EA044361B1 - Составная капсула, содержащая эзомепразол, и способ ее получения - Google Patents
Составная капсула, содержащая эзомепразол, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA044361B1 EA044361B1 EA201990704 EA044361B1 EA 044361 B1 EA044361 B1 EA 044361B1 EA 201990704 EA201990704 EA 201990704 EA 044361 B1 EA044361 B1 EA 044361B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- coating layer
- core
- dissolving portion
- esomeprazole
- methacrylic acid
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims description 73
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 68
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 67
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 62
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 62
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 54
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 48
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 48
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 36
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 36
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 31
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 claims description 5
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 4
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 4
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 49
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 15
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 8
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 8
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 7
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 6
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 6
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 6
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- MQEUGMWHWPYFDD-JIDHJSLPSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- KWORUUGOSLYAGD-WLHYKHABSA-N magnesium;5-methoxy-2-[(r)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical class [Mg+2].C([S@@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-WLHYKHABSA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940061587 calcium behenate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L calcium;docosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical class [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к составной капсуле, содержащей эзомепразол, и способу ее получения и, более конкретно, к составной капсуле, содержащей эзомепразол, которая является кишечнорастворимой, поскольку ее активный ингредиент не растворяется в желудке, и характеристики двойного высвобождения проявляются в кишечнике, что обеспечивает возможность высвобождения активного ингредиента в течение длительного периода времени и поддержания лечебного действия, и к способу получения составной капсулы, содержащей эзомепразол.
Предшествующий уровень техники
Эзомепразол ((S)-5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)-метилсульфинил]-3Н-бензоимидазол), который представляет собой (S)-оптический изомер, известный как обладающий превосходной безопасностью и эффективностью среди двух оптических изомеров омепразола, является одним из типов ингибитора протонной помпы (PPI).
Как PPI, эзомепразол обладает действием, ингибирующим секрецию кислоты желудочного сока у млекопитающих, включая человека, путем регулирования секреции кислоты желудочного сока на последней стадии пути секреции кислоты. Соответственно, широко известно использование эзомепразола для предупреждения и лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией кислоты желудочного сока, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, включая рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и пептическая язва, и им подобные.
PPI, включая эзомепразол, легко разлагаются или модифицируются в кислых условиях. Поэтому были разработаны кишечнорастворимые препараты, которые могут предупреждать разложение лекарственных средств, путем включения слоя кишечнорастворимого покрытия, который предотвращает воздействие кислоты желудочного сока в желудке, и которые могут растворяться и всасываться в кишечнике.
Дополнительно было обнаружено, что применение агентов на основе эзомепразола из уровня техники сопряжено с проблемами, вследствие короткого периода действия, которые заключаются в том, что кислота желудочного сока секретируется через 12 ч или более после приема дозы агента-эзомепразола, и наблюдаются такие симптомы как изжога из-за снижения рН в желудке. Для предупреждения этого явления частота введения лекарственных средств может быть увеличена. Однако увеличение частоты введения лекарственных средств может вызывать проблему, связанную со снижением удобства приема лекарственного средства для пациента.
Описание воплощений, техническая задача
Следовательно, необходимо разработать пероральную лекарственную форму, содержащую эзомепразол, обладающую кислотоустойчивостью, в то же время проявляющую более продолжительную эффективность лекарственного средства.
Предложена составная капсула, содержащая эзомепразол, которая является устойчивой к кислоте, так что она не разрушается в желудке, и имеет характеристики двойного высвобождения, приводящие к долговременной эффективности лекарственного средства.
Предложен способ получения составной капсулы, содержащей эзомепразол.
Техническое решение
В одном аспекте настоящего изобретения предложена составная капсула для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией кислоты желудочного сока, выбранных из гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастрита, дуоденита, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки и пептической язвы, которая содержит:
первую растворяющуюся часть, включающую ядро, содержащее в качестве активного ингредиента эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, слой внутреннего покрытия на данном ядре и слой первого кишечнорастворимого покрытия на данном слое внутреннего покрытия; и вторую растворяющуюся часть, включающую ядро, содержащее в качестве активного ингредиента эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, слой внутреннего покрытия на данном ядре и слой второго кишечнорастворимого покрытия на данном слое внутреннего покрытия, где указанный слой первого кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия сополимер LD метакриловой кислоты в количестве от примерно 5% (мас./мас.) до примерно 50% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, и указанный слой второго кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия смесь, содержащую сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты в соотношении от примерно 1,5:1 (мас./мас.) до примерно 3,5:1 (мас./мас.), в количестве от примерно 15% (мас./мас.) до примерно 40% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, где каждая из первой растворяющейся части и второй растворяющейся части содержит эзомепразол в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении в диапазоне от примерно 2:1 до примерно 1:2, где ядра первой растворяющейся части и второй растворяющейся части представляют собой минитаблетки,
- 1 044361 где слой внутреннего покрытия содержится в ядре, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, в количестве от примерно 3% (мас./мас.) до примерно 5% (мас./мас.), и где слой внутреннего покрытия содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения вышеуказанной составной капсулы по настоящему изобретению, включающий:
получение ядра, содержащего эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтическую добавку;
нанесение на ядро слоя внутреннего покрытия;
получение первой растворяющейся части путем нанесения слоя первого кишечнорастворимого покрытия на данный слой внутреннего покрытия;
отдельно получение второй растворяющейся части путем нанесения слоя второго кишечнорастворимого покрытия на данный слой внутреннего покрытия; и заполнение капсулы совместно первой растворяющейся частью и второй растворяющейся частью, где указанный слой первого кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия сополимер LD метакриловой кислоты в количестве от примерно 5% (мас./мас.) до примерно 50% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, и указанный слой второго кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия смесь, содержащую сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты в соотношении от примерно 1,5:1 (мас./мас.) до примерно 3,5:1 (мас./мас.), в количестве от примерно 15% (мас./мас.) до примерно 40% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, где каждая из первой растворяющейся части и второй растворяющейся части содержит эзомепразол в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении в диапазоне от примерно 2:1 до примерно 1:2, где ядра первой растворяющейся части и второй растворяющейся части представляют собой минитаблетки, где слой внутреннего покрытия содержится в ядре, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, в количестве от примерно 3% (мас./мас.) до примерно 5% (мас./мас.), и где слой внутреннего покрытия содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
Полезные эффекты изобретения
Составная капсула, содержащая эзомепразол, согласно воплощению настоящего изобретения обладает кислотоустойчивостью и не подвержена разрушению вследствие воздействия желудочного сока, а также способна проявлять долговременную лекарственную эффективность в течение длительного времени благодаря включению как первой растворяющейся части, которая обеспечивает немедленное высвобождение при попадании в кишечник, так и второй растворяющейся части, которая обеспечивает замедленное высвобождение. Следовательно, при введении один раз в сутки составная капсула, содержащая эзомепразол, может проявлять долговременную лекарственную эффективность без каких-либо побочных эффектов, включая изжогу, через 12 ч после введения один раз в сутки.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлена схематическая диаграмма составной капсулы согласно одному воплощению, в которой как ядро (обозначено красным) первой растворяющейся части, так и ядро (обозначено синим) второй растворяющейся части представляют собой мини-таблетки.
На фиг. 2 и 3 представлены графики, показывающие результаты теста на растворимость минитаблеток с образованным слоем первого кишечнорастворимого покрытия из примеров 1-3 и сравнительных примеров 1 и 2 соответственно.
