BR112021002796A2 - composição farmacêutica e método para preparar uma composição farmacêutica - Google Patents

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Jong Seo Choi
Min Soo Kim
Shin Jung Park
Jong Lae Lim
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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a: uma composição farmacêutica compreendendo omeprazol, um enantiômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e bicarbonato de sódio, e um método para a sua preparação. Especificamente, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica em que o bicarbonato de sódio é primeiro desintegrado de modo a aumentar o pH e, em seguida, o omeprazol é dissolvido de modo que as propriedades de liberação de um ingrediente ativo sejam melhoradas e, assim, o padrão de dissolução e a biodisponibilidade de um medicamento podem ser aprimorados.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e bicarbonato de sódio, e um método para a sua composição. Especificamente, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica na qual o bicarbonato de sódio é primeiro dissolvido de modo a aumentar o pH e, em seguida, o esomeprazol é dissolvido de modo que as propriedades de liberação de um ingrediente ativo sejam melhoradas e, assim, o padrão de dissolução e a biodisponibilidade de um medicamento pode ser aprimorado.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Omeprazol tem um nome químico de 5-metoxi-2 - [(4- metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil-1H- benzimidazol. O omeprazol existe nos dois tipos de isômeros, isto é, R-isômero e S-isômero. O isômero S é conhecido por ser notavelmente excelente em termos de efeito terapêutico e efeitos colaterais em comparação com o isômero R. O isômero S é (S)-5- metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil-H- benzimidazol, que é comumente denominado esomeprazol.
[003] O esomeprazol é um inibidor da bomba de prótons representativo (PPI) que é usado para o tratamento de dispepsia, úlcera péptica, doença do refluxo gastroesofágico, síndrome de Zollinger-Ellison e semelhantes.
[004] É bem conhecido na técnica que o omeprazol, especialmente o esomeprazol, é propenso a degradação ou transformação em meio ácido. Mais particularmente, o esomeprazol é conhecido por ter uma meia-vida de degradação de menos de 10 minutos em uma solução aquosa com um pH de 3 ou menos. Portanto, a degradação do esomeprazol é promovida por um composto ácido e também afetada pela umidade, calor, solventes orgânicos e luz. Portanto, tem havido muitas demandas sobre uma composição estável de esomeprazol. A fim de resolver o problema de estabilidade, a Patente Coreana No. 10-0384960 divulga um método de preparação de um grânulo compreendendo um sal de magnésio de esomeprazol, seguido por revestimento entérico do mesmo, adição de excipientes e formulação como um comprimido. A composição fabricada pelo método descrito acima está atualmente sendo comercializada sob o nome comercial de Nexium.
[005] No entanto, um comprimido com revestimento entérico como Nexium não é adequado para o tratamento de doenças que requerem efeito terapêutico imediato após a administração, como doenças relacionadas ao ácido gástrico, porque foi projetado para ser dissolvido e absorvido no intestino, embora não cause absorção imediata em o estômago.
[006] A Patente Coreana No. 10-1104349 descreve um comprimido e cápsula com revestimento entérico em que o problema da estabilidade e propriedades físicas do omeprazol foi melhorado pela preparação de uma formulação de dispersão sólida com óxido de magnésio e povidona.
[007] A Publicação de Patente Coreana No. 10-1996-0003605 descreve um método para preparar uma formulação de dispersão sólida compreendendo omeprazol como um ingrediente ativo em que beta-ciclodextrina e hidróxido de sódio são adicionados como um ingrediente estabilizador. No entanto, a invenção descrita na patente acima tem o problema de usar hidróxido de sódio, que é prejudicial ao corpo humano. O processo de preparação da dispersão sólida inclui a dissolução do ingrediente ativo, omeprazol, em um solvente e, portanto, durante este processo, um agente estabilizador especial, como hidróxido de sódio, é necessário para estabilizar o omeprazol.
[008] A fim de resolver estes problemas, a Patente Coreana No. 10-0679767 divulga um método de utilização de um agente tamponante como o bicarbonato de sódio para omeprazol. No entanto, a invenção descrita na patente acima apenas divulga uma preparação de combinação compreendendo omeprazol e bicarbonato de sódio como um agente tamponante ao mesmo tempo, e não resolve o problema da degradação do omeprazol quando o omeprazol é desintegrado e dissolvido no suco gástrico destas preparações de combinação.
Descrição detalhada da invenção Problema técnico
[009] Os presentes inventores tentaram fornecer uma composição farmacêutica que é dissolvida imediatamente no suco gástrico, exibindo assim um efeito rápido, ao mesmo tempo que resolve o problema de o omeprazol ser instável a um pH baixo.
