fluidizado, pulverizando a solução de revestimento para preparar um segundo material revestido.
3. Mistura e Fabricação de Comprimidos
[0037] O segundo material revestido, bicarbonato de sódio, copovidona e crospovidona foram adicionados em um misturador para serem misturados, seguido pela adição de estearil fumarato de sódio para preparar grânulos. Os grânulos foram comprimidos.
4. Terceiro revestimento
[0038] Hidroxipropilmetilcelulose, óxido de titânio, talco, polietileno glicol, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto foram adicionados em água purificada para preparar uma solução de revestimento. Os comprimidos principais foram colocados em uma máquina de revestimento, pulverizando a solução de revestimento, revestindo e secando para obter o comprimido final revestido por película. [Exemplos comparativos 2 e 3] Preparação de um comprimido de esomeprazol compreendendo hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou álcool polivinílico (PVA) como agente de revestimento
[0039] Os comprimidos dos Exemplos Comparativos 2 e 3 foram preparados com base no método para preparar um comprimido fornecido no Exemplo 1, desde que os Exemplos Comparativos 2 e 3 tenham usado HPMC, em vez de PVA, como um segundo agente de revestimento e um terceiro agente de revestimento, respectivamente.
[0040] O tipo de agente de revestimento usado na preparação do Exemplo 1 e dos Exemplos Comparativos 1 a 3 são mostrados na Tabela 1 abaixo. [Tabela 1] Segundo agente de Terceiro agente de revestimento revestimento Fremero : Exemplo Comparativo 1 HPMC HPMC Exemplo Comparativo 2 HPMC | PVA Fxempo comparativo ' oO [Exemplo de teste 1] Teste de impurezas
[0041] O teste de estabilidade nos comprimidos do Exemplo 1 e dos Exemplos Comparativos 1 a 3 foi realizado em condições aceleradas. A quantidade de impurezas foi medida usando a condição analítica abaixo. <Condição analítica>
[0042] 1) Detector: espectrofotômetro UV (comprimento de onda de medição: 305 nm)
[0043] 2) Coluna: Phenomenex Luna C 18 (4,6 X 150 mm, 3 um) ou coluna equivalente
[0044] 3) Volume de injeção: 50 ul
[0045] 4) Vazão: 1,0 mL / min
[0046] 5) Temperatura da coluna: temperatura constante perto de 30ºC
[0047] 6) Temperatura da amostra: temperatura constante perto de 4ºC
[0048] 7) Fase móvel: Fase móvel A - Uma solução em que uma mistura líquida de solução tampão a pH 8,7, acetonitrila e metanol (7:2:1) foi ajustada para ter pH 8,7 com n-butilamina Fase móvel B - Solução tampão a pH 8,7 e acetonitrila (2:8) Tempo (min) Fase móvel A | Fase móvel B CR NC Er Ea 70 | 30 o E Ea E Ea de
[0049] A solução tampão a pH 8,7 foi preparada como se segue: 0,71 g de perclorato de sódio (NaClOs) e 5 mL de n-butilamina foram levados para ser colocado em um balão volumétrico de 1L, seguido por enchimento do frasco com água purificada até a marca de calibração e ajuste do pH para 8,7 com ácido perclórico.
[0050] Os resultados dos testes de impurezas foram mostrados nas Tabelas 2 a 4 abaixo. [Tabela 2] Quantidade de omeprazol sulfona (Especificação: não mais do que 0,5%) 1 mês em 3 meses em Estado inicial condições condições aceleradas aceleradas PRempro à om Exemplo 0,10% 0,19% 0,39% Comparativo 1 Exemplo 0,10% 0,15% 0,29% Comparativo 2 Exemplo 0,10% 0,15% 0,29% Comparativo 3
[0051] Como mostrado na Tabela 2 acima, foi confirmado que o comprimido do Exemplo 1 tinha a menor quantidade de omeprazol sulfona e, portanto, era mais estável. No caso de 3 meses em condições aceleradas, os Exemplos Comparativos 1 a 3 tiveram 2 vezes mais a quantidade de impurezas de omeprazol sulfona do que o Exemplo 1.