На фиг. 4 и 5 представлены графики, показывающие результаты теста на растворимость минитаблеток с образованным слоем второго кишечнорастворимого покрытия из примеров 4-7 и сравнительных примеров 3-8 соответственно.
На фиг. 6 представлен график, показывающий результаты измерений в тестах на растворимость составных капсул из примеров 8 и 9 и сравнительного примера 9.
Подробное описание изобретения
Здесь и далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Все технические термины, используемые в настоящем изобретении, если не указано иное, имеют такое же значение, как обычно понимает специалист в данной области техники. Дополнительно в настоящем описании приведены предпочтительные способы или примеры, однако подобные или эквивалентные им способы или примеры также включены в объем настоящего изобретения. Дополнительно числовые значения, указанные здесь, рассматривают как включающие значение примерно, даже если это специально не указано. Содержание всех публикаций, на которые есть ссылки в настоящем описании, включено сюда посредством ссылки во всей своей полноте.
Согласно одному воплощению предложена составная капсула для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией кислоты желудочного сока, выбранных из гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастрита, дуоденита, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки и пептиче- 2 044361 ской язвы, содержащая первую растворяющуюся часть, включающую ядро, содержащее в качестве активного ингредиента эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, слой внутреннего покрытия на данном ядре и слой первого кишечнорастворимого покрытия на данном слое внутреннего покрытия; и вторую растворяющуюся часть, включающую ядро, содержащее в качестве активного ингредиента эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, слой внутреннего покрытия на данном ядре и слой второго кишечнорастворимого покрытия на данном слое внутреннего покрытия, где указанный слой первого кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия сополимер LD метакриловой кислоты в количестве от примерно 5% (мас./мас.) до примерно 50% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, и указанный слой второго кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия смесь, содержащую сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты в соотношении от примерно 1,5:1 (мас./мас.) до примерно 3,5:1 (мас./мас.), в количестве от примерно 15% (мас./мас.) до примерно 40% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, где каждая из первой растворяющейся части и второй растворяющейся части содержит эзомепразол в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении в диапазоне от примерно 2:1 до примерно 1:2, где ядра первой растворяющейся части и второй растворяющейся части представляют собой минитаблетки, где слой внутреннего покрытия содержится в ядре, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, в количестве от примерно 3% (мас./мас.) до примерно 5% (мас./мас.), и где слой внутреннего покрытия содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
Фармацевтически приемлемая соль эзомепразола может представлять собой любую фармацевтически приемлемую соль, доступную в данной области техники, и например, может представлять собой соль металла, такую как соль магния (Mg), соль стронция (Sr), соль лития, соль натрия, соль калия, соль кальция или им подобные, или соль аммония. Однако фармацевтически приемлемая соль эзомепразола не ограничена ими. В одном воплощении его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой Mg-соль эзомепразола или Sr-соль эзомепразола.
Дополнительно эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в форме ангидрида или гидрата.
Ядро, содержащее эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, может представлять собой твердый агент, который может быть включен в капсулу, и представляет собой мини-таблетки. В одном воплощении ядро может включать мини-таблетку, и более конкретно, может иметь форму минитаблетки, близкую к сферической форме. Следовательно, первая растворяющаяся часть и/или вторая растворяющаяся часть в виде многоединичных сферических таблеток (multi-unit spherical tablets, MUSTs) могут быть помещены в составную капсулу. В одном воплощении, как ядро первой растворяющейся части, так и ядро второй растворяющейся части могут быть в форме мини-таблеток, и в виде MUST оба ядра могут быть помещены в составную капсулу (фиг. 1).
Мини-таблетка может иметь диаметр от 1 мм до 4 мм и, более конкретно, диаметр от 1,5 мм до 3 мм. Первая растворяющаяся часть и вторая растворяющаяся часть во внутреннем пространстве капсулы могут быть заполнены мини-таблетками, разделенными по меньшей мере на 4, более конкретно, на 4-40 независимых слоев соответственно. Мини-таблетка может быть изготовлена в соответствии со способами, известными в данной области техники.
Наряду с эзомепразолом или его фармацевтически приемлемой солью, которые представляют собой активный ингредиент, ядро может содержать любую подходящую фармацевтическую добавку, доступную в данной области техники, для приготовления ядра. Например, ядро может дополнительно содержать одну или более чем одну добавку, выбранную из разбавителя, связывающего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, поверхностно-активного вещества, антиоксиданта, консерванта, стабилизатора и их комбинации. Однако добавка не ограничена ими.
Для применения в качестве разбавителя один или более чем один разбавитель может быть выбран из маннита, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, целлюлозы и их производного, двухосновного или трехосновного фосфата кальция, эритрита, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (HPC-L), прежелатинизированного крахмала, сорбита, ксилита и их комбинации, но разбавитель не ограничен ими. В одном воплощении для применения в качестве разбавителя можно использовать маннит и/или микрокристаллическую целлюлозу.
Для применения в качестве связывающего вещества одно или более чем одно связывающее вещество может быть выбрано из гидроксипропилцеллюлозы (НРС), коповидона (сополимера винилпирролидона с другими винил-производными), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), поливинилпирролидона (повидона), прежелатинизированного крахмала, HPC-L и их комбинации, но связывающее вещество не ограничено ими. В одном воплощении для применения в качестве связывающего вещества можно использовать НРС.
- 3 044361
Для применения в качестве разрыхлителя один или более чем один разрыхлитель может представлять собой кроскармеллозу натрия, кукурузный крахмал, кросповидон, HPC-L, прежелатинизированный крахмал и их комбинацию, но разрыхлитель не ограничен ими. В одном воплощении для применения в качестве разрыхлителя можно использовать кроскармеллозу натрия.
Для применения в качестве смазывающего агента может быть выбрано одно или более чем одно из стеарилфумарата натрия, стеарата магния, талька, полиэтиленгликоля, бегената кальция, стеарата кальция, гидрогенизированного касторового масла и их комбинации, но смазывающее вещество не ограничено ими. В одном воплощении для применения в качестве смазывающего вещества можно использовать стеарилфумарат натрия.
Слой внутреннего покрытия, образованный на ядре, способен предупреждать взаимодействие между ядром и слоем кишечнорастворимого покрытия и может включать в качестве материала основы покрытия гидрофильный полимер, который не ингибирует высвобождение активного ингредиента в ядре при разрушении слоя кишечнорастворимого покрытия после введения составной капсулы. Слой внутреннего покрытия включает НРМС в качестве материала основы покрытия.
В настоящем описании ядро, на котором образован слой внутреннего покрытия, также обозначают как ядро с внутренним покрытием. Количество слоя внутреннего покрытия может быть подходящим образом выбрано специалистом в данной области техники, но в одном воплощении количество слоя внутреннего покрытия может находиться в диапазоне от примерно 3% по массе до примерно 5% по массе относительно ядра с внутренним покрытием.
Как первая растворяющаяся часть, так и вторая растворяющаяся часть составной капсулы включают слои кишечнорастворимого покрытия, и таким образом можно поддерживать кислотоустойчивость в желудке. Кроме того, при попадании в кишечник после прохождения через желудок быстро происходит первое высвобождение активного ингредиента из первой растворяющейся части, и после периода задержки последовательно происходит второе высвобождение активного ингредиента из второй растворяющейся части. Следовательно, составная капсула может избегать разрушения в желудке и вследствие быстрого растворения лекарственного средства при попадании в кишечник может быстро проявить лекарственную эффективность, и эта лекарственная эффективность может затем поддерживаться в течение длительного времени посредством двойного высвобождения лекарственного средства.