[010] Portanto, os presentes inventores desenvolveram uma composição em que omeprazol é imediatamente dissolvido após o pH do suco gástrico ácido ser neutralizado ajustando o padrão de dissolução desses ingredientes ativos em uma preparação de combinação compreendendo omeprazol e bicarbonato de sódio. Com base no acima exposto, os presentes inventores concluíram a presente invenção.
Solução para o problema
[011] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende omeprazol, um seu enantiômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e bicarbonato de sódio, caracterizado pelo fato de que o omeprazol, o enantiômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pellet ou grânulo, e quando a composição é dissolvida em uma solução, o bicarbonato de sódio é primeiro dissolvido e, em seguida, o omeprazol , o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é dissolvido.
[012] Na presente invenção, o "pellet" pode ser preparado por pulverização de uma solução de revestimento compreendendo um ingrediente ativo ou um excipiente na esfera de açúcar branco.
[013] Na presente invenção, o "grânulo" pode ser preparado usando um método de granulação úmida usando uma solução aglutinante ou um método de granulação seca sem usar uma solução aglutinante.
[014] Em uma forma de realização, o pellet ou grânulo pode compreender 30% ou menos de bicarbonato de sódio com base no peso total de bicarbonato de sódio compreendido na composição. De preferência, o omeprazol está presente na forma de um grânulo e, quando preparado por um método de granulação úmida, o grânulo de omeprazol pode compreender 30% ou menos de bicarbonato de sódio com base no peso total de bicarbonato de sódio compreendido na composição.
[015] Em uma forma de realização, o sedimento ou grânulo pode ser revestido com um agente de revestimento e não pode compreender bicarbonato de sódio.
[016] Em outra forma de realização, o agente de revestimento pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em álcool polivinílico, povidona, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de polivinila, etil celulose e metacrilato de dimetilaminoetil ㆍ copolímero de metacrilato de metila.
[017] Além disso, a presente invenção fornece a composição farmacêutica, em que quando a composição é dissolvida em uma solução em pH 1,2 por um método de teste de dissolução de fluxo através de células (FTC), a razão do tempo para a solução atingir um pH de 6,5 no que diz respeito ao tempo para atingir a concentração mais elevada de omeprazol, o enantiômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é inferior a 1.
[018] Especificamente, uma vez que o omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é estável em um ambiente de pH 5,0, preferencialmente pH 6,0 e mais preferencialmente pH 6,5 ou superior, é preferido que a solução atinja pH 6,5 e, em seguida, a concentração de omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo atinge o máximo.
[019] O método de teste de dissolução de fluxo através de células da presente invenção é definido como um método de teste de dissolução para preparações sólidas no aparelho USP 4, e é um método de teste de dissolução em que um medicamento é fixado em uma célula e uma solução de teste passa através da célula .
Refere-se a um método de teste de dissolução que pode confirmar a taxa de liberação de um fármaco enquanto mantém uma condição de coletor semelhante a uma condição in vivo, uma vez que o pH de uma solução de teste pode ser alterado imediatamente.
[020] Além disso, a presente invenção fornece a composição farmacêutica, em que o tempo para atingir a maior concentração de omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável é de 20 minutos quando a composição é dissolvida em uma solução a pH 1,2 por um fluxo através do método de teste de dissolução celular. De preferência, o tempo para atingir a concentração mais elevada de omeprazol, o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser entre 5 minutos e 15 minutos.
[021] Além disso, a presente invenção fornece a composição farmacêutica, na qual o pH no estômago aumenta em 50 minutos após a administração única da composição. De preferência, o pH no estômago pode aumentar dentro de 45 minutos após a administração única.
[022] Na presente invenção, o omeprazol, o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser o esomeprazol.
[023] Além disso, na presente invenção, o omeprazol, o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser o sal de esomeprazol de magnésio.
[024] Além disso, na presente invenção, o omeprazol, o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser esomeprazol tri-hidratado de magnésio.
[025] A presente invenção fornece um método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e bicarbonato de sódio, o método compreendendo as etapas de: (a) revestir um núcleo com uma primeira solução de revestimento compreendendo omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para preparar um primeiro produto revestido; (b) revestir o primeiro produto revestido com uma segunda solução de revestimento compreendendo um agente de revestimento para preparar um segundo produto revestido; (c) misturar o segundo produto revestido com bicarbonato de sódio para obter uma mistura; (d) formar comprimidos da mistura para obter um comprimido não revestido; e (e) revestir o comprimido não revestido com uma terceira solução de revestimento e, em seguida, secar para obter um comprimido revestido. Em uma forma de realização, na etapa (c), o bicarbonato de sódio é granulado a úmido e depois misturado com o produto revestido. Em outra forma de realização, o núcleo pode ser uma esfera de açúcar branco.