[0052] Além disso, o Exemplo Comparativo 1 usando HPMC, em vez de PVA como agente de revestimento nas segunda e terceira camadas, mostrou baixa estabilidade aos Exemplos Comparativos 2 e 3 usando PVA como agente de revestimento em qualquer uma da segunda ou terceira camada. [Tabela 3] Quantidade de impurezas desconhecidas individuais (Especificação: não mais do que 0,2%) 1 mês em 3 meses em Estado inicial condições condições aceleradas aceleradas PrRempro à o Exemplo 0,09% 0,24% 0,51% Comparativo 1 Exemplo 0,06% 0,19% 0,32% Comparativo 2 Exemplo 0,06% 0,19% 0,32% Comparativo 3
[0053] Como mostrado na Tabela 3 acima, foi confirmado que o comprimido do Exemplo 1 tinha a menor quantidade de impurezas desconhecidas individuais e, portanto, era mais estável. No caso de 1 mês e 3 meses em condições aceleradas, os Exemplos Comparativos 1 a 3 tiveram quase 3 a 5 vezes mais a quantidade de impurezas desconhecidas individuais do que o Exemplo 1. No caso de 3 meses em condições aceleradas, a quantidade de impurezas nos Exemplos Comparativos 1 a 3 ultrapassou a especificação de 0,2%, o que significa que os resultados do teste de estabilidade não atenderam aos critérios de aceitação.
[0054] Além disso, o Exemplo Comparativo 1 usando HPMC, em vez de PVA como agente de revestimento em ambas as segunda e terceira camadas, mostrou estabilidade inferior aos Exemplos Comparativos 2 e 3 usando PVA como agente de revestimento em qualquer uma da segunda ou terceira camada. [Tabela 4] Quantidade de impurezas totais (Especificação: não mais do que 2,0%) 1 mês em 3 meses em Estado inicial condições condições aceleradas aceleradas PRenpio * Exemplo 0,29% 1,08% 1,11% Comparativo 1 Exemplo 0,19% 0,58% 1,33% Comparativo 2 Exemplo 0,19% 0,58% 1,33% Comparativo 3
[0055] Como mostrado na Tabela 4 acima, foi confirmado que o comprimido do Exemplo 1 tinha a menor quantidade das impurezas totais e, portanto, foi mais estável.
[0056] Em conclusão, foi confirmado que o comprimido do Exemplo 1 exerce uma estabilidade notavelmente melhorada na quantidade de impurezas desconhecidas individuais e impurezas totais em comparação com os comprimidos dos Exemplos Comparativos 1 a 3.
[0057] Além disso, a estabilidade mais aprimorada foi obtida ao usar álcool polivinílico como agente de revestimento para impedir o contato entre omeprazol e bicarbonato de sódio e também usar álcool polivinílico como agente de revestimento para revestir a parte externa de um comprimido.
Claims (8)
1. Formulação farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a primeira camada compreendendo omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável; a segunda camada compreendendo álcool Ppolivinílico como agente de revestimento; e a terceira camada compreendendo bicarbonato de sódio como um antiácido.
2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda a quarta camada compreendendo álcool polivinílico como agente de revestimento.
3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente de revestimento nas segunda e quarta camadas está compreendido em 0,1 a 7 partes em peso com base em 1 parte em peso de omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente de revestimento nas segunda e quarta camadas está compreendido em 0,5 a 5 partes em peso com base em 1 parte em peso de omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o omeprazol, o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é o esomeprazol.
6. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o omeprazol, o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é o sal de magnésio do esomeprazol.
7. Método para preparar uma formulação farmacêutica compreendendo omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável; e bicarbonato de sódio, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas: primeiro revestir um núcleo com uma solução de revestimento compreendendo omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável para preparar um primeiro material revestido; revestir o primeiro material revestido com uma segunda solução de revestimento compreendendo álcool polivinílico para preparar um segundo material revestido; fazer o comprimido do segundo material revestido com bicarbonato de sódio para preparar um comprimido central; e revestir o comprimido central com uma terceira solução de revestimento compreendendo álcool polivinílico.
8. Método para preparar uma formulação farmacêutica compreendendo 20 mg ou 40 mg de esomeprazol magnésico tri- hidratado com base no peso de esomeprazol e 800 mg de bicarbonato de sódio, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas: primeiro revestir um núcleo com uma solução de revestimento compreendendo esomeprazol magnésico tri-hidratado para preparar um primeiro material revestido;
revestir o primeiro material revestido com uma segunda solução de revestimento compreendendo álcool polivinílico para preparar um segundo material revestido;
fazer o comprimido do segundo material revestido com bicarbonato de sódio para preparar um comprimido central; e revestir o comprimido central com uma terceira solução de revestimento compreendendo álcool polivinílico.
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