Слой кишечнорастворимого покрытия, включенный в первую растворяющуюся часть, может включать в качестве материалов основы покрытия сополимер LD метакриловой кислоты. Сополимер LD метакриловой кислоты представляет собой анионный сополимер, включающий метакриловую кислоту и этилакрилат в соотношении примерно 1:1, и присутствует в форме раствора. Сополимер LD метакриловой кислоты доступен в продаже под торговым названием Eudragit L30 D-55, и его название по номенклатуре IUPAC представляет собой поли(метакриловая кислота-со-этилакрилат) 1:1.
Слой кишечнорастворимого покрытия, включенный в первую растворяющуюся часть, может включать в качестве материалов основы покрытия смесь, содержащую сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты в соотношении от примерно 1,5:1 (мас./мас.) до примерно 3,5:1 (мас./мас.), например от примерно 2:1 (мас./мас.) до примерно 3:1 (мас./мас.).
Сополимер S метакриловой кислоты представляет собой анионный сополимер, включающий метакриловую кислоту и метилметакрилат в соотношении примерно 1:2. Сополимер S метакриловой кислоты доступен в продаже под торговым названием Eudragit S-100, и его название по номенклатуре IUPAC представляет собой поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) 1:2.
Сополимер L метакриловой кислоты представляет собой анионный сополимер, включающий метакриловую кислоту и метилметакрилат в соотношении примерно 1:1. Сополимер L метакриловой кислоты доступен в продаже под торговым названием Eudragit L-100, и его название по номенклатуре IUPAC представляет собой поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) 1:1.
Сополимер LD метакриловой кислоты, который представляет собой материал основы покрытия слоя кишечнорастворимого покрытия первой растворяющейся части (также называемого слоем первого кишечнорастворимого покрытия), представляет собой твердый порошок, включенный в количестве от примерно 5% (мас./мас.) до примерно 50% (мас./мас.), например от примерно 8% (мас./мас.) до примерно 30% (мас./мас.) относительно ядра с внутренним покрытием первой растворяющейся части. Когда количество такого твердого порошка составляет менее чем 5% (мас./мас.) относительно ядра с внутренним покрытием, трудно поддерживать кислотоустойчивость в водном растворе 0,1 н. HCl, несмотря на быстрое растворение твердого порошка. В данном отношении, при пероральном введении активный ингредиент может разлагаться вследствие природы PPI, и соответственно, достижение лекарственной эффективности может быть проблематичным. Кроме того, когда сополимер LD метакриловой кислоты используют в форме твердого порошка для покрытия в количестве более 50% (мас./мас.) относительно ядра с внутренним покрытием первой растворяющейся части, достаточная кислотоустойчивость может сохраняться в водном растворе 0,1 н. HCl, но после прохождения через желудок растворение активного ингредиента чрезмерно замедляется в кишечнике, что приводит к задержке во всасывании лекарственного средства в живом организме и отсроченной лекарственной эффективности.
Сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты, которые представляют
- 4 044361 собой материалы основы покрытия слоя кишечнорастворимого покрытия второй растворяющейся части (также называемого слоем второго кишечнорастворимого покрытия), можно смешивать в соотношении от примерно 1,5:1 (мас./мас.) до примерно 3,5:1 (мас./мас.), и например от примерно 2:1 (мас./мас.) до примерно 3:1 (мас./мас.). Когда материалы основы покрытия смешаны в соотношении менее чем вышеуказанное соотношение, доля сополимера L метакриловой кислоты, который растворяется при относительно низком рН, становится относительно высокой, и соответственно, может происходить его быстрое высвобождение при достижении кишечника после прохождения желудка, что приводит к трудностям в проявлении характеристик двойного высвобождения. Кроме того, когда материалы основы покрытия смешаны в соотношении более чем вышеуказанное соотношение, доля сополимера S метакриловой кислоты, который является относительно нерастворимым веществом, увеличивается, что приводит к избыточно замедленному высвобождению лекарственных средств. В этом отношении материалы основы покрытия могут экскретироваться без достижения полного высвобождения лекарственных средств, приводя к низкой биодоступности.
Как твердый порошок, смесь, содержащую сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты, можно использовать в количестве от 15% (мас./мас.) до 40% (мас./мас.), например от 20% (мас./мас.) до 35% (мас./мас.) относительно ядра с внутренним покрытием. Когда смесь содержится в количестве менее чем вышеуказанное количество, вторая растворяющаяся часть может оказаться неспособной поддерживать желаемую задержку в растворении, и вследствие быстрого растворения при попадании в кишечник характеристики двойного высвобождения могут не поддерживаться из-за связанных с этим трудностей. Кроме того, когда смесь содержится в количестве более чем вышеуказанное количество, слой кишечнорастворимого покрытия может стать толще, так что второе высвобождение лекарственных средств из растворяющейся части может быть избыточно замедленным. Следовательно, лекарственные средства в составной капсуле могут экскретироваться без достижения полного высвобождения лекарственных средств, приводя к низкой биодоступности.
Составная капсула может включать активный ингредиент раздельно в первой растворяющейся части и во второй растворяющейся части в подходящем соотношении, и такое подходящее соотношение может быть выбрано специалистом в данной области техники в зависимости от желаемых характеристик растворения. В одном воплощении эзомепразол в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемая соль могут быть включены в массовом соотношении первой растворяющейся части и второй растворяющейся части в составной капсуле от 2:1 до 1:2.
Капсула, составляющая составную капсулу, может представлять собой твердую капсулу, и можно использовать любую твердую капсулу, доступную в данной области техники. Материал основы твердой капсулы может быть выбран, например, из желатина, гипромеллозы, пуллулана (NP caps TM или подобный ему, от Capsugel Company), поливинилового спирта и их комбинации, но материал основы не ограничен ими.
Для применения в качестве твердой капсулы можно использовать любую капсулу традиционного размера, доступную в данной области техники. В зависимости от размера капсулы используют капсулы различных размеров. Капсула большого размера, например, капсула размера 00 (имеющая диаметр колпачка капсулы 8,5 мм и длину капсулы: 23,3 мм) не подходит для пожилых пациентов или маленьких детей, которые имеют маленькие размеры тела, и также может иметь плохую способность перемещаться вследствие увеличенного объема капсулы. В одном воплощении, принимая во внимание ограничения массы таблеток или гранул, которыми наполняют капсулу, можно использовать капсулу размера 0, размера 1, размера 2, размера 3 или размера 4, например, размера 1, размера 2 или размера 3.
В составной капсуле активный ингредиент трудно высвобождается в очень кислых условиях. Однако первое высвобождение активного ингредиента происходит быстро из первой растворяющейся части в кишечнике при рН 5,5 или менее, и второе высвобождение активного ингредиента происходит из второй растворяющейся части в кишечнике при рН от 6,5 до 7,0.
Для проведения теста на растворимость составной капсулы составную капсулу оставляют на 2 ч в водном растворе 0,1 н. HCl и затем этот раствор переносят в искусственный кишечный сок с рН от 6,7 до 6,9. В тесте на растворимость высвобождение практически не происходит в течение первых двух часов, но высвобождение начинается в искусственном кишечном соке. Через 150 мин после начала теста на растворимость происходит первое высвобождение из первой растворяющейся части, в котором высвобождается примерно 90% (мас./мас.) или более активного ингредиента из первой растворяющейся части. После периода задержки 180 мин от начала теста на растворимость начинается растворение активного ингредиента из второй растворяющейся части, и затем, в момент времени 360 мин, второе высвобождение, при котором растворение завершается (примерно 99% или более). Во время периода задержки 180 мин может быть достигнуто высвобождение 5% активного ингредиента, предпочтительно 2% активного ингредиента из второй растворяющейся части.