[026] O agente de revestimento da presente invenção pode ser pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em álcool polivinílico, povidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de polivinila, etilcelulose e metacrilato de dimetil amino etil ㆍ copolímero de metacrilato de metila, mas não está limitado a eles.
[027] Além disso, a presente invenção fornece um método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo omeprazol, um seu enantiômero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e bicarbonato de sódio, o método compreendendo as etapas de: (a) misturar omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com bicarbonato de sódio para obter uma mistura; (b) misturar a mistura com uma solução aglutinante para obter um produto diluído; (c) misturar o produto diluído com bicarbonato de sódio para obter uma mistura final; (d) formar comprimidos da mistura final para obter um comprimido não revestido; e (e) revestir o comprimido não revestido com uma solução de revestimento e, em seguida, secar para obter um comprimido revestido, em que o teor de bicarbonato de sódio misturado na etapa (a) é de 0 a 75% em peso ou menos com base no peso total de bicarbonato de sódio compreendido na composição. De preferência, o teor de bicarbonato de sódio misturado na etapa (a) é de 30% em peso ou menos com base no peso total de bicarbonato de sódio compreendido na composição.
[028] Além disso, a presente invenção fornece um método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo omeprazol, um seu enantiômero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e bicarbonato de sódio, o método compreendendo as etapas de:
(a) misturar omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com bicarbonato de sódio para obter uma mistura; (b) diluir a mistura para obter um produto diluído; (c) misturar o produto diluído com bicarbonato de sódio para obter uma mistura final; (d) formar comprimidos da mistura final para obter um comprimido não revestido; e (e) revestir o comprimido não revestido com uma solução de revestimento e, em seguida, secar para obter um comprimido revestido.
[029] A presente invenção se refere ao método de preparação de uma composição farmacêutica, em que, quando a composição é dissolvida em uma solução em pH 1,2 por um método de teste de dissolução de fluxo através de células, a razão do tempo para a solução atingir um pH de 6,5 com em relação ao tempo para atingir a concentração mais alta de omeprazol, o enantiômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é inferior a 1.
[030] Além disso, a presente invenção se refere ao método de preparação de uma composição farmacêutica, em que quando a composição é dissolvida em uma solução a pH 1,2 por um método de teste de dissolução de fluxo através de células, o tempo para atingir a concentração mais alta de omeprazol, o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável está dentro de 20 minutos. De preferência, o tempo para atingir a concentração mais elevada de omeprazol, o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser entre 5 minutos e 15 minutos.
[031] Além disso, a presente invenção fornece o método para a preparação de uma composição farmacêutica, em que o pH no estômago aumenta em 50 minutos após a administração única da composição. De preferência, o pH no estômago pode aumentar dentro de 45 minutos após a administração única.
Efeito da invenção
[032] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e bicarbonato de sódio, em que o padrão de liberação é ajustado de modo que o bicarbonato de sódio seja primeiro dissolvido de modo a prevenir a degradação do omeprazol.
[033] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica em que o bicarbonato de sódio é primeiro dissolvido em uma solução a partir de uma combinação de omeprazol e bicarbonato de sódio de modo a elevar o pH da solução, e então o omeprazol é dissolvido de modo que a degradação do omeprazol seja evitada e assim a biodisponibilidade de um fármaco é elevada e o omeprazol pode exibir uma taxa de dissolução máxima dentro de 20 minutos após a administração, exibindo assim um efeito imediato.
Breve descrição dos desenhos
[034] A Figura 1 é um gráfico que mostra a taxa de dissolução e mudança de pH ao longo do tempo no Exemplo 1.
[035] A Figura 2 é um gráfico que mostra a taxa de dissolução e mudança de pH ao longo do tempo no Exemplo 3.
[036] A Figura 3 é um gráfico que mostra a taxa de dissolução e mudança de pH ao longo do tempo no Exemplo 4.
[037] A Figura 4 é um gráfico que mostra o valor médio do pH após a administração única do medicamento de teste e do medicamento de referência.
[038] A Figura 5 é um gráfico que mostra o valor médio do pH após a administração repetida do medicamento de teste e do medicamento de referência.
[039] A Figura 6 é um gráfico que mostra a razão da taxa de dissolução de acordo com o conteúdo de bicarbonato de sódio em grânulos de esomeprazol.
[040] A Figura 7 é um gráfico que mostra a razão de AUC (área sob a curva) da taxa de dissolução de acordo com o conteúdo de bicarbonato de sódio em grânulos de esomeprazol.
Melhor modo de realizar a invenção
[041] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes por meio dos exemplos a seguir. No entanto, estes exemplos são meramente fornecidos para uma melhor compreensão da presente invenção com o propósito de ilustração, mas não se destinam a limitar o escopo da presente invenção.
[Exemplo 1] Preparação de comprimido de combinação de esomeprazol e bicarbonato de sódio (pellet)
[042] Os comprimidos do Exemplo 1 foram preparados de acordo com o seguinte método de preparação.
1. Primeiro revestimento do pellet
[043] Hidroxipropil celulose foi adicionada e dissolvida em água purificada e, em seguida, arginina, simeticona, esomeprazol magnésio tri-hidratado (20 mg a 40 mg como esomeprazol), óxido de magnésio e talco foram adicionados e dispersos para preparar uma primeira solução de revestimento. Esfera de açúcar branco foi adicionada a uma máquina de revestimento de leito fluidizado, e a primeira solução de revestimento foi pulverizada para realizar um primeiro processo de revestimento de pelotas (primeiro produto revestido).
2. Revestimento do segundo pellet
[044] Água purificada, álcool polivinílico, talco, óxido de titânio, monocaprilocaprato de glicerol e lauril sulfato de sódio foram adicionados ao tanque de preparação e dispersos para preparar uma segunda solução de revestimento. O primeiro produto revestido foi adicionado a uma máquina de revestimento de leito fluidizado e a segunda solução de revestimento foi pulverizada para realizar um segundo processo de revestimento de pellets (segundo produto revestido).
3. Pós-mistura (método de mistura simples)
[045] O segundo produto revestido foi adicionado a uma máquina de mistura e foi adicionado bicarbonato de sódio (800 mg). Neste caso, a água purificada pode ser incluída dependendo do teor de umidade. Além disso, copovidona, crospovidona e estearil fumarato de sódio foram adicionados e misturados (mistura final).
4. Comprimidos
[046] A mistura final foi comprimida por uma máquina de prensa de comprimidos (comprimido não revestido).
5. Terceiro revestimento
[047] Álcool polivinílico, talco, óxido de titânio, monocaprilocaprato de glicerol, lauril sulfato de sódio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto, óxido de ferro amarelo e água purificada foram adicionados ao tanque de preparação e dissolvidos para preparar uma terceira solução de revestimento. Os comprimidos não revestidos foram adicionados a uma máquina de revestimento e revestidos com a terceira solução de revestimento e depois secos para obter os comprimidos revestidos.
[Exemplo 2] Preparação de comprimido de combinação de esomeprazol e bicarbonato de sódio (pellet)
[048] Os comprimidos do Exemplo 2 foram preparados de acordo com o método de preparação do Exemplo 1 acima, e um processo de granulação úmida foi usado em vez da simples mistura no processo de pós-mistura da etapa 3 no método de preparação.
3. Pós-mistura (método de granulação úmida)
[049] Uma solução aglutinante foi preparada com copovidona e água em um recipiente separado, a seguir amassada com bicarbonato de sódio (800 mg) e seca para preparar um produto diluído. Depois disso, o produto diluído e o segundo produto revestido foram adicionados a uma máquina de mistura e copovidona, crospovidona e estearil fumarato de sódio foram adicionados e misturados (mistura final).
[Exemplo 3] Preparação de comprimido de combinação de esomeprazol e bicarbonato de sódio (granulação úmida)
[050] Os comprimidos do Exemplo 3 (20 mg a 40 mg de esomeprazol, 800 mg de bicarbonato de sódio) foram preparados de acordo com o seguinte método de preparação.
1. Mistura
[051] Esomeprazol magnésio tri-hidratado, celulose microcristalina e bicarbonato de sódio foram adicionados e misturados por um misturador de alta velocidade.
2. Misturar
[052] Hidroxipropilcelulose foi adicionada e dissolvida em água purificada para preparar uma solução aglutinante. A solução ligante foi adicionada à mistura e amassada.
3. Mistura final e lubrificação
[053] O produto diluído, bicarbonato de sódio, copovidona e croscarmelose sódica foram adicionados a uma máquina de mistura e misturados e, em seguida, estearil fumarato de sódio foi adicionado e lubrificado para preparar uma mistura final.
4. Comprimidos e revestimento
[054] A mistura final foi comprimida por uma máquina de prensa de comprimidos (comprimido não revestido). Álcool polivinílico, óxido de titânio, polietilenoglicol, talco e água purificada foram adicionados ao tanque de preparação e dissolvidos. Os comprimidos não revestidos foram adicionados a uma máquina de revestimento, revestidos e depois secos para obter os comprimidos revestidos.