В одном воплощении, когда тест на растворимость проводят непрерывно в течение 240 мин в искусственном кишечном соке, имеющем рН от 6,7 до 6,9, после растворения в водном растворе 0,1 н. HCl при 100 оборотах в минуту (об/мин) в течение 120 мин при температуре 37±0,5°С в соответствии со способом с использованием лопастной мешалки II, описанным в Фармакопее США (USP), составная капсула
- 5 044361 обладает кислотоустойчивостью в 0,1 н. HCl в течение 120 мин, примерно 55% или менее активного ингредиента растворяется в искусственном кишечном соке в течение 60 мин, и примерно 95% или более активного ингредиента растворяется в искусственном кишечном соке в течение 240 мин (см. экспериментальный пример 4).
Таким образом, принимая во внимание что составная капсула может обладать достаточной биодоступностью и продолжительностью действия, не допуская растворения активного ингредиента в желудке, но обеспечивая двойное высвобождение активного ингредиента в кишечнике, составную капсулу можно эффективно использовать, в то же время уменьшая частоту введения.
Составная капсула может включать в качестве активного ингредиента эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Известно, что такой активный ингредиент является эффективным или может быть использован для любого лечения или предупреждения заболеваний, для которых эффективность лекарственного средства будет открыта в будущем. Следовательно, согласно одному воплощению настоящего изобретения составную капсулу можно использовать для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией кислоты желудочного сока, выбранных из гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастрита, дуоденита, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки и пептической язвы.
В одном воплощении составную капсулу можно вводить один раз в сутки.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения составной капсулы по настоящему изобретению, включающий:
получение ядра, содержащего эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтическую добавку;
нанесение на ядро слоя внутреннего покрытия;
получение первой растворяющейся части путем нанесения слоя первого кишечнорастворимого покрытия на данный слой внутреннего покрытия;
отдельно получение второй растворяющейся части путем нанесения слоя второго кишечнорастворимого покрытия на данный слой внутреннего покрытия; и заполнение капсулы совместно первой растворяющейся частью и второй растворяющейся частью, где указанный слой первого кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия сополимер LD метакриловой кислоты в количестве от примерно 5% (мас./мас.) до примерно 50% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, и указанный слой второго кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия смесь, содержащую сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты в соотношении от примерно 1,5:1 (мас./мас.) до примерно 3,5:1 (мас./мас.), в количестве от примерно 15% (мас./мас.) до примерно 40% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, где каждая из первой растворяющейся части и второй растворяющейся части содержит эзомепразол в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении в диапазоне от примерно 2:1 до примерно 1:2, где ядра первой растворяющейся части и второй растворяющейся части представляют собой мини-таблетки, где слой внутреннего покрытия содержится в ядре, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, в количестве от примерно 3% (мас./мас.) до примерно 5% (мас./мас.), и где слой внутреннего покрытия содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
Детали способа получения перорального твердого препарата согласно одному воплощению могут быть применимы как таковые для перорального твердого препарата согласно одному из аспектов настоящего изобретения, и любой способ получения, известный в данной области техники, можно использовать для уточнения.
Когда ядра первой растворяющейся части и второй растворяющейся части составной капсулы представляют собой мини-таблетки (MUST), ядра могут быть изготовлены посредством прямого прессования или непрямого прессования. Для прямого прессования можно использовать сухие гранулы или влажные гранулы.
В одном воплощении изготовление ядра может включать следующие стадии:
(а) смешивание разбавителей с эзомепразолом или его фармацевтически приемлемой солью;
(б) смешивание смеси со стадии (а) с разрыхлителем, связывающим веществом и смазывающим веществом; и (в) проведение сухого гранулирования смеси со стадии (б) с последующим таблетированием полученного в результате продукта с получением мини-таблетки.
Для нанесения на мини-таблетку слоя внутреннего покрытия, слоя первого кишечнорастворимого покрытия и слоя второго кишечнорастворимого покрытия можно применять любой способ нанесения покрытия на мини-таблетку. Например, для нанесения покрытия можно использовать устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.
Здесь и далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на приведенные
- 6 044361 ниже Примеры. Однако приведенные ниже Примеры служат исключительно для иллюстративных целей и не предназначены каким-либо образом ограничивать объем настоящего изобретения.
Примеры
Пример получения 1: образование ядра, содержащего магниевую соль эзомепразола, и слоя внутреннего покрытия.
Используя составы из табл. 1 ниже, магниевую соль эзомепразола и маннит смешивали и смесь просеивали с использованием круглого сита с ячейкой 30 меш. Полученный в результате продукт добавляли в пустой блендер вместе с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия, гидроксипропилцеллюлозой и стеарилфумаратом натрия для смешивания в течение 15 мин, тем самым получая конечную смесь. Конечную смесь помещали в роликовый пресс и затем подвергали сухой грануляции. Полученные в результате гранулы просеивали с использованием круглого сита с ячейкой 20 меш.
Далее, MUST-пуансон с диаметром 2,0 мм использовали для таблетирования 10 мини-таблеток, каждая из которых имела сжатие в степени от примерно 1 кПа до примерно 2 кПа и массу 7,5 мг, с получением тем самым MUST.
Таблица 1
Составы ядра, содержащего магниевую соль эзомепразола
| Ингредиент | Масса (мг/10 таблеток) | Масса (%) | |
| Ядро | Магниевая соль эзомепразола | 21,7 | 28,9 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 15,0 | 20,0 | |
| Маннит | 30,5 | 40,7 | |
| Кроскармеллоза натрия | 2,4 | 3,2 | |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 2,4 | 3,2 | |
| Стеарилфумарат натрия | з,о | 4,0 | |
| Сумма | 75,0 | 100,0 |
Полученные MUST покрывали покрывающей жидкостью, имеющей состав согласно табл. 2 ниже, в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, с получением тем самым мини-таблеток с внутренним покрытием, имеющих массу 7,88 мг на таблетку.
Таблица 2
Состав слоя внутреннего покрытия
| Ингредиент | Масса (мг/10 таблеток) | Масса (%) | |
| Отделяемый слой покрытия | Г идроксипропилметилцеллюлоза | 3,8 | 4,82 |
| Очищенная вода | (подходящее количество, q.s.) | - | |
| Сумма | 78,8 | 100,0 |
q.s. - сколько требуется
Пример получения 2: примеры 1-3 и сравнительные примеры 1 и 2.
Получение мини-таблетки с образованным слоем первого кишечнорастворимого покрытия.
На мини-таблетку с внутренним покрытием наносили покрытие с использованием составов из табл. 3 в грануляторе с псевдоожиженным слоем, так чтобы получить мини-таблетку с образованным слоем первого кишечнорастворимого покрытия в соответствии с примерами 1-3 и сравнительными примерами 1 и 2. В примерах 1-3, Eudragit L30 D-55, который представляет собой материал основы первого кишечнорастворимого покрытия, наносили в количестве от 5% (мас./мас.) до 50% (мас./мас.) по массе относительно мини-таблетки с внутренним покрытием. В каждом из сравнительных примеров 1 и 2 Eudragit L30 D-55 наносили в количестве 4% (мас./мас.) и 51% (мас./мас.) по массе соответственно.