[Exemplo 4] Preparação de comprimido de combinação de esomeprazol e bicarbonato de sódio (granulação seca)
[055] Os comprimidos do Exemplo 4 (20 mg a 40 mg de esomeprazol, 800 mg de bicarbonato de sódio) foram preparados de acordo com o seguinte método de preparação.
1. Mistura e lubrificação
[056] Esomeprazol magnésio tri-hidratado, bicarbonato de sódio, óxido de magnésio e crospovidona foram adicionados e misturados e, em seguida, estearil fumarato de sódio foi adicionado e lubrificado para se obter uma mistura.
2. Diluição
[057] A mistura foi diluida por uma máquina de diluição.
3. Mistura final e lubrificação
[058] O produto diluído, bicarbonato de sódio, copovidona e crospovidona foram adicionados e misturados e, em seguida, estearilfumarato de sódio foi adicionado e lubrificado para se obter uma mistura final.
4. Comprimidos e revestimento
[059] A mistura final foi comprimida por uma máquina de prensa de comprimidos (comprimido não revestido). Hidroxipropilmetilcelulose, óxido de titânio, polietilenoglicol e água purificada foram adicionados ao tanque de preparação e dissolvidos. Os comprimidos não revestidos foram adicionados a uma máquina de revestimento, revestidos e depois secos para obter os comprimidos revestidos.
[Exemplo de teste 1] Teste de dissolução comparativo do comprimido
[060] O teste de dissolução foi realizado nos comprimidos dos Exemplos 1, 3 e 4 (20 mg de esomeprazol / 800 mg de bicarbonato de sódio) preparados acima, e o teste de dissolução e as condições de análise são as seguintes.
Condição de teste de dissolução 1) Método de dissolução: farmacopéia Coreana, testes gerais, teste de dissolução, Método 3 (Método de fluxo através da célula) 2) Meio de dissolução: pH 1,2 → pH 4,0 → pH 6,8 3) Temperatura de dissolução: 37 ± 0,5 °C 4) Taxa de fluxo: 2 mL / min 5) Tempo de teste: pH 1,2 (15 minutos) → pH 4,0 (15 minutos) → pH 6,8 (30 minutos) 6) Tamanho da célula: 22,4 mm Condição de análise HPLC 1) Detector: espectrofotômetro UV (comprimento de onda de medição: 302 nm) 2) Coluna: Capcell Pak C18 (4,6 × 150 mm, 5 μm) ou uma coluna equivalente ao mesmo 3) Quantidade de injeção: 20 μL 4) Taxa de fluxo: 1,0 mL / min 5) Temperatura da coluna: temperatura constante próxima a 30 °C 6) Temperatura da amostra: temperatura constante próxima a 10 °C 7) Fase móvel: uma mistura de acetonitrila, uma solução tampão em pH 7,3 * e água (350: 500: 150)
* A solução tampão em pH 7,3 foi preparada da seguinte forma: solução de dihidrogenofosfato de sódio 1 mol / L e solução de fosfato de hidrogênio dissódico 0,5 mol / L foram tomadas em 10,5 mL e 60 mL, respectivamente, para serem colocadas em um balão volumétrico de 1L, seguido enchendo o frasco com água purificada até a marca de calibração.
[061] Os resultados do teste de dissolução e os resultados da concentração de esomeprazol (ng/mL) e a alteração do pH da solução são mostrados na Tabela 1 abaixo e nas Figuras 1 a 3.
Tabela 1 (Concentração ng/mL) Tempo Exemplo 1 Exemplo 3 Exemplo 4 (min) Concentração pH Concentração pH Concentração pH 0 0 0 0 0 0 0 2,5 202,78 5,5 295,72 4,1 231,61 4,3 5,0 406,47 7,4 636,09 6,9 318,06 8,6 7,5 562,32 7,1 586,48 6,9 309,97 7 10,0 784,79 6,8 554,86 6,8 293,27 6,8 12,5 675,5 6,6 493,97 6,6 283,83 6,6 15,0 590,3 6,5 439,15 6,5 277,46 6,5 20,0 449,34 6 302,99 6 247,03 5,9 25,0 265,89 4,4 116,18 4,4 219,63 4,4 30,0 161,48 4,9 41,49 4,9 151,57 4,9
35,0 107,6 4,9 24,4 4,7 58,18 4,9 40,0 68,28 4,7 27,32 4,8 20,85 4,9 45,0 64,06 4,9 39,93 4,9 12,33 4,9 50,0 43,81 4,7 39,44 4,5 13,8 4,7 55,0 26,08 4,4 37,29 4,4 20,13 4,5 60,0 21,33 4,3 37,31 4,2 19,9 4,3
[062] Conforme mostrado na Tabela 1 acima e nas Figuras 1 a 3, foi confirmado que, nos comprimidos dos Exemplos 1, 3 e 4, o tempo para atingir a concentração mais alta de esomeprazol foi de cerca de 10 minutos (Exemplo 1), cerca de 5 minutos ( Exemplo 3), e cerca de 5 minutos (Exemplo 4), respectivamente, e o tempo para atingir um pH de 6,5 foi menor do que 5 minutos. Portanto, nos comprimidos dos Exemplos 1 a 3, foi confirmado que a proporção do tempo para a solução atingir um pH de 6,5 em relação ao tempo para atingir a concentração mais alta de omeprazol foi todo menor que 1.
[063] No entanto, foi confirmado que a concentração máxima de esomeprazol foi a mais alta no Exemplo 1. Isso se deve às propriedades do esomeprazol que é facilmente degradado em condições ácidas, e pode ser visto que um comprimido com o padrão de liberação, no qual o sódio o bicarbonato é liberado pela primeira vez, e o esomeprazol é liberado rapidamente após o ácido gástrico ser neutralizado, e exibirá a mais excelente eficácia do medicamento. Portanto, pode ser visto que o comprimido do Exemplo 1 atingiu primeiro um pH de 6,5 entre 2,5 e 5,0 minutos após a administração, e atingiu a concentração máxima de esomeprazol após 10 minutos e, portanto, exibiu o padrão de liberação mais excelente.
[064] Com isso, o bicarbonato de sódio deve se desintegrar rapidamente e, mesmo nesse caso, o bicarbonato de sódio se desintegra, e o esomeprazol é liberado após certo período de tempo para atingir a concentração máxima, exibindo excelentes efeitos.
[Exemplo de teste 2] Resultados do ensaio clínico de uma combinação de esomeprazol e bicarbonato de sódio
[065] A fim de comparar e avaliar as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas e a segurança após a administração única e a administração repetida dos comprimidos do Exemplo 1 (20 mg de esomeprazol / 800 mg de bicarbonato de sódio) e comprimidos Nexium (D027 20 mg) para saudáveis adultos, o ensaio clínico foi realizado em um desenho cruzado 2x2, randomizado, aberto, com administração repetida, conforme mostrado na Tabela Tabela 2 Grupo Número de Período 1 Período 2 lavagem indivíduos A 20 T R pelo menos 7 dias ou mais B 20 R T pelo menos 7 dias ou mais
• T: 1 comprimido do Exemplo 1, repetido por via oral administrado uma vez ao dia por 7 dias em condições de jejum • R: 1 comprimido de D027 20 mg, repetido por via oral administrado uma vez ao dia por 7 dias em jejum
[066] Todos os indivíduos deveriam tomar o medicamento experimental (R ou T) ao mesmo tempo pela manhã, cerca de 1 hora depois, iniciar a refeição padrão fornecida (700-800 kcal, contendo 5-25% de gordura) e terminar a refeição em 20 minutos.
[067] Os indivíduos foram submetidos ao monitoramento do pH basal por 24 horas no Período 1 e, em seguida, administrados com o medicamento experimental uma vez por dia por um total de 7 dias de acordo com cada grupo designado a partir do primeiro dia do Período 1. Todos os indivíduos deveriam começar a refeição padrão fornecida cerca de 1 hora após a administração do medicamento experimental e terminar a refeição em 20 minutos.
[068] O monitoramento do pH e a coleta de sangue farmacocinético por 24 horas após a administração única foram realizados no primeiro dia do Período 1, e o monitoramento do pH e a coleta de sangue farmacocinético por 24 horas após a administração repetida foram realizadas no 7º dia do Período 1, e todos os sujeitos receberam alta no 8º dia. Após a última dose do Período 1, os indivíduos foram submetidos a washout por 7 dias ou mais e, em seguida, foram hospitalizados novamente, e o Período 2 do ensaio clínico foi realizado.
[069] Após a administração única e após a administração repetida, o valor médio do pH em minutos é mostrado nas Figuras 4 e 5. Como mostra a Figura 4, foi confirmado que o pH aumentou de cerca de 30 minutos após a dose única do comprimido do Exemplo
1, enquanto o pH aumentou a partir de 1 hora após a dose única do medicamento de referência.
[070] Além disso, como mostra a Figura 5, foi confirmado que o pH aumentou de cerca de 20 minutos após a dose repetida do comprimido do Exemplo 1, enquanto o pH aumentou gradualmente de 30 minutos após a dose repetida do medicamento de referência.
[071] Como resultado, como confirmado no Exemplo de Teste 1, pode ser visto que o comprimido do Exemplo 1 aumenta rapidamente o pH no estômago quando administrado.