- 7 044361
Таблица 3
Составы слоя первого кишечнорастворимого покрытия
| Ингредиент | Масса (мг/10 таблеток) | ||||
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Сравнительный Пример 1 | Сравнительный Пример 2 | |
| Eudragit L30 D-55 (в форме твердого порошка) | 26,35 (7,88) | 13,18 (3,94) | 131,80 (39,40) | 10,54 (3,15) | 132,59 (40,19) |
| Триэтилцитрат | 2,35 | 1,18 | 11,80 | 0,94 | 12,59 |
| Диацетилированный моноглицерид | 0,43 | 0,22 | 2,20 | 0,17 | 2,99 |
| Полисорбат 80 | 0,18 | 0,09 | 0,90 | 0,07 | 1,69 |
| Очищенная вода | (q s.) | (qs.) | (qs) | (qs.) | (qs.) |
| Сумма | 108,11 | 93,47 | 225,50 | 90,52 | 228,66 |
Пример получения 3: примеры 4-7 и сравнительные примеры 3-8.
Получение мини-таблетки с образованным слоем второго кишечнорастворимого покрытия.
На мини-таблетку с внутренним покрытием из примера получения 1 наносили покрытие с использованием составов из табл. 4 и 5 ниже в грануляторе с псевдоожиженным слоем, так чтобы получить мини-таблетки из примеров 4-7 и сравнительных примеров 3-8, образуя слой второго кишечнорастворимого покрытия.
В примерах 4 и 5, смесь Eudragit S-100 и Eudragit L-100, смешанных в соотношении 2:1, наносили в массовом отношении от 25% (мас./мас.) до 35% (мас./мас.) относительно мини-таблетки с внутренним покрытием. В Примерах 6 и 7, смесь Eudragit S-100 и L-100, смешанных в соотношении 3:1, наносили в массовом соотношении от 20% (мас./мас.) до 30% (мас./мас.) относительно мини-таблетки с внутренним покрытием.
Таблица 4
Составы слоев второго кишечнорастворимого покрытия из примеров 4-7
| Ингредиент | Масса (мг/10 таблеток) | |||
| Eudragit S/L в соотношении 2/1 | Eudragit S/L в соотношении 3/1 | |||
| Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 | |
| Eudragit S-100 | 13,3 | 18,6 | 12,0 | 18,0 |
| Eudragit L-100 | 6,7 | 9,4 | 4,0 | 6,0 |
| Триэтилцитрат | 2,0 | 2,8 | 1,6 | 2,4 |
| Тальк | 10,0 | 14,0 | 8,0 | 12,0 |
| Этанол | (qs.) | (qs.) | (q.s.) | (q.s.) |
| Очищенная вода | (qs.) | (q.s.) | (q.s.) | (q.s.) |
| Сумма | 110,8 | 123,6 | 104,4 | 117,2 |
В сравнительных примерах 3 и 4, смесь Eudragit S-100 и Eudragit L-100, смешанных в соотношении 2:1, наносили в количестве 10,15% (мас./мас.) и 40,61% (мас./мас.) по массе, соответственно, относительно мини-таблетки с внутренним покрытием. В сравнительных примерах 5 и 6, смесь Eudragit S-100 и Eudragit L-100, смешанных в соотношении 3:1, наносили в количестве 10,15% (мас./мас.) и 40,61% (мас./мас.) по массе, соответственно, относительно мини-таблетки с внутренним покрытием. В сравнительных примерах 7 и 8, смесь Eudragit S-100 и Eudragit L-100, смешанных в соотношении 6:1, наносили в количестве 10,15% (мас./мас.) и 20,30% (мас./мас.) по массе соответственно, относительно минитаблетки с внутренним покрытием.
- 8 044361
Таблица 5
Составы слоев второго кишечнорастворимого покрытия из сравнительных примеров 3-8
| Ингредиент | Масса (мг/10 таблеток) | |||||
| Eudragit S/L в соотношении 2/1 | Eudragit S/L в соотношении 3/1 | Eudragit S/L в соотношении 6/1 | ||||
| Сравнительный Пример 3 | Сравнительный Пример 4 | Сравнительный Пример 5 | Сравнительный Пример 6 | Сравнительный Пример 7 | Сравнительный Пример 8 | |
| Eudragit S-100 | 5,3 | 21,2 | 6,0 | 24,0 | 6,86 | 13,7 |
| Eudragit L-100 | 2,7 | 10,8 | 2,0 | 8,0 | 1,14 | 2,3 |
| Триэтилцитрат | 0,8 | 3,2 | 0,8 | 3,2 | 0,8 | 1,6 |
| Тальк | 4,0 | 16,0 | 4,0 | 16,0 | 4,0 | 8,0 |
| Этанол | (q.s.) | (q.s.) | (q.s.) | (q.s.) | (q.s.) | (q.s.) |
| Очищенная вода | (q.s.) | (q.s.) | (q.s.) | (q.s.) | (q.s.) | (q.s.) |
| Сумма | 91,6 | 130,0 | 91,6 | 130,0 | 91,6 | 104,4 |
Пример получения 4: примеры 8 и 9 и сравнительный пример 9.
Получение мини-таблетки с образованным слоем первого кишечнорастворимого покрытия и минитаблетки с образованным слоем второго кишечнорастворимого покрытия.
В твердую желатиновую капсулу No. 2, главный материал основы которой представляет собой желатин, помещали вместе 10 таблеток, представляющих собой мини-таблетки с образованным слоем первого кишечнорастворимого покрытия из примера 1, и 10 таблеток, представляющие собой мини-таблетки с образованным слоем второго кишечнорастворимого покрытия из примера 4, так чтобы изготовить составную капсулу из примера 8 (включающую 40 мг эзомепразола). Таким же образом мини-таблетки из примеров 1 и 7 помещали в капсулу, так чтобы получить составную капсулу из примера 9. Дополнительно таким же образом мини-таблетками из примера 1 и сравнительного примера 3 наполняли капсулу, так чтобы получить составную капсулу из сравнительного примера 9.
Пример получения 5: получение составных капсул согласно типам капсул.
Составную капсулу получали таким же образом, как в примере получения 4, за исключением того, что мини-таблетками наполняли капсулу из гипромеллозы, которая представляет собой твердую капсулу, главный материал основы которой представляет собой гипромеллозу. Дополнительно, получали составную капсулу таким же образом как в примере получения 4, за исключением того, что мини-таблетками наполняли пуллулановую капсулу, которая представляет собой твердую капсулу, главный материал основы которой представляет собой пуллулан.
Экспериментальный пример 1: тест на растворимость мини-таблеток с образованным слоем первого кишечнорастворимого покрытия.
Используя мини-таблетки с образованным слоем первого кишечнорастворимого покрытия из примеров 1-3 и сравнительных примеров 1 и 2, уровни растворения магниевых солей эзомепразола в зависимости от времени измеряли в следующих условиях.
Условия растворения.
Элюат: 300 мл 0,01 н. HCl (2 ч) ^ 1000 мл искусственного кишечного сока (рН 6,8).
Прибор: лопастная мешалка USP (способ), 100 об/мин.
Температура: 37°С.
Момент времени, в который измеряли уровень растворения: 60 мин, 120 мин, 125 мин, 130 мин, 135 мин, 150 мин, 165 мин и 180 мин.
Условия анализа.
Используемое оборудование: ВЭЖХ (Hitachi 5000 series, Japan).
Детектор: Ультрафиолетовый спектрофотометр (измеряемая длина волны: 302 нм).
Колонка: Трубка из нержавеющей стали, имеющая внутренний диаметр примерно 4,0 мм и длину примерно 10 см колонка 5 мкм, заполненная силикагелем для жидкостной хроматографии.
Подвижная фаза - натрий-фосфатный буфер (рН 7,3):ацетонитрил:очищенная вода = 50:35:15.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура колонки: 30°С.
Результаты измерения уровня растворения мини-таблеток с образованным слоем первого кишечнорастворимого покрытия из примеров 1-3, показаны в табл. 6 и на фиг. 2.
- 9 044361
Таблица 6
| Уровень растворения (%) | ||||||
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | ||||
| Время (минут) | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение |
| 0 | θ,θ | о,о | о,о | о,о | о,о | о,о |
| 60 | о,о | о,о | о,о | о,о | о,о | о,о |
| 120 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 125 | 50,7 | 6,9 | 70,8 | 2,7 | 30,6 | 3,8 |
| 130 | 86,4 | 1,5 | 95,9 | 1,1 | 61,0 | 1,8 |
| 135 | 100,3 | 1,3 | 100,6 | 0,3 | 85,1 | 1,9 |
| 150 | 100,0 | 1,9 | 99,8 | 0,6 | 95,6 | 1,2 |
| 165 | 100,1 | 1,2 | 101,1 | 1,4 | 100,6 | 1,3 |
| 180 | 100,9 | 1,3 | 101,3 | 0,8 | 100,0 | 1,0 |
Как показано в табл. 6 и на фиг. 2, мини-таблетки из примеров 1-3 обладают кислотоустойчивостью в 0,1 н. HCl в течение первых 2 ч. Далее, мини-таблетки продемонстрировали уровень растворения 90% или более в искусственном кишечном соке (рН 6,8) в течение 30 мин (то есть, 150 мин после начала теста на растворимость), указывая на то что мини-таблетки проявляют немедленное высвобождение.
Результаты измерения уровня растворения из сравнительных примеров 1 и 2 показаны в табл. 7 и на фиг. 3.
Таблица 7
| Уровень растворения (%) | ||||
| Сравнительный Пример 1 | Сравнительный Пример 2 | |||
| Время (минута) | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение |
| 0 | о,о | о,о | о,о | о,о |
| 60 | 0,0 | о,о | о,о | о,о |
| 120 | 10,0 | 6,4 | о,о | о,о |
| 125 | 65,4 | 2,7 | 10,6 | 1,8 |
| 130 | 86,9 | 3,6 | 30,3 | 4,8 |
| 135 | 89,9 | 1,5 | 61,8 | 1,3 |
| 150 | 90,6 | 0,8 | 85,6 | 1,2 |
| 165 | 90,2 | 1,1 | 95,7 | 0,5 |
| 180 | 90,1 | 0,9 | 100,7 | 0,8 |
Как показано в табл. 7 и на фиг. 3, мини-таблетки из сравнительного примера 1, в котором Eudragit L30 D-55 использовали в качестве слоя первого кишечнорастворимого покрытия с массой 4% (мас./мас.) относительно массы мини-таблетки с внутренним покрытием, было трудно достичь достаточной кислотоустойчивости из-за низкой доли покрытия по сравнению с мини-таблеткой с внутренним покрытием, и демонстрировала 10% высвобождение в 0,1 н. HCl в течение 120 мин. Кроме того, мини-таблетка из сравнительного примера 1 не продемонстрировала конечный уровень растворения 100% из-за свойств эзомепразола, который разлагается в кислом окружении.
Дополнительно, мини-таблетка из сравнительного примера 2, в котором Eudragit L30 D-55 использовали в качестве слоя первого кишечнорастворимого покрытия с массой 51% (мас./мас.) относительно массы мини-таблетки с внутренним покрытием, сохраняла достаточную кислотоустойчивость, но демонстрировала уровень растворения 85% через 150 мин. Следовательно, абсорбция эзомепразола замедлялась, и соответственно, проявление лекарственной эффективности также возможно было задержано.
Экспериментальный пример 2: тест на кислотоустойчивость мини-таблеток с образованным слоем первого кишечнорастворимого покрытия.
Используя мини-таблетки с образованным слоем первого кишечнорастворимого покрытия из примеров 1-3 и сравнительных примеров 1 и 2, мини-таблетки оставляли на 2 ч в кислых условиях, описанных ниже, и кислотоустойчивость измеряли исходя из количества магниевых солей эзомепразола. Ис
- 10 044361 пользовали 10 мини-таблеток, и результаты показаны в табл. 8.
Условия определения кислотоустойчивости.
Тестовый раствор: 0,01 н. HCl.
Прибор: метод с использованием лопастной мешалки USP, 100 об/мин.
Температура: 37°С.
Время: оставляли на 2 ч.
Условия анализа.
Используемое устройство: ВЭЖХ (Hitachi 5000 series, Japan).
Детектор: Ультрафиолетовый спектрофотометр (измеряемая длина волны: 302 нм).
Колонка: Трубка из нержавеющей стали, имеющая внутренний диаметр примерно 4,0 мм и длину примерно 10 см.
Колонка 5 мкм, заполненная силикагелем для жидкостной хроматографии.
Подвижная фаза - натрий-фосфатный буфер (рН 7,3):ацетонитрил:очищенная вода = 50:35:15.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура колонки: 30°С.
Таблица 8
Результаты теста на кислотоустойчивость
| Количество до теста (%) | Количество после теста (%) | |
| Пример 1 | 100,9 ± 1,3 | 101,2 ±0,5 |
| Пример 2 | 101,3 ±2,5 | 100,6 ± 1,2 |
| Пример 3 | 100,6 ±0,9 | 100,1 ± 1,1 |
| Сравнительный Пример 1 | 100,6 ± 1,6 | 90,4 ± 2,4 |
| Сравнительный Пример 2 | 100,7 ±0,7 | 101,3 ± 1,7 |
В результате теста на кислотоустойчивость в 0,1 н. HCl мини-таблеток из примеров 1-3 и сравнительных примеров 1 и 2, как показано в табл. 8, сравнительный пример 1, в котором доля покрывающего слоя была низкой, демонстрировал разницу в количестве соли магниевой соли эзомепразола до и после теста примерно 10,0%. Однако было обнаружено, что оставшиеся образцы, за исключением сравнительного примера 1, после теста на кислотоустойчивость имеют количества, аналогичные исходным количествам активного ингредиента.
Экспериментальный пример 3: тест на растворимость мини-таблеток с образованным слоем второго кишечнорастворимого покрытия.
Используя мини-таблетки с образованным слоем второго кишечнорастворимого покрытия из примеров 4-7 и сравнительных примеров 3-8, уровни растворения магниевых солей эзомепразола в зависимости от времени измеряли в следующих условиях.
Условия растворения.
Элюат: 300 мл 0,01 н. HCl >1000 мл искусственного кишечного сока (рН 6,8).
Устройство: лопастная мешалка USP (способ), 100 об/мин.
Температура: 37°С.
Момент времени, в который измеряли уровни растворения: 60 мин, 120 мин, 150 мин, 180 мин, 210 мин, 240 мин, 300 мин и 360 мин.
Условия анализа.
Используемое устройство: ВЭЖХ (Hitachi 5000 series, Japan).
Детектор: Ультрафиолетовый спектрофотометр (измеряемая длина волны: 302 нм).
Колонка: Трубка из нержавеющей стали, имеющая внутренний диаметр примерно 4,0 мм и длину примерно 10 см колонка 5 мкм, заполненная силикагелем для жидкостной хроматографии.
Подвижная фаза.
Натрий-фосфатный буфер (рН 7,3):ацетонитрил:очищенная вода = 50:35:15.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура колонки: 30°С.
Результаты измерения уровня растворения мини-таблеток с образованным слоем второго кишечнорастворимого покрытия из примеров 4-7 показаны в табл. 9 и на фиг. 4.
- 11 044361
Таблица 9
| Уровни растворения (%) | ||||||||
| Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 | |||||
| Время (минут) | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 60 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 120 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 150 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 180 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 1,8 | 3,1 | 0,0 | 0,0 |
| 240 | 64,6 | 2,1 | 0,0 | 0,0 | 65,5 | 2,6 | 5,9 | 1,5 |
| 300 | 94,4 | 0,2 | 76,4 | 7,7 | 83,2 | 6,6 | 51,1 | 9,7 |
| 360 | 1-1,2 | 2,1 | 98,8 | 2,0 | 99,2 | 9,7 | 101,7 | 11,1 |
Относительно результатов, представленных в табл. 9 и на фиг. 4, мини-таблетки из примеров 4-7 не показали никакого растворения в первые 2 ч в 0,1 н. HCl, так что кислотоустойчивость сохранялась. Затем высвобождение лекарственных средств было отсрочено на 60 мин или дольше в искусственном кишечном соке (рН 6,8). Однако как только высвобождение лекарственных средств началось, высвобождение произошло быстро.
Несмотря на небольшие различия в зависимости от соотношения Eudragit S и Eudragit L, после того как кислотоустойчивость в 0,1 н. HCl сохранялась в течение 120 мин, магниевая соль эзомепразола почти не высвобождалась в течение 60 мин в искусственном кишечном соке, но быстро высвобождалась по истечении времени 60 мин. Затем, по истечении времени 360 мин, были подтверждены превосходные характеристики высвобождения, составившего высвобождение 99% или более магниевой соли эзомепразола. Когда уровень растворения 90% или более не был обеспечен в момент времени 360 мин вследствие природы препарата, лекарственное средство возможно может быть выведено нерастворенным, и в этом отношении было подтверждено, что достаточное высвобождение может быть достигнуто в примерах 4-7.
Дополнительно результаты измерения уровня растворения мини-таблеток с образованным слоем второго кишечнорастворимого покрытия из сравнительных примеров 3-8 показаны в табл. 10 и на фиг. 5.
Таблица 10
| Уровень растворения (%) | ||||||||||||
| Сравнительный ПримерЗ | Сравнительный Пример 4 | Сравнительный Пример 5 | Сравнительный Пример 6 | Сравнительный Пример 7 | Сравнительный Пример 8 | |||||||
| Время (минут) | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 60 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 120 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,5 | 0,3 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 150 | 52,9 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 25,6 | 2,6 | 0,0 | 0,0 | 16,7 | 3,1 | 0,0 | 0,0 |
| 180 | 756, | 10,6 | 0,0 | 0,0 | 65,1 | 13,8 | 0,0 | 0,0 | 33,5 | 4,0 | 0,0 | 0,0 |
| 210 | 86,4 | 2,3 | 0,0 | 0,0 | 74,1 | 3,2 | 0,0 | 0,0 | 52,4 | 3,0 | 0,0 | 0,0 |
| 240 | 93,6 | 7,0 | 0,0 | 0,0 | 82,1 | 4,8 | 0,0 | 0,0 | 62,6 | 4,2 | 3,0 | 5,1 |
| 300 | 99,0 | 1,1 | 0,0 | 0,0 | 96,0 | 10,1 | 0,0 | 0,0 | 87,8 | 8,2 | 44,5 | 8,0 |
| 360 | 91,5 | 0,8 | 56,4 | 7,7 | 100,4 | 3,9 | 16,5 | 2,3 | 95,8 | 9,3 | 61,2 | 6,2 |
В отношении результатов, показанных в табл. 10 и на фиг. 5, в случае мини-таблеток из сравнительных примеров 3, 5 и 7 было трудно сохранить кислотоустойчивость в 0,1 н. HCl в течение 2 ч из-за низкой массовой доли слоя второго кишечнорастворимого покрытия. В случае мини-таблеток из сравнительных примеров 4, 6 и 8, из-за высокой массовой доли слоя второго кишечнорастворимого покрытия не только сохранялась кислотоустойчивость, но также высвобождение лекарственных средств было избыточно замедлено в искусственном кишечном соке. В этих мини-таблетках высвобождение лекарственного средства более чем на 90% не было достигнуто даже по истечении 6 ч, и следовательно лекарственное средство возможно может быть экскретировано без высвобождения лекарственных средств, то есть не происходит высвобождение в достаточной степени.
Экспериментальный пример 4: тест на уровень растворения составных капсул.
Используя составные капсулы из примеров 8 и 9 и сравнительного примера 9, зависимые от времени уровни растворения магниевых солей эзомепразола измеряли в следующих условиях.
- 12 044361
Условия растворения.
Элюат: 300 мл 0,1 н. HCl ^ 1000 мл искусственного кишечного сока (рН 6,8).
Прибор: лопастная мешалка USP (способ), 100 об/мин.
Температура: 37°С.
Момент времени, в который измеряли уровни растворения: 60 мин, 120 мин, 125 мин, 130 мин, 135 мин, 150 мин, 165 мин, 180 мин, 210 мин, 240 мин, 300 мин и 360 мин.
Условия анализа.
Используемое устройство: ВЭЖХ (Hitachi 5000 series, Japan).
Детектор: Ультрафиолетовый спектрофотометр (измеряемая длина волны: 302 нм).
Колонка: Трубка из нержавеющей стали, имеющая внутренний диаметр примерно 4,0 мм и длину примерно 10 см.
Колонка 5 мкм, заполненная силикагелем для жидкостной хроматографии.
Подвижная фаза - натрий-фосфатный буфер (рН 7,3):ацетонитрил:очищенная вода = 50:35:15.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура колонки: 30°С.
Результаты измерения уровня растворения показаны в табл. 11 и на фиг. 6.
Таблица 11
Уровни растворения магниевой соли эзомепразола
| Уровень растворения (%) | ||||||
| Пример 8 | Пример 9 | Сравнительный Пример 9 | ||||
| Время (минут) | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение | Среднее | Стандартное отклонение |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 60 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 120 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 125 | 22,8 | 5,6 | 24,8 | 4,5 | 25,2 | 4,5 |
| 130 | 45,1 | 1,3 | 44,2 | 2,2 | 46,3 | 2,2 |
| 135 | 50,1 | 0,9 | 49,9 | 1,0 | 50,1 | 1,0 |
| 150 | 50,0 | 0,8 | 50,0 | 1,2 | 75,3 | 2,4 |
| 165 | 50,2 | 1,1 | 50,4 | 0,6 | 86,7 | 1,9 |
| 180 | 50,0 | 0,5 | 50,3 | 0,5 | 98,6 | 7,8 |
| 210 | 53,5 | 8,5 | 53,3 | 10,6 | 100,4 | 4,9 |
| 240 | 82,6 | 2,3 | 94,1 | 8,3 | 100,1 | 6,8 |
| 300 | 95,5 | 1,9 | 99,3 | 1,5 | 99,1 | 2,7 |
| 360 | 101,2 | 1,2 | 100,7 | 2,0 | 98,6 | 1,9 |
В отношении результатов из табл. 11 и фиг. 6, составные капсулы из примеров 8 и 9, полученные путем смешивания мини-таблетки, включающей слой первого кишечнорастворимого покрытия, и минитаблетки, включающей слой второго кишечнорастворимого покрытия, в соотношении 1:1, сохраняли кислотоустойчивость в течение первых 2 ч в 0,1 н. HCl. Затем, после первого высвобождения в искусственном кишечном соке высвобождение было отсрочено примерно на 45 мин до начала второго высвобождения. Согласно графику на фиг. 6, такие характеристики двойного высвобождения были ясно показаны. Следовательно, составные капсулы из примеров 8 и 9 демонстрировали длительное высвобождение лекарственного средства вплоть до 6 ч после начала теста на растворимость благодаря характеристикам двойного высвобождения в искусственном кишечном соке.
В мини-таблетке из сравнительного примера 9 кислотоустойчивость сохранялась в 0,1 н. HCl в течение 2 ч. Однако после первого высвобождения высвобождение лекарственных средств происходило немедленно без задержки в высвобождении до начала второго высвобождения. Таким образом, высвобождение большей части лекарственных средств (98% или более) завершалось после 3 ч теста на растворимость.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было подробно показано и описано со ссылкой на примеры его воплощений, специалисту в данной области техники будет понятно, что могут быть внесены различные изменения в его форму и детали без отступления от идеи и объема воплощений, как определено в прилагаемой формуле. Примеры воплощений следует рассматривать только как описательные и не предназначенные каким-либо образом ограничивать объем изобретения. Следовательно, объем воплощений определяется не подробным описанием воплощений, а прилагаемой формулой, и все различия в пределах этого объема следует рассматривать как включенные в настоящее изобретение.
-
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Составная капсула для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией кислоты желудочного сока, выбранных из гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастрита, дуоденита, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки и пептической язвы, содержащая первую растворяющуюся часть, включающую ядро, содержащее в качестве активного ингредиента эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, слой внутреннего покрытия на данном ядре и слой первого кишечнорастворимого покрытия на данном слое внутреннего покрытия; и вторую растворяющуюся часть, включающую ядро, содержащее в качестве активного ингредиента эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, слой внутреннего покрытия на данном ядре и слой второго кишечнорастворимого покрытия на данном слое внутреннего покрытия, где указанный слой первого кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия сополимер LD метакриловой кислоты в количестве от примерно 5% (мас./мас.) до примерно 50% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, указанный слой второго кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия смесь, содержащую сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты в соотношении от примерно 2:1 (мас./мас.) до примерно 3:1 (мас./мас.), в количестве от примерно 15% (мас./мас.) до примерно 40% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, где каждая из первой растворяющейся части и второй растворяющейся части содержит эзомепразол в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении в диапазоне от примерно 2:1 до примерно 1:2, где ядра первой растворяющейся части и второй растворяющейся части представляют собой минитаблетки, где слой внутреннего покрытия содержится в ядре, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, в количестве от примерно 3% (мас./мас.) до примерно 5% (мас./мас.), и где слой внутреннего покрытия содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
- 2. Составная капсула по п.1, где слой второго кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия смесь, содержащую сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты в соотношении от примерно 2:1 (мас./мас.) до примерно 3:1 (мас./мас.), в количестве от примерно 20% (мас./мас.) до примерно 35% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия.
- 3. Составная капсула по п.1, где каждое из ядер первой растворяющейся части и второй растворяющейся части содержат одну или более чем одну фармацевтическую добавку, выбранную из разбавителя, связывающего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, поверхностно-активного вещества, антиоксиданта, консерванта, стабилизатора и их комбинации.
- 4. Составная капсула по п.1, где фармацевтически приемлемая соль эзомепразола включает магниевую соль эзомепразола или стронциевую соль эзомепразола.
- 5. Составная капсула по п.1, где материал основы капсулы указанной составной капсулы выбран из желатина, гипромеллозы, пуллулана, поливинилового спирта и их комбинации.
- 6. Способ получения составной капсулы по любому из пп.1-5, включающий получение ядра, содержащего эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтическую добавку;нанесение на ядро слоя внутреннего покрытия;получение первой растворяющейся части путем нанесения слоя первого кишечнорастворимого покрытия на данный слой внутреннего покрытия;отдельно получение второй растворяющейся части путем нанесения слоя второго кишечнорастворимого покрытия на данный слой внутреннего покрытия; и заполнение капсулы совместно первой растворяющейся частью и второй растворяющейся частью с получением тем самым составной капсулы, где указанный слой первого кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия сополимер LD метакриловой кислоты в количестве от примерно 5% (мас./мас.) до примерно 50% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, и указанный слой второго кишечнорастворимого покрытия содержит в качестве материала основы покрытия смесь, содержащую сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты в соотношении от примерно 2:1 (мас./мас.) до примерно 3:1 (мас./мас.), в количестве от примерно 15% (мас./мас.) до примерно 40% (мас./мас.) относительно ядра, на котором образован данный слой внутреннего покрытия, где каждая из первой растворяющейся части и второй растворяющейся части содержит эзомепразол в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении в диапазоне от примерно 2:1 до примерно 1:2, где ядра первой растворяющейся части и второй растворяющейся части представляют собой мини-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2016-0142156 | 2016-10-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044361B1 true EA044361B1 (ru) | 2023-08-21 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2716025C1 (ru) | ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С УЛУЧШЕННЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ pH-ЗАВИСИМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭЗОМЕПРАЗОЛ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ | |
| KR20070083956A (ko) | 양성자 펌프 억제제를 위한 신규 변형 방출 정제 제형 | |
| KR20150042233A (ko) | 장용 코팅된 다중 미립자 제어 방출 페퍼민트 오일 조성물 및 관련 방법 | |
| JP2023026623A (ja) | エソメプラゾール及び炭酸水素ナトリウムを含む、優れた溶解特性を備えた薬学的製剤 | |
| US11052048B2 (en) | Esomeprazole-containing complex capsule and preparation method therefor | |
| JP2007091648A (ja) | ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤及びｈ２受容体拮抗剤含有医薬組成物 | |
| US20200368219A1 (en) | Pharmaceutical composition including multi-unit spheroidal tablet containing esomeprazole and spheroidal pharmaceutically acceptable salt thereof, and method of preparing the pharmaceutical composition | |
| KR20160021095A (ko) | 탐술로신 또는 이의 염의 약학 조성물 | |
| WO2004062552A2 (en) | Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative | |
| WO2017084680A1 (en) | Pharmaceutical composition containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor | |
| WO2019131891A1 (ja) | 苦味がマスキングされた薬物含有粒子及び該薬物含有粒子を含む製剤 | |
| JP2012246252A (ja) | 経口投与用放出制御型粒子状医薬組成物、その製法、及び該組成物を含有する経口用崩壊錠 | |
| KR102612984B1 (ko) | 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 이중방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물 | |
| US20230084129A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising esomeprazole and sodium bicarbonate having excellent release properties | |
| EA044361B1 (ru) | Составная капсула, содержащая эзомепразол, и способ ее получения | |
| JP2022541948A (ja) | エソメプラゾール及び炭酸水素ナトリウムを含む安定した薬学的組成物 | |
| US20150224056A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine | |
| RU2807610C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор протонного насоса и антацидное средство | |
| BR112019008402B1 (pt) | Cápsula compósita e método para preparar a cápsula compósita | |
| EA042314B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая многокомпонентную таблетку сфероидной формы, содержащую эзомепразол и его фармацевтически приемлемую соль, и способ приготовления такой фармацевтической композиции | |
| TWI568455B (zh) | 每日一次投藥之提供藥學及臨床效果之莫沙必利持續釋放製劑 | |
| US20130236538A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine | |
| KR20180002437A (ko) | 독실아민 및 피리독신을 포함하는 약제학적 복합 제제 | |
| KR20200077911A (ko) | 잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물 | |
| WO2008062320A2 (en) | Extended release formulations of a proton pump inhibitor |