[Exemplo de teste 3]
[072] Teste comparativo de taxa de dissolução de acordo com o conteúdo de bicarbonato de sódio em grânulos de esomeprazol
[073] O seguinte teste foi realizado para confirmar a% em peso apropriada de bicarbonato de sódio contido em grânulos de esomeprazol.
[074] De acordo com o método de preparação do Exemplo 3 acima, os comprimidos dos Exemplos 5 a 10 foram preparados, mas na etapa <1. mistura> do Exemplo 3, ao preparar grânulos de esomeprazol, foram preparados os comprimidos compreendendo 0, 10, 30, 40, 50 e 75% em peso de bicarbonato de sódio com base no peso (800 mg) de bicarbonato de sódio de todo o comprimido. Um teste de dissolução foi realizado nos comprimidos dos Exemplos 5 a 10 preparados acima, e o teste de dissolução e as condições de análise são as seguintes.
Condição de teste de dissolução 1) Método de dissolução: a Farmacopéia Coreana, testes gerais, teste de dissolução, Método 3 (Método de fluxo através da célula)
2) Meio de dissolução: pH 1,2 → pH 4,0 3) Temperatura de dissolução: 37 ± 0,5 °C 4) Taxa de fluxo: 2 mL / min 5) Tempo de teste: pH 1,2 (15 minutos) → pH 4,0 (30 minutos) 6) Tamanho da célula: 22,4 mm Condição de análise HPLC 1) Detector: espectrofotômetro UV (comprimento de onda de medição: 302 nm) 2) Coluna: Capcell Pak C18 (4,6 × 150 mm, 5 μm) ou uma coluna equivalente ao mesmo 3) Quantidade de injeção: 20 μL 4) Taxa de fluxo: 1,0 mL / min 5) Temperatura da coluna: temperatura constante próxima a 30 °C 6) Temperatura da amostra: temperatura constante próxima a 10 °C 7) Fase móvel: uma mistura de acetonitrila, uma solução tampão em pH 7,3 * e água (350: 500: 150) * A solução tampão em pH 7,3 foi preparada da seguinte forma: solução de dihidrogenofosfato de sódio 1 mol / L e solução de fosfato de hidrogênio dissódico 0,5 mol / L foram tomadas em 10,5 mL e 60 mL, respectivamente, para serem colocadas em um balão volumétrico de 1L, seguido enchendo o frasco com água purificada até a marca de calibração.
[075] Os resultados do teste de dissolução são mostrados na Tabela 3 e nas Figuras 6 e 7.
Tabela 3
Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 7 5 6 8 9 10 % em peso de bicarbonato de 0 10 30 40 50 75 sódio em grânulos % em peso de bicarbonato de 100 90 70 60 50 25 sódio na pós- mistura 5 minutos 1,00 1,00 0,96 0,96 0,92 0,91 10 0,80 0,79 0,70 0,79 0,60 0,64 minutos Concen tração 15 0,58 0,58 0,54 0,57 0,30 0,27 de minutos esomep 30 razol * 0,14 0,14 0,19 0,11 0,02 0,02 minutos 45 0,05 0,05 0,07 0,02 0,00 0,00 minutos AUC 16,29 16,24 16,15 15,07 9,89 9,84 a/b** 1,00 1,00 0,99 0,93 0,61 0,61 * A concentração de esomeprazol é expressa como uma razão da taxa de dissolução (ng / mL) em cada ponto de tempo em relação à taxa de dissolução (ng / mL) em 5 minutos do comprimido do Exemplo 5.
** b é a AUC (área sob a curva) da taxa de dissolução do Exemplo 5, e a representa a AUC de cada um dos Exemplos 5 a 10.
[076] Como mostrado na Tabela 3 acima, foi confirmado que a AUC foi reduzida nos Exemplos 8 a 10 compreendendo mais de 30% em peso de bicarbonato de sódio nos grânulos com base no peso (800 mg) de bicarbonato de sódio de todo o comprimido.
Portanto, pode-se verificar que é adequado usar 30% em peso ou menos de bicarbonato de sódio no interior dos grânulos com base no peso (800 mg) de bicarbonato de sódio de todo o comprimido.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e bicarbonato de sódio, em que o omeprazol, o enantiômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de um pellet ou grânulo, e quando a composição é dissolvida em uma solução, o bicarbonato de sódio é primeiro dissolvido e, em seguida, o omeprazol, o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é dissolvido.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do pellet ou grânulo conter 30% ou menos em peso de bicarbonato de sódio relativamente ao peso total de bicarbonato de sódio contido na composição.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do granulado ou grânulo ser revestido com um agente de revestimento e não conter bicarbonato de sódio.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente de revestimento é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em álcool polivinílico, povidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de polivinila, etilcelulose e copolímero de dimetil amino etil metacrilato ㆍ metacrilato de metila.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que quando a composição é dissolvida em uma solução a pH 1,2 por um método de teste de dissolução de fluxo através de células, a razão do tempo para a solução atingir um pH de 6,5 em relação ao tempo para atingir a concentração mais alta de omeprazol, seu enantiômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável é menor que 1.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato do tempo para atingir a concentração máxima do omeprazol, do seu enantiômero ou do seu sal farmaceuticamente aceitável ser de 20 minutos.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o tempo para atingir a concentração máxima do omeprazol, do seu enantiômero ou do seu sal farmaceuticamente aceitável é entre 5 minutos e 15 minutos.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do pH no estômago aumentar em 50 minutos após a administração única da composição.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato do pH no estômago aumentar em 45 minutos após a administração única da composição.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do omeprazol, o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável ser o esomeprazol.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do omeprazol, o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável ser o sal de esomeprazol de magnésio.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do omeprazol, o seu enantiômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável ser o esomeprazol magnésio tri- hidratado.
13. Método para preparar uma composição farmacêutica caracterizado pelo fato de que compreende omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e bicarbonato de sódio, o método compreendendo as etapas de: (a) revestir um núcleo com uma primeira solução de revestimento compreendendo omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para preparar um primeiro produto revestido; (b) revestir o primeiro produto revestido com uma segunda solução de revestimento compreendendo um agente de revestimento para preparar um segundo produto revestido; (c) misturar o segundo produto revestido com bicarbonato de sódio para obter uma mistura; (d) formar comprimidos da mistura para obter um comprimido não revestido; e (e) revestir o comprimido não revestido com uma terceira solução de revestimento e, em seguida, secar para obter um comprimido revestido.
14. Método para preparar uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o agente de revestimento é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em álcool polivinílico, povidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de polivinila, etilcelulose e copolímero de dimetil amino etil metacrilatoㆍmetacrilato de metila.
15. Método para preparar uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que na etapa (c), o bicarbonato de sódio é granulado a úmido e a seguir misturado com o produto revestido.
16. Método para preparar uma composição farmacêutica caracterizado pelo fato de compreender omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e bicarbonato de sódio, o método compreendendo as etapas de: (a) misturar omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com bicarbonato de sódio para obter uma mistura; (b) misturar a mistura com uma solução aglutinante para obter um produto diluído; (c) misturar o produto diluído com bicarbonato de sódio para obter uma mistura final; (d) formar comprimidos da mistura final para obter um comprimido não revestido; e (e) revestir o comprimido não revestido com uma solução de revestimento e depois secar para obter um comprimido revestido, em que o teor de bicarbonato de sódio misturado na etapa (a) é de 0 a 75% em peso com base no peso total de bicarbonato de sódio.
17. Método para preparar uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o teor de bicarbonato de sódio misturado na etapa (a) é de 30% em peso ou menos com base no peso total de bicarbonato de sódio.
18. Método para preparar uma composição farmacêutica caracterizado pelo fato de que compreende omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e bicarbonato de sódio, o método compreendendo as etapas de: (a) misturar omeprazol, um enantiômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com bicarbonato de sódio para obter uma mistura; (b) diluir a mistura para obter um produto diluído; (c) misturar o produto diluído com bicarbonato de sódio para obter uma mistura final; (d) formar comprimidos da mistura para obter um comprimido não revestido; e (e) revestir o comprimido não revestido com uma solução de revestimento e, em seguida, secar para obter um comprimido revestido.
19. Método para preparar uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 18, caracterizado pelo fato de que quando a composição é dissolvida em uma solução em pH 1,2 por um método de teste de dissolução de célula de fluxo através, a razão do tempo para a solução para atingir um pH de 6,5 em relação ao tempo para atingir a concentração mais alta do omeprazol, o enantiômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é inferior a 1.
20. Método para preparar uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o tempo para atingir a concentração máxima do omeprazol, do seu enantiômero ou do seu sal farmaceuticamente aceitável é de 20 minutos.
21. Método para preparar uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o tempo para atingir a concentração máxima do omeprazol, do seu enantiômero ou do seu sal farmaceuticamente aceitável é de 5 minutos a 15 minutos.
22. Método para preparar uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, caracterizado pelo fato de que o pH no estômago aumenta em 50 minutos após a administração única da composição.
23. Método para preparar uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o pH no estômago aumenta em 45 minutos após a administração única da composição.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI N? 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI N? 9279/96, A CONCESS?O DA PATENTE EST? CONDICIONADA ? ANU?NCIA PR?VIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVA??O DOS TERMOS DO PARECER N? 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL N? 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVID?NCIAS CAB?VEIS.